DE69904849T2 - 3-tetrahydropyridin-4-yl-indole zur behandlung von psychotischen störungen - Google Patents
3-tetrahydropyridin-4-yl-indole zur behandlung von psychotischen störungenInfo
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Description
- Die Erfindung betrifft eine neuartige Gruppe von 3-Tetrahydropyridin-4-yl-indolderivaten der Formel (I):
- worin
- - R&sub1; Halogen, CF&sub3;, Alkyl (1-3C), Alkoxy (1-3C), CN oder SCH&sub3; darstellt
- - m den Wert 0, 1 oder 2 hat
- - R&sub2; für H oder Alkyl (1-3C) steht
- - n den Wert 3, 4, 5 oder 6 hat
- - R&sub3; Halogen, Alkyl (1-4C) oder Alkoxy (1-4C) darstellt
- - p den Wert 0, 1 oder 2 hat
- und Salze davon.
- Es wurde gefunden, dass die Verbindungen mit der Formel (I) hohe Affinität für den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor zeigen und gute Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SRI's) sind.
- Bevorzugte Verbindungen dieser Erfindung sind Verbindungen mit der Formel (I), worin R&sub1; für Wasserstoff (also m = 0) oder F, Cl, CH&sub3; oder CN steht, und m = 1, R&sub2; für H oder CH&sub3; steht, n = 4, R&sub3; für Wasserstoff (also p = 0) oder F oder Alkyl (1-4C) steht, p = 1 und die Salze davon.
- Besonders bevorzugt wird die Verbindung mit der Formel (I), worin (R&sub1;)m für F steht, R&sub2; für Wasserstoff steht, n = 4 und p = 0 und die Salze davon.
- Es wurde gefunden, dass die Verbindungen gemäß der Erfindung hohe Affinität für sowohl den Dopamin-D&sub2;-Rezeptor, als auch die Serotonin-Wiederaufnahmestelle haben. Diese Kombination ist brauchbar für die Behandlung von Schizophrenie und anderen psychotischen Störungen und könnte eine vollständigere Behandlung aller Krankheitssymptome (z. B. positive Symptome und negative Symptome) ermöglichen.
- Die Verbindungen zeigen Wirksamkeit als Antagonisten an Dopamin-D&sub2;-Rezeptoren, da sie wirkkräftig durch Apomorphin hervorgerufenes Kletterverhalten in Mäusen antagonisieren. Die Verbindungen zeigen ebenfalls Wirksamkeit als Hemmer von Serotonin- Wiederaufnahme, da sie durch 5-HTP hervorgerufenes Verhalten in Mäusen potenzieren.
- Die Verbindungen sind in therapeutischen Modellen wirksam, die empfindlich gegenüber klinisch relevanten Antipsychotika (z. B. der konditionierten Vermeidungsrespons; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67) und Antidepressiva oder Anxiolytika (z. B. Suppression von durch Stress hervorgerufener Vokalisation; von der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148) sind.
- Im Gegensatz zu klinisch relevanten Dopamin-D&sub2;-Rezeptor Antagonisten haben die beschriebenen Verbindungen eine geringe Neigung, Katalepsie in Nagern hervorzurufen und als solche rufen sie wahrscheinlich weniger extrapyramidale Nebenwirkungen hervor, als bestehende antipsychotische Wirkstoffe.
- Die hemmende Wirksamkeit von Serotonin-Wiederaufnahme, welche diesen Verbindungen innewohnt, kann für die therapeutischen Wirkungen verantwortlich sein, welche in Verhaltensmodellen beobachtet wurden, die empfindlich gegenüber entweder Antidepressiva oder Anxiolytika sind.
- Die Verbindungen können für die Behandlung von Affektionen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems verwendet werden, welche durch Störungen in entweder den dopaminergen oder serotonergen Systemen verursacht werden, zum Beispiel: Aggression, Angststörungen, Autismus, Schwindelgefühl, Depression, Störungen von Kognition oder Gedächtnis und insbesondere Schizophrenie und andere psychotische Störungen.
- Pharmakologisch annehmbare Säuren, mit welchen die Verbindungen der Erfindung geeignete Säureadditionssalze bilden können, sind zum Beispiel Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und organische Säuren wie Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Methansulfonsäure und Naphthalinsulfonsäure.
- Die Verbindungen und ihre Säureadditionssalze können in Formen gebracht werden, welche zur Verabreichung mittels geeigneter Verfahren unter Verwendung von Hilfssubstanzen wie flüssigen und festen Trägermaterialien geeignet sind.
