DE69213544T2

DE69213544T2 - Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide, Verfahren zu deren Herstellung und ihre Anwendung als antipsychotische Arzneimittel

Info

Publication number: DE69213544T2
Application number: DE69213544T
Authority: DE
Inventors: Nicholas J Hrib; John G Jurcak
Original assignee: Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Aventis Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1991-04-29
Filing date: 1992-04-27
Publication date: 1997-02-27
Anticipated expiration: 2012-04-28
Also published as: IL101700A; NO921654L; FI921875A0; AU644054B2; FI921875A; NO180488C; EP0511610A1; IE921379A1; IE77036B1; DE69213544D1; KR100215345B1; HU214032B; CA2067404A1; ATE142628T1; JPH05132472A; KR920019784A; DK0511610T3; AU1518792A; PL168090B1; US5143923B1

Description

EP-A-0 091 511 offenbart Benzisoxazol-3-propylenderivate. US-A-2 626 260 offenbart 6-Nitrobenzisoxazol-3-carboxamid-Derivate. EP-A-0 318 933 offenbart 1,4-disubstituierte Piperazin- Derivate, bei denen ein Substituent eine acyclische Amidgruppe ist, die an ihrem Stickstoffatom über eine Butylenkette gebunden ist, und der andere Substituent ein Heterocyclus wie etwa Pyrimidin, 1,2-Benzisothiazol, Thieno[3,2-c]pyridin oder Furo[3,2-c]pyridin ist.
Diese Erfindung betrifft Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide der Formel
in welcher R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, R² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel
darstellt, R³ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; A (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen, eine Gruppe der Formel -CHR&sup4;CH=CHCHR&sup4;- oder -CHR&sup4;C CHR&sup4;- ist; R&sup4; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; X für O oder S steht; W für N oder CH steht, Y Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, Z Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; n für 1 oder 2 steht, wobei die durchgezogene Linie () sich auf den Bindungspunkt der Gruppe an das angegebene Glied der Formeln bezieht, die geometrischen und optischen Isomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon; die sich allein oder in Verbindung mit inerten Hilfsmitteln zur Behandlung von Psychosen eignen.
Den erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamiden untergeordnet sind diejenigen Verbindungen, bei denen:
a. R² eine Gruppe der Formel
darstellt;
b.
ist;
c. R²
ist; und
d. R²
darstellt.
In der gesamten Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen bezieht sich der begriff "Alkyl" auf einen geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoff-Rest ohne Doppel- und Dreifachbindungen, der 1 bis 7 Kohlenstoffatome hat, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Propyl, 2- Propyl, 1-Butyl, 1-Pentyl, 2-Pentyl, 3-Hexyl, 4-Heptyl etc.; der Begriff "Alkoxy" bezieht sich auf einen einwertigen Substituenten, der aus einer Alkylgruppe besteht, die durch einen Ethersauerstoff verbunden ist und ihre freie Valenzbindung von dem Ethersauerstoff haben, wie beispielsweise Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, 1,1-Dimethyloxy, Pentoxy, 3-Methylpentoxy, 2-Ethylpentoxy etc.; der Begriff "Halogen" bezieht sich auf ein Mitglied der aus Chlor, Fluor, Brom oder Jod bestehenden Familie. Der Begriff "(C&sub1;-C&sub6;)" im Zusammenhang mit einer der vorgenannten Gruppen bezieht sich auf eine Gruppe mit einem Kohlenstoffskelett mit bis zu und einschließlich 6 Kohlenstoffatomen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, denen ein Symmetrieelement fehlt, kommen als optische Antipoden und als deren racemische Formen vor. Die optischen Antipoden können aus den entsprechenden racemischen Formen mit Standardverfahren zur Antipodentrennung, wie zum Beispiel die Trennung von diastereomeren Salzen von denjenigen erfindungsgemäßen Verbindungen, die durch die Gegenwart einer basischen Aminogruppe und einer optisch aktiven Säure gekennzeichnet sind, oder durch Synthese aus optisch aktiven Vorläufern hergestellt werden.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle optischen Isomere und racemischen Formen davon. Die hier dargestellten Formeln von Verbindungen sollen alle möglichen optischen Isomere der so dargestellten Verbindungen umfassen.
Die Bezeichnungen "E" und "Z" beziehen sich auf die Anordnung der Substituenten, die an die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der erfindungsgemäßen 1-Piperazinyl-2-butene gebunden sind. Bei den mit "E" bezeichneten Butenen befinden sich die Wasserstoffatome auf entgegengesetzten Seiten der Doppelbindung, d.h. sie liegen trans zueinander. Bei den mit "Z" bezeichneten Butenen befinden sich die Wasserstoffatome auf derselben Seite der Doppelbindung, d.h. sie liegen cis zueinander.
Die erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide werden vorzugsweise hergestellt durch Alkylierung eines Halogenalkylamids der Formel 1
in welcher R¹, A, Y, X und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Hal für Chlor, Brom oder Jod steht, mit einem sekundären Amin der Formel 2
in welcher R² und W die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, bei einer erhöhten Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 50ºC bis etwa 200ºC, besonders bevorzugt bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 120ºC bis etwa 190ºC in N-Methylopyrrolidon, einem dipolaren aprotischen Lösemittel. Neben N-Methylpyrrolidon können andere dipolare aprotische Lösemittel wie beispielsweise Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Hexamethylphosphoramid und Dimethylsulfoxid bei einer ausreichend hohen Kondensationstemperatur innerhalb des für das Lösemittel geeigneten Temperaturbereichs eingesetzt werden, um eine angemessene Reaktionsgeschwindigkeit zu erhalten.
Eine Base wie beispielsweise ein Alkalimetall oder ein Erdalkalicarbonat oder -hydrogencarbonat, d.h. Lithium-, Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogencarbonat, kann allein oder mit einem Alkylierungsbeschleuniger wie beispielsweise einem Alkalimetalljodid, d.h. Lithium-, Natrium- oder Kaliumjodid, eingesetzt werden. Kaliumcarbonat und Natriumjodid sind die bevorzugte Base bzw. der bevorzugte Kondensationsbeschleuniger.
Wenn eine Base und ein Alkylierungsbeschleuniger zur Durchführung der Alkylierung eingesetzt werden, kann Acetonitril als Lösemittel eingesetzt werden, wobei die Alkylierung bei einer Temperatur innerhalb des Bereichs von etwa 50ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums erfolgt und eine Alkylierungstemperatur innerhalb des Bereichs von etwa 75ºC bis zur Rückflußtemperatur bevorzugt wird.
Alternativ können die erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide hergestellt werden durch Kondensieren eines Säurehalogenids der Formel 3
in welcher X, Y und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Hal für Chlor oder Brom steht, mit einem heterocyclischen Amin der Formel 2a
in welcher R¹, R², A und W die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines tertiären Amins wie etwa Trialkylamin, d.h. Trimethylamin, Triethylamin oder Tri-n-propylamin, oder eines heterocyclischen Amins, d.h. Pyridin, Picolin, Lutidin oder Collidin, in einem geeigneten Lösemittel. Zu den geeigneten Lösemitteln zählen Halogenkohlenstoffe, beispielsweise Dichlormethan, Trichlormethan und 1,1- und 1,2-Dichlorethan, wobei Dichlormethan bevorzugt wird, und aromatische Lösemittel, beispielsweise Benzol, Toluol und Xylol, wobei Toluol bevorzugt wird. Trialkylamine sind die bevorzugten Säureakzeptoren. Besonders bevorzugter Akzeptor ist Triethylamin.
Die erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide werden auch durch auch hergestellt durch Aminieren eines Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxylsäureesters der Formel 4
in welcher R&sup5; für Alkyl steht und X, Y und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit einem Aminoalkan der Formel 5
in welcher A und R¹ die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, um ein Hydroxylalkylamincarboxamid der Formel 6 zu erhalten
das in ein erfindungsgemäßes Benzisothiazol- und Benzisoxazolcarboxamid umgesetzt wird. Die Aminierung erfolgt in einem aromatischen Lösemittel wie beispielsweise Benzol, Toluol, Xylol oder Mesitylen, oder einem Alkohol wie beispielsweise Ethanol, 2-Propanol oder 1-Butanol bei einer Temperatur von etwa 100ºC bis etwa 140ºC. Toluol ist das bevorzugte Lösemittel. Wenn eine erhöhte Reaktionstemperatur eingesetzt wird, erfolgt die Aminierung vorzugsweise in einem Druckbehälter.
Die Umsetzung eines Hydroxylalkylaminocarboxamids 6 zu einem Benzisothiazol oder Benzisoxazol erfolgt durch Behandlung eines Hydroxylalkylcarboxamids 6 mit einem Sulfonylchlorid der Formel 7
R&sup6;SO&sub2;Hal 7
in welcher R&sup6; für Alkyl, Phenyl oder Tolyl steht und Hal für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines Säureakzeptors, beispielsweise eines Trialkylamins wie etwa Triethylamin in einem aromatischen Lösemittel, beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol bei einer Reaktionstemperatur von etwa 0ºC bis etwa 25ºC, erfolgt, um das Hydoxyalkylcarboxamid 6 in ein Sulfonat 8
umzusetzen, in welchem A, R¹, R&sup6;, X, Y und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und das vorzugsweise ohne Isolierung behandelt wird mit einem Piperidin oder Piperazin 2, pur oder gelöst in einem etherischen Lösemittel wie etwa 1,2-Dimethoxyethan, 2-Methoxyethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan bei einer Reaktionstemperatur von etwa 25ºC bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsmediums. Tetrahydrofuran ist das bevorzugte etherische Lösemittel. Die Rückflußtemperatur ist die bevorzugte Reaktionstemperatur.
Ein weiteres Lösemittel wie etwa Tetrahydrofuran kann in dem Sulfonierungsschritt eingesetzt werden.
Bevorzugte Sulfonierungsmittel 7 sind Alkylsulfonylychloride, wobei Methansulfonylchlorid ganz besonders bevorzugt wird.
Die nachfogenden N-(Hydroxyalkyl)benzisothiazol- und -benzisoxazol-3-carboxamidsulfonate wurden in situ als Zwischenprodukte für die Herstellung der erfindungsgemäßn Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide hergestellt:
a. N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamidmethansulfonat;
b. N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamidmethansulfonat;
c. N-(1-Methylethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamidmethansulfonat;
d. N-(1-Methylethyl)-N-(2-hydroxypropyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamidmethansulfonat.
Die Ausgangsmaterialien und Substrate der Verfahren für die Synthese der erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide sind entweder im Handel erhältlich oder können nach Verfahren hergestellt werden, die dem Durchschnittsfachmann wohlbekannt sind. So werden beispielsweise 3-Halogencarbonylbenzisothiazole 3 und 3-(Halogenalkylaminocarbonylbenzisothiazole 1 nach den bei L. Amoretti et al., Il Farmaco (Ed. Sc.), 27, 855 (1972) beschriebenen Verfahren hergestellt. Die entsprechenden Benzisoxazole, d.h. die Ausgangsmaterialien der Formeln 1 und 3, in welchen X für O steht, werden hergestellt durch Anpassung der bei L. Amoretti et al., ibid., 859 bis 861 beschriebenen Verfahren oder nach den von K. Sato und H. Hiraiin in dem am 19. Juli 1988 erteilten U.S. Patent 4,758,503 offenbarten Verfahren.
Insbesondere wird ein 3-Halogenalkylaminocarbonylbenzisothiazol oder -benzisoxazol 11, in welchem R¹ für Methyl und A für Alkyl mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen steht und X, Y, Hal und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, hergestellt durch Alkylieren eines Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamids 9, in welchem R¹ für Methyl steht und X, Y und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, mit einem Dihalogenalkan 10 der Formel HalAHal, in welcher A und Hal die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, in Gegenwart eines Alkalimetallhydrids (z.B. Natriumhydrid oder eine Öldispersion davon) in einem dipolaren aprotischen Lösemittel (z.B. Dimethylformamid) bei einer Reaktionstemperatur innerhalb des Bereichs von etwa 0ºC bis etwa 25ºC.
Die Reaktanden sind im allgemeinen im Handel aus Quellen erhältlich, die in der Fachliteratur beschrieben sind, oder sie werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt. So wird beispiels weise 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidin, der Reaktand für die Herstellung der erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide, in denen R² für
und W für CH steht in dem am 27. April 1971 erteilten U.S. Patent 3,576,810 beschrieben; 4-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin, das Substrat für die Herstellung der erfindungsgemäßen Endprodukte, d.h. der Verbindungen, in denen R² für
und W für CH steht, wird in dem am 27. April 1982 erteilten U.S. Patent 4,327,103 beschrieben und 4-(Benzisothiazol-3-yl)piperazine, z.B. Piperazinsubstrate für die Synthese der Carboxamide, in denen R² für
und W für H steht, in dem am 5. Juni 1984 erteilten U.S. Patent 4,452,799 offenbart.
Die für die Herstellung von Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamiden, in welchen A für -CH&sub2;CH=CHCH&sub2;- oder -CH&sub2; CCH&sub2;-, d.h. Amine der Formeln
in welchen R¹, R², W und m die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, werden in der U.S. Patentanmeldung mit der Aktennummer HR 1155 erwähnt.
Die erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide eignen sich aufgrund ihrer Fähigkeit, Apomorphin-induziertes Klettern bei Säugern zu blockieren, zur Behandlung von Psychosen.
Die antipsychotische Wirksamkeit wird mit dem Kletterversuch bei Mäusen nach einem ähnlichen Verfahren untersucht, wie die von P. Protais, et al., Psychopharmacol., 50,1 (1976) und B. Costal, Eur. J. Pharmacol., 50,39 (1978) beschriebenen.
Als Versuchstiere werden männliche CK-1-Mäuse eingesetzt (23-27 g), die in Gruppen unter Standard-Laborbedingungen gehalten werden. Die Mäuse werden einzeln in Käfige mit Drahtstäben gesetzt (4" x 4" x 10") und erhalten eine Stunde zur Eingewöhnung und zur Erkundung der neuen Umgebung. Dann wird Apomorphin subkutan in einer Dosis von 1,5 mg/kg gegeben. Diese Dosis veranlaßt alle Tiere, 30 Minuten lang zu klettern. Verbindungen, deren antipsychotische Wirksamkeit untersucht werden soll, werden 30 Minuten vor dem Apomorphin-Challenge in einer Screening-Dosis von 10mg/kg intraperitoneal injiziert.
Zur Bewertung des Kletterns wurden drei Beobachtungen 10, 20 und 30 Minuten nach der Apomorphin-Verabreichung nach folgendem Maßstab durchgeführt:
Mäuse, die vor der Verabfolgung von Apomorphin ständig klettern, werden aus dem Versuch herausgenommen.
Bei voll ausgeprägtem Apomorphin-Klettern hängen die Tiere über längere Zeiträume ziemlich bewegungslos an den Käfigwänden. Wenn Mäuse hingegen aufgrund einer reinen motorischen Stimulation klettern, so dauert dies meist nur wenige Sekunden.
Die Kletterbewertungen der einzelnen Tiere werden addiert (maximale Punktzahl 6 pro Maus bei 3 Beobachtungen) und die Gesamtpunktzahl der Kontrollgruppe (Trägersubstanz intraperitoneal, Apomorphin subcutan) wird als 100% angesetzt. Die ED&sub5;&sub0;-Werte mit einer Vertrauensgrenze von 95% wurden mittels linearer Regressionsanalyse errechnet. Die antipsychotische Wirksamkeit ausgedrückt als ED&sub5;&sub0;-Wert für repräsentative Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3- carboxamide sowie für zwei Standard-Antipsychotika ist in Tabelle 1 dargestellt. TABELLE 1