- Die Verbindungen mit der Formel (I) können wie folgt erhalten werden:
- durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (II)
- mit einer Verbindung der Formel (III)
- worin die Symbole die obigen Bedeutungen haben und L eine sogenannte Abgangsgruppe darstellt, zum Beispiel Brom.
- Diese Umsetzung wird in einem Lösungsmittel wie Acetonitril in Gegenwart von Triethylamin oder K&sub2;CO&sub3; und Kl bei Rückflusstemperatur durchgeführt, oder
- a) durch (i) Reduktion der Cyanogruppe in einer Verbindung der Formel (IV)
- worin A die Gruppe -(CH&sub2;)n-1-CN darstellt, zur entsprechenden Gruppe -(CH&sub2;)n-NH&sub2; und
- (ii) Umsetzen des erhaltenen Amin mit einem gegebenenfalls substituierten Phthalsäureanhydrid der Formel (V)
- in welcher Formel die Symbole die oben gegebenen Bedeutungen haben.
- Umsetzungsschritt b (i) kann zum Beispiel mit LiAlH&sub4; in einem organischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
- Umsetzungsschritt (ii) kann zum Beispiel in organischen Lösungsmitteln wie Tetrahydrofuran und Toluol bei Rückflusstemperatur durchgeführt werden.
- Die Ausgangsverbindungen, wie sie in Verfahren a) der Formel (II) verwendet werden, können auf eine per se bekannte Weise durch Umsetzen eines gegebenenfalls substituierten Indolderivats mit 4-Piperidon erhalten werden.
- Die in Verfahren b) mit der Formel (IV) verwendeten Ausgangsverbindungen können durch Umsetzung einer Verbindung mit der Formel (II) mit einem Bromalkylnitril der Formel Br-(CH&sub2;)n-1- CH auf eine per se bekannte Weise erhalten werden.
- Die Herstellung der Verbindungen mit der Formel (I) wird nun detaillierter in den folgenden Beispielen beschrieben werden.
- Zu einer Lösung aus 4-Piperidon.H&sub2;O.HCl (50 g, 0,32 mol) in 100 ml Essigsäure und 150 ml Trifluoressigsäure wurde tropfenweise eine Lösung aus 1-Methylindol (11,5 ml, 0,09 mol) in 100 ml Essigsäure bei Raumtemperatur zugegeben. Nach Rühren für 1 Std. wurde das Umsetzungsgemisch konzentriert (in Vakuum, Temp. ca. 30ºC), Wasser wurde zugegeben, das Gemisch wurde mit Kaliumcarbonat basisch gemacht und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 84/51/1) gereinigt, um 9 g (47%) der Titelverbindung zu ergeben.
- Zu einer Lösung aus Natrium (60 g, 2,6 mol) in 1000 ml Methanol wurden 5-Fluorindol (49 g, 0,36 mol) und 4-Piperidon.H&sub2;O. HCl (170 g, 1,11 mol) zugegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 18 Std. erhitzt, dann konzentriert, Wasser wurde zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert. Der sich ergebende Feststoff wurde in Methanol (etwa 200 ml) gelöst und dann mit Wasser (etwa 1000-1500 ml) verdünnt. Der Niederschlag wurde gesammelt, mit Wasser und Petroleumether gewaschen und dann in einem Vakuumofen bei 60ºC getrocknet. Ausbeute 74 g (95%) eines gelben Feststoffs.
- Eine Lösung aus 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- indol (7,5 g, 34,7 mmol), N-(4-Brombutyl)phthalimid (10,8 g, 38,3 mmol), Triethylamin (4,5 ml) und Kaliumiodid (5,5 g) in 150 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss für 18 Std. erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 92/7,5/0,5) gereinigt, um 8,3 g der Titelverbindung als freie Base zu ergeben. Fp. 186ºC. Das Hydrochlorid wurde durch Lösen der oben erwähnten freien Base in 20 ml von 1M HCl in Ethanol hergestellt. Die Lösung wurde konzentriert und der sich ergebende Feststoff wurde mit Ether gewaschen. Ausbeute 8,4 g (54%) von Verbindung 1, Fp. 224ºC (dec.).
- Eine Lösung aus 5-Fluor-3-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl)- indol (10 g, 46 mmol), 4-Brombutyronitril (5,6 ml, 56 mmol), Kaliumcarbonat (6,3 g) und Kaliumiodid (7,6 g) in 100 ml Acetonitril wurde unter Rückfluss für 18 Std. erhitzt. Das Gemisch wurde filtriert und der Rückstand an dem Filter wurde mit Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 84/15/1 gewaschen. Die organische Schicht wurde konzentriert, um 10,9 g (83%) der Titelverbindung zu ergeben, Fp. 152ºC.