Die antipsychotische Wirksamkeit wird erreicht, wenn erfindungsgemäße Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide einer Person, die eine solche Behandlung benötigt, als orale, parenterale oder intravenöse Wirkdosis von 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag verabreicht werden. Eine besonders bevorzugte Wirkdosis liegt im Bereich von etwa 25 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Es versteht sich jedoch, daß für jeden Einzelnen spezifische Dosierungspläne anhand des individuellen Bedarfs und des fachlichen Urteils der Person, die die vorgenannte Verbindung verabreicht oder deren Verabreichung überwacht, aufgestellt werden müssen Es versteht sich ferner, daß die hier angegebenen Dosierungen nur beispielhaft sind und daß sie in keiner Weise den Umfang oder die praktische Anwendung der Erfindung einschränken.
Das antipsychotische Profil der erfindungsgemäßen Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide wird verbessert durch ihre unerwartet geringe Neigung zu unerwünschten extrapyramidalen Nebenwirkungen. Das Potential unerwünschter extrapyramidaler Nebenwirkungen wird in dem Test zur Hemmung von Apomorphin-induzierter Stereotypie nach ähnlichen Verfahren wie den bei N.E. Anden et al., J. Pharma. Pharmacol., 19, 627 (1967) und A.M. Ernst et al., Psychopharmacologia (Berl.), 10, 316, (1967) beschriebenen ermittelt.
In diesem Test werden Gruppen männlicher Wistar-Ratten (125-200 g) eingesetzt, die Futter und Wasser ad libitum erhalten. Die Arzneimittel werden unter Verwendung von destilliertem Wasser vorbereitet. Wenn sie unlöslich sind, wird ein geeignetes Tensid zugegeben. Der Verabreichungsweg kann variiert werden, und das Dosierungsvolumen beträgt 10 ml/kg. Für ein erstes Screening wird mit Gruppen von 6 Tieren gearbeitet. Das Arzneimittel wird eine Stunde vor der Bewertung verabfolgt und die Tiere werden in Einzelkäfige aus durchsichtigem Kunststoff (24 x 14 x 13 cm) gesetzt. Die Kontrollgruppe erhält die Trägersubstanz. Eine Apomorphinhydrochloridlösung wird in einer Konzentration von 15 mg/10 ml in einer 0,03%igen Ascorbinsäure- Stammlösung (30 mg Ascorbinsäure in 100 ml 1%iger Kochsalzlösung) hergestellt, um die Stabilität des Apomorphinhydrochlorids in der Lösung zu erhöhen. Apomorphinhydrochloridlösung wird in einer Dosierung von 1,5 mg/kg subcutan (s.c.) mit einem Dosierungsvolumen von 1 ml/kg verabreicht. Fünfzig Minuten nach der Arzneimittelgabe wird das stereotype Verhalten beobachtet. Stereotype Aktivität wird definiert als repetitives Schniefen, Lecken oder Kauen und wird wie folgt bewertet: ständiges Schniefen, Lecken oder Kauen ohne Unterbrechung; das Tier wird als geschützt bewertet, wenn dieses Verhalten unterbrochen wird.
Die prozentuale Wirksamkeit eines Arzneimittels wird anhand der Anzahl der geschützten Tiere in jeder Gruppe bestimmt. Bei Antipsychotika, die in diesem Test eine geringe Wirksamkeit zeigen, wird erwartet, daß sie auch eine geringe Neigung aufweisen, unerwünschte extrapyramidale Nebenwirkungen und/oder verzögerte Dyskinesien bei Säugern hervorrufen. (N.C. Moore und S. Gershon, Clinical Neuropharmacology, 12, 167, (1989).
Ein Dosis-Reaktions-Test wird nach derselben Vorgehensweise wie das erste Screening durchgeführt, jedoch wird mit Gruppen von 10 Tieren gearbeitet und die Tiere werden randomisiert behandelt. Eine Gruppe erhält die Trägersubstanz. Die ED&sub5;&sub0;-Werte für Stereotypie werden nach der Probit-Analyse ermittelt.
Die Hemmung der Apomorphin-induzierten Stereotypie durch erfindungsgemäße Benzisothiazol- und Benzisoxazol-3-carboxamide und zwei Standard-Substanzen wird in Tabelle II dargestellt. TABELLE II
Die erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen:
a. N-[2-((1-Methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-6-methyl-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
b. 5-Methoxy-N-[2-((1-methyl)-4-piperazinyl)ethyl-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
c. 5-Hydroxy-N-[2-((1-methyl)-4-piperazinyl)ethyl-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
d. 7-Chlor-N-[2-((1-methyl)-4-piperazinyl)ethyl-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
e. N-[2-((1-methyl)-4-piperazinyl)ethyl-6-trifluormethyl-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
f. 6,7-Dichlor-N-[2-((1-methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-6-methyl-1,2-benzisothiazol-3- carboxamid;
g. N-{2-[1-(3-Methylbenzyl)]-4-piperazinylethyl}-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
h. N-{2-[1-(3,4-Dichlorbenzyl)]-4-piperazinylethyl}-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
i. N-{2-[1-(2-Hydroxybenzyl)]-4-piperazinylethyl}-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
j. N-{2-[1-(4-Trifluormethylbenzyl)]-4-piperazinylethyl}-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