- Zu einer Lösung aus 5-Fluor-3-[1-(3-cyanopropyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]indol (10 g, 35 mmol) in 300 ml trockenem THF wurde langsam LiAlH&sub4; (2,0 g) zugegeben. Das Gemisch wurde gerührt und für 2 Std. auf Rückfluss erhitzt. Dann wurde das Umsetzungsgemisch gekühlt und Wasser (1,9 ml) in THF (10 ml) wurde langsam zugegeben, gefolgt von 2 N Natriumhydroxid (1,9 ml). Dieses Gemisch wurde für 0,25 Std. auf Rückfluss erhitzt, über Hyflo filtriert und konzentriert, um 8,76 g (88%) der Titelverbindung zu ergeben.
- Zu einer Lösung aus 5-Fluor-3-[1-(4-aminobutyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]indol (1,46 g, 5 mmol) in 20 ml THF würden 4-Fluorphthalsäureanhydrid und 50 ml Toluol zugegeben. Das THF wurde durch Destillation entfernt und das sich ergebende Gemisch wurde für 18 Std. mit azeotroper Entfernung von Wasser (Dean und Stark Apparat) auf Rückfluss erhitzt. Das Umsetzungsgemisch wurde konzentriert und durch Silicagel-Säulenchromatographie (Dichlormethan/Methanol/Ammoniumhydroxid = 92/7,5/0,5) gereinigt, um 1,52 g (69%) der Titelverbindung 19 zu ergeben, Fp. 197- 199ºC.
- Gemäß Verfahren a), wie in den Beispielen 1-3 veranschaulicht, oder Verfahren b), wie in den Beispielen 4-6 veranschaulicht, sind die in der folgenden Tabelle aufgelisteten Verbindungen hergestellt worden: Tabelle
Claims (7)
1. Verbindung mit der Formel (I)
worin
- R&sub1; Halogen, CF&sub3;, Alkyl (1-3C), Alkoxy (1-3C), CN oder SCH&sub3;
darstellt
- m den Wert 0, 1 oder 2 hat
- R&sub2; für H oder Alkyl (1-3C) steht
- n den Wert 3, 4, 5 oder 6 hat
- R&sub3; Halogen, Alkyl (1-4C) oder Alkoxy (1-4C) darstellt
- p den Wert 0, 1 oder 2 hat
und pharmakologisch annehmbare Säureadditionssalze davon.
2. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin (R&sub1;)m für H,
F, Cl, CH&sub3; oder CN steht, m 1 ist, R&sub2; für H oder CH&sub3; steht, n 4
ist, (R&sub3;)p für H, F oder Alkyl (1-4C) steht und p 1 ist, und
pharmakologische Säureadditionssalze davon.
3. Verbindung wie in Anspruch 1 beansprucht, worin (R&sub1;)m für F
steht, m 1 ist, R&sub2; für H steht, n 4 ist und p 0 ist, und
pharmakologische Säureadditionssalze davon.
4. Verfahren zum Herstellen einer Verbindung, wie in Anspruch
1 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass
a) eine Verbindung der Formel (II)
umgesetzt wird mit einer Verbindung der Formel (III)
worin L eine Abgangsgruppe darstellt,
oder b) (i) eine Verbindung der Formel (IV)
worin A eine Gruppe -(CH&sub2;)n-1-CN darstellt, reduziert wird in die
entsprechende Verbindung, worin A die Gruppe -(CH&sub2;)n-NH&sub2;
darstellt und
(ii) Umsetzen der erhaltenen Aminverbindung mit einer
Phthalsäureanhydridverbindung der Formel (V)
worin Formeln R&sub1;, m, R&sub2;, n, R&sub3; und p die in Anspruch 1 gegebenen
Bedeutungen haben.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung, welche mindestens eine
Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht, als Wirkstoff
enthält.
6. Verfahren zum Herstellen einer Zusammensetzung, wie in Anspruch 5 beansprucht, dadurch gekennzeichnet, dass eine
Verbindung nach Anspruch 1 in eine zur Verabreichung geeignete Form
gebracht wird.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in Anspruch 1 beansprucht,
für die Herstellung einer Zusammensetzung zum Behandeln von CNS-
Störungen.
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