k. N-{4-[1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)-2-butenyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid;
l. N-[3-(1-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl)propyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamid; und
m. N-Methyl-N-[2-(benzo[b]thiophen-3-yl-4-piperazinyl)ethyl]-1,2-benzisoxazol-3- carboxamid.
Wirksame Mengen der erfindungsgemäßen Verbindungen können einem Patienten in jeder der verschiedenen Darreichungsformen verabfolgt werden, beispielsweise oral in Form von Kapseln oder Tabletten, parenteral in Form von sterilen Lösungen oder Suspensionen und in einigen Fällen intravenös in Form von sterilen Lösungen. Die Endprodukte als freie Basen sind zwar auch für sich wirksam, können aber zu Zwecken der Stabilität, Bequemlichkeit der Kristallisierung, verbesserten Löslichkeit etc. in Form ihrer pharmazeutisch verträglichen Additionssalze formuliert und verabreicht werden.
Die bevorzugten pharmazeutisch verträglichen Additionssalze umfassen Salze von Mineralsäuren wie beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure etc., von einbasischen Carboxylsäuren wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure etc., Salze zweibasischer Carboxylsäuren wie etwa Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure etc. und Salze dreibasischer Carboxylsäuren wie beispielsweise Carboxysuccinsäure, Zitronensäure etc..
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können einem Patienten oral verabfolgt werden, beispielsweise in einem inerten Verdünnungsmittel oder mit einem eßbaren Träger. Sie können in Gelatine-Kapseln gefüllt oder zu Tabletten gepreßt werden. Zur oralen therapeutischen Verabreichung können die Verbindungen mit Hilfsstoffen verarbeitet werden und in Form von Tabletten, Pastillen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen, Sirupen, Waffeln, Kaugummis etc. eingesetzt werden. Die Zubereitungen sollten mindestens 0,5% Wirkstoff enthalten, doch in Abhängigkeit von der jeweiligen Form sind Schwankungen zulässig, die sich zweckmäßigerweise zwischen 4 und etwa 75% des Gewichts der Einheit bewegen. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erhalten wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine orale Verabreichungseinheit zwischen 1,0 und 300 Milligramm des Wirkstoffes enthält.
Die Tabletten, Pillen, Kapseln, Pastillen usw. können auch die folgenden Inhaltsstoffe umfassen: ein Bindemittel wie mikrokristalline Cellulose, Gummitragant oder Gelatine; einen Träger wie Stärke oder Laktose; ein Sprengmittel wie Algininsäure, Primogel, Maisstärke etc.; ein Gleitmittel wie Magnesiumstearat oder Sterotes; ein Fließmittel wie kolloidales Siliciumdioxid; und ein Süßungsmittel wie Saccharose oder Saccharin oder ein Geschmacksstoff wie Pfefferminz, Methylsalicylat oder Orangengeschmack können zugegeben werden. Wenn die Verabreichungseinheit eine Kapsel ist, kann sie zusätzlich zu den vorgenannten Materialien ein flüssiges Trägermaterial wie etwa ein fettes Öl enthalten. Andere Darreichungsformen können andere unterschiedliche Materialien enthalten, die die physikalische Form der Verabreichungseinheit modifizieren, wie beispielsweise Beschichtungen. So können Tabletten oder Pillen mit Zucker, Schellack oder anderen enterischen Beschichtungsmitteln beschichtet werden. Ein Sirup kann zusätzlich zu den Wirkstoffen Saccharose als Süßungsmittel sowie bestimmte Konservierungsmittel, Farbstoffe und Farbmittel und Geschmacksstoffe enthalten. Die zur Herstellung dieser verschiedenen Zubereitungen eingesetzten Materialien sollten pharmazeutisch rein und in den verwendeten Mengen nicht toxisch sein.
Zur parenteralen therapeutischen Verabreichung können die erfindungsgemäßen Wirkstoffe in eine Lösung oder Suspension eingebracht werden. Diese Zubereitungen sollten mindestens 0,1% der vorgenannten Verbindung enthalten, können aber zwischen 0,5 und etwa 50 Gew.-% variieren. Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung in einer solchen Zusammensetzung wird so gewählt, daß eine geeignete Dosierung erreicht wird. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen und Zubereitungen werden so hergestellt, daß eine parenterale Verabreichungseinheit zwischen 0,5 und 100 mg des Wirkstoffes enthält.
Die Lösungen oder Suspensionen können auch die folgenden Hilfsmittel enthalten: ein steriles Verdünnungsmittel wie Wasser für Injektionszwecke, Kochsalzlösung, gebundene Öle, Polyethylenglykole, Glycerin, Propylenglykol oder andere synthetische Lösemittel; antibakterielle Wirkstoffe wie Benzylalkohol oder Methylparabene; Antioxidantien wie Ascorbinsäure oder Natriumbisulfit; Chelatbildner wie Ethylendiamintetraessigsäure; Puffer wie Acetate, Citrate oder Phosphate und Mittel zur Einstellung der Tonizität wie Natriumchlorid oder Dextrose. Die parenterale Zubereitung kann in Ampullen, Einwegspritzen oder Mehrfachentnahmeampullen aus Glas oder Kunststoff abgefüllt werden.
Die folgenden Beispiele dienen nur der Veranschaulichung und können nicht als Einschränkung der Erfindung ausgelegt werden.

BEISPIEL 1

N-Methyl-N-[4-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-(4-brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (5,12 g), 4- Fluorbenzoylpiperidin (3,75 g), Kaliumcarbonat (6,77 g), Natriumjodid (0,350 g) und Dimethylformamid (75 ml) wurde 17 Stunden lang unter Stickstoff auf 70ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (300 ml) und 5%iger Natriumhydroxidlösung (20 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel mit 5-10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Das Hydrochloridsalz wurde durch Umsetzen des Rückstandes mit Ethanolhydrogenchlorid hergestellt. Durch Umkristallisierung aus Dichlormethan/Ethylacetat erhielt man 3,15 g (45,9%) Produkt, Schmp. 148-150ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub9;ClFN&sub3;O&sub2;S: 61,28% C 5,96% H 8,57%N
Gefunden: 61,22% C 5,98% H 8,54%N

BEISPIEL 2

N-[2-(1-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamid

Ein Gemisch aus N-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (2,9 g) und 1-(6-Chlor-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidin (3,48 g) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (125 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 180ºC erhitzt. Nach 5 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit Wasser verdünnt, mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung basisch eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde mit Dichlormethan/Ether trituriert; man erhielt 2,38 g (44,6%) Produkt, Schmp. 132-134ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;O&sub2;S: 59,93% C 4,80% H 12,71%N
Gefunden: 59,98% C 4,91% H 12,65%N

BEISPIEL 3

N-[3-(1-(6-Chlor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)propyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von N-(3-Chlorpropyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (5,0 g), 1-(6-Chlor-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidinhydrochlorid (5,40 g), Kaliumcarbonat (5,40 g) und Natriumjodid (100 mg) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (100 ml) wurde unter Stickstoff unter Rühren auf 180ºC erhitzt. Nach 36 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Das Filtrat wurde mit Hydrogenchlorid in Ether behandelt. Das Salz wurde aus Methanol/Dichlormethan/Ether umkristallisiert; man erhielt 2,87 g (29,4%) Produkt, Schmp. 221-223ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;S: 56,21% C 4,92% H 11,40%N
Gefunden 55,85% C 4,95% H 11,19%N

BEISPIEL4

N-Methyl-N-[4-(1-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol- 3-carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch aus N-Methyl-N-(4-brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (4,84 g), 1-(6- Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin (3,15 g), Kaliumcarbonat (4,50 g), Natriumjodid (0,560 g) und Acetonitril (200 ml) wurde 21 Stunden lang unter Stickstoff auf 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit 5%iger Natriumhydroxidlöung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel mit 5-10% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde mit ethanolischem Hydrogenchlorid behandelt. Durch Umkristallisieren aus Dichlormethan/Ethylacetat erhielt man 2,60 g (39,7%) Produkt, Schmp. 204-205ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClFN&sub4;O&sub2;S: 59,69% C 5,61% H 11,14%N
Gefunden: 59,37% C 5,57% H 11,06%N

BEISPIEL 5

N-[2-(1-(4-(2-Oxo-1-benzimidazolinyl)piperidinyl))ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid

Ein Gemisch aus 1,2-Benzisothiazol-3-[N-(2-chlorethyl)carboxamid (5,0 g) und 4-(2-Oxo-1- benzimidazolinyl)piperidin (5,87 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (150 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 180ºC erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 4,03 g (46,0%) Produkt Schmp. 174-177ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub4;O&sub2;S: 62,69% C 5,50% H 16,61%N
Gefunden: 62,54% C 5,43% H 16,39%N

BEISPIEL 6

N-[2-(1-Methyl)-4-piperazinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von N-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (3,9 g) und 1-Methylpiperazin (3,6 ml) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (150 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 180ºC erhitzt. Nach 18 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde gesammelt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 1:1 Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, und etherisches Hydrogenchlorid wurde zugegeben. Nach Umkristallisieren des Präzipitats aus Methanol/Dichlormethan/Ethylacetat erhielt man 2,33 g (37,9%) Salz, Schmp. 227-230ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub2;&sub2;Cl&sub2;N&sub4;OS: 47,75% C 5,88% H 14,85%N
Gefunden: 47,86% C 5,95% H 14,80%N

BEISPIEL 7

N-[2-(1-Benzyl)-4-piperazinyl)ethyl-1,2-benzisothiazol-3-carboxamiddihydrochloridhemihydrat

Ein Gemisch von N-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (3,0 g) und 1-Benzylpiperazin (2,6 ml) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (100 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 180ºC erhitzt. Nach 5 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, es wurde mit Wasser verdünnt, mit gesättigter Natriumcarbonatlösung basisch eingestellt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Methanol/Dichlormethan/Ether umkristallisiert; man erhielt 2,36 g (40,9%) Produkt, Schmp. 207-210ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub7;Cl&sub2;N&sub4;O1,5S: 54,53% C 5,88% H 12,11%N
Gefunden: 54,86%C 5,69% H 12,36%N

BEISPIEL 8

N-[2-(1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-[N-(2-chlorethyl)carboxamid (2,24 g) und 1-(2-Methoxyphenyl)piperazin (1,8 g) in trockenem 1-Methyl-2-pyrolidinon (100 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 120ºC erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt, in gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen und mit Ether extrahiert. Die organischen Extrakte wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel mit Ether als Elutionsmittel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Ether/Dichlormethan umkristallisiert, man erhielt 1,34 g (30,6%) Produkt, Schmp. 205-208ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub2;S 2HCl: 53,73% C 5,58% H 11,93%N
Gefunden: 53,52% C 5,35% H 11,73%N

BEISPLEL 9

N-[2-(1-(3-Chlorphenyl)-4-piperazinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-[N-(2-chlorethyl)]carboxamid (4,23 g) und 1-(3- Chlorphenyl)piperazin (4,15 g) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (125 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 180ºC erhitzt. Nach 18 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand verfestigte sich. Nach Umkristallisieren aus Ether/Dichlormethan erhielt man 2,62 g (37,2%) Produkt, Schmp. 115-117ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub1;ClN&sub4;OS: 59,92% C 5,28% H 13,97%N
Gefunden: 59,84% C 5,15% H 13,93%N

BEISPIEL 10

N-[3-(1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)propyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von N-(3-Chlorpropyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (4,2 g), 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin (3,3 g), Kaliumcarbonat (4,55 g) und Natriumjodid (100 mg) in trockenem N-Methylpyrrolidinon (150 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 180ºC erhitzt. Nach 24 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und teilte es zwischen Ether und Wasser auf. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Nach Umkristallisierung des Präzipitats aus Methanol/Dichlormethan/Ether erhielt man 2,12 g (26,6%) Produkt, Schmp. 191-194ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;S: 54,66% C 5,84% H 11,59%N
Gefunden: 54,60% C 5,75% H 11,51%N

BEISPIEL 11

N-Methyl-N-[3-(1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)propyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-[3-brompropyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (3,4 g), 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin (2,09 g), Kaliumcarbonat (3,0 g) und Natriumjodid (100 mg) in trockenem Acetonitril (125 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt. Nach 24 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben.
Das Präzipitat wurde aus Dichlormethan/Ethylacetat/Ether umkristallisiert; man erhielt 1,62 g (30%) Produkt, Schmp. 166-169ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;S.HCl: 55,53% C 6,08% H 11,26%N
Gefunden: 55,21% C 5,90% H 11,16%N

BEISPIEL 12

N-[4-(1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-carboxylsäurechlorid (2,44 g), 1-(2-Methoxyphenyl)-4- (4-aminobutyl)piperazin (3,26 g) und Triethylamin (6 ml) in im Siebtrockner getrocknetem Toluol (100 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf 80ºC erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegossen. Die organische Phase wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert. Die Etherextrakte und die Toluolphase wurden vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und etherisches Hydrogenchlorid wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Ethanol/Ethylacetat umkristallisiert und getrocknet (0,1 mm Hg, Rückflußtemperatur von Toluol); man erhielt 2,13 g (34,6%) Produkt, Schmp. 175- 178ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub2;S.HCl: 55,53% C 6,08% H 11,26%N
Gefunden: 55,49% C 5,80% H 11,19%N

BEISPIEL 13

N-Methyl-N-[4-(1-(2-methoxyphenyl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamiddihydrochloridhemihydrat

Ein Gemisch von N-Methyl-N-[4-brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (3,42 g), 1-(2- Methoxyphenyl)piperazin (2,01 g), Kaliumcarbonat (2,9 g) und Natriumjodid (20 mg) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt. Nach 18 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde unter Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen. Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Dichlormethan/Ether kristallisiert; man erhielt 1,87 g (34,3%) Produkt, Schmp. 169-171ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub2;S 2HCl 0,5H&sub2;O: 55,37% C 6,38% H 10,76%N
Gefunden: 55,64% C 6,42% H 10,75%N

BEISPIEL 14

N-[2-(1(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinylethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-[N-(2-chlorethyl)]carboxamid (1,2 g) und 1,2-Benzisothiazol-3-ylpiperazin (1,3 g) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (25 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 190ºC erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in gesättigte Natriumcarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ether extrahiert, und die organischen Extrakte wurden mit vereint, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der feste Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und ergab 1,33 g (62,8%) Produkt, Schmp. 160-163ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub1;N&sub5;OS&sub2;: 59,55% C 5,00% H 16,53%N
Gefunden: 59,20% C 4,99% H 16,31%N

BEISPIEL 15

N-[4-(1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-carboxylsäurechlorid (2,6 g), 1-(1,2-Benzisothiazol-3-yl)- 4-(4-aminobutyl)piperazin (3,45 g) und Triethylamin (5 ml) in im Siebtrockner getrocknetem Toluol (100 ml) wurde unter Rühren über Nacht auf 80ºC erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in Wasser gegeben. Die organische Phase wurde getrennt und die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatextrakte und die Toluolphase wurden vereint und wasserfrei über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Dichlormethan/Ether umkristrallisiert und getrocknet (0,1 mm Quecksilber, Rückflußtemperatur von Isopropanolalkohol) und ergab 1,60 g (27,1%) Produkt, Schmp. 203-205ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub5;OS&sub2; HCl.0,5H&sub2;O 55,57% C 5,47% H 14,09%N
Gefunden: 55,32% C 5,20% H 13,86%N

BEISPIEL 16

N-Methyl-N-[4-(1-(6-fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2- benzisothiazol-3-carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-(4-brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (4,0 g), 6-Fluor- 3-piperazinylbenzo[b]thiophen (4,0 g), Kaliumcarbonat (5,0 g), Natriumjodid (350 mg) und Acetonitril (200 ml) wurde unter Rückfluß unter Stickstoff erhitzt. Nach 16 Stunden wurde das Reaktionsgemisch filtriert, der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit 5%iger Natriumhydroxid-Lösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 7,5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Etherisches Hydrogenchlorid wurde dem Rückstand zugegeben. Nach Umkristallisieren des Präzipitats aus Dichlormethan/Ethylacetat erhielt man 2,80 g (44,2%) Produkt, Schmp. 183-185ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClFN&sub4;OS&sub2;: 57,85% C 5,44% H 10,79%N
Gefunden: 57,66% C 5,21% H 10,61%N

BEISPIEL 17

N-Methyl-N-[4-(1-(1,2-benzisothiazol-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-(4-Brombutyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (4,0 g), 1-(1,2- Benzisothiazol-3-yl)piperazinhydrochlorid (3,13 g), Kaliumcarbonat (5,10 g) und Natriumjodid (20 mg) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 80ºC erhitzt. Nach 18 Stunden ließ man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abkühlen, und es wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt, und die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10% Methanol/90% Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen. Etherisches Hydrogenchlorid wurde zugegeben. Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Ether erhielt man 3,6 g (55,7%) Produkt, Schmp. 210-211ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub8;ClN&sub5;OS&sub2;: 57,41% C 5,62% H 13,95%N
Gefunden: 57,22% C 5,49% H 13,83%N

BEISPIEL 18

N-[4-(1-(2-Methoxyphenyl)4-piperazinyl)-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch aus 1,2-Benzisothiazol-3-carboxylsäurechlorid (2,0 g) und 1-(2-Methoxyphenyl)-4- (4-amino-2-butynyl)piperazin (2,63 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde gerührt, während Triethylamin (2,83 ml) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether/Dichlormethan aufgenommen, etherisches Hydrogenchlorid wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Methanol/Dichlormethan/Ether umkristallisiert; man erhielt 2,27 g (45,7%) Produkt, Schmp. 162-164ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub6;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;S: 55,98% C 5,31% H 11,35%N
Gefunden: 55,84% C 5,06% H 11,25%N

BEISPIEL 19

Z-N-4-(1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)-2-butenyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-carboxylsäurechlorid (1,77 g) und Z-1-(2-Methoxyphenyl)-4-(4-amino-2-butenyl)piperazin (2,34 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde gerührt, während Triethylamin (2,51 ml) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser und gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan/Ether aufgenommen und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Methanol/Dichlormethan/Ether umkristallisiert und ergab 2,31 g (51,7%) Produkt, Schmp. 184-187ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;Cl&sub2;N&sub4;O&sub2;S: 55,76% C 5,70% H 11,31%N
Gefunden: 55,52% C 5,65% H 11,21%N

BEISPIEL 20

N-[4-(1-(2-Pyrimidyl)-4-piperazinyl)-2-butynyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid

Ein Gemisch von 1,2-Benzisothiazol-3-carboxylsäurechlorid (2,55 g) und 1-(2-Pyrimidyl)-4-(4- amino-2-butynyl)piperazin (3,0 g) in Dichlormethan (100 ml) wurde gerührt, während Triethylamin (3,62 ml) zugetropft wurde. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt. Nach 24 Stunden wurde das Reaktionsgemisch mit Wasser verdünnt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde aus Dichlormethan/Ether/Hexan umkristallisiert und ergab 3,67 g (72,3%) Produkt, Schmp. 102- 104ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub0;H&sub2;&sub0;N&sub6;OS: 61,21% C 5,14% H 21,41%N
Gefunden: 61,10% C 4,92% H 21,25%N

BEISPIEL 21

N-Methyl-N-[4-(1-(6-fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisoxazol- 3-carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-(4-brombutyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (4,22 g), 1-6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)piperazin (3,89 g), Kaliumcarbonat (5,00 g), Natriumjodid (0,80 g) und Acetonitril (200 ml) wurde 17 Stunden lang unter Stickstoff auf 75ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert, der Filterkuchen wurde mit Dichlormethan gewaschen und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan aufgenommen, mit 5%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mittels Chromatographie auf Kieselgel auf 7,5% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel gereinigt. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Ethanolisches Hydrogenchlorid wurde zugegeben. Nach Umkristallisieren des Präzipitats aus Ethanol/Ethylacetat erhielt man 2,11 g (30,8%) Produkt, Schmp. 145-147ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub8;ClFN&sub4;O&sub2;S: 59,69% C 5,61% H 11,14%N
Gefunden: 59,72% C 5,72% H 11,15%N

BEISPIEL 22

N-[2-(1-(2-Methoxyphenyl)-4-piperazinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid

Ein Gemisch von N-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (4,00 g), N-(2-Methoxyphenyl)piperazin (4,15 g) und N-Methylpyrrolidinon (100 ml) wurde 4,5 Stunden lang auf 170ºC erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnte es mit 5%iger Natriumhydroxidlösung (400 ml), und das wäßrige Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5% Methanol in Dichlormethan auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Nach Umkristallisieren des Rückstandes aus Ether/Hexanen erhielt man 2,22 g (32,8%) Produkt, Schmp. 107-110ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub4;N&sub4;O&sub3;: 66,30% C 6,36% H 14,73%N
Gefunden: 66,38% C 6,22% H 14,72%N

BEISPIEL 23

N-[2-(1-(6-Fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-4-piperazinyl)ethyl]-1,2-benzisoxazol-3- carboxamidhydrochlorid

Ein Gemisch von N-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (4,40 g), 6-Fluor-3-(1-piperazinyl)benzo[b]thiophen (5,90 g) und N-Methylpyrrolidinon (100 ml) wurde 3,0 Stunden lang auf 160ºC erhitzt. Man ließ das Reaktionsgemisch abkühlen, verdünnte es mit Wasser (350 ml), es wurde mit 25%iger Natriumhydroxidlösung auf den pH-Wert 8 eingestellt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit 75% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Ethanolisches Hydrogenchlorid wurde zu dem Rückstand zugegeben. Nach Umkristallisieren des Präzipitats aus Methanol/Ethanol erhielt man 2,13 g (23,6%) Produkt, Schmp. 225-228ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub2;ClFN&sub4;O&sub2;S: 57,32% C 4,81% H 12,15%N
Gefunden: 57,24% C 4,45% H 12,07%N

BEISPIEL 24

N-[2-(1-(4-Fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamidhydrochloridhemihydrat

Ein Gemisch von N-(2-Chlorethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (3,5 g) und 1-(4-Fluorbenzoyl)piperidin (3,63 g) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinon (125 ml) wurde unter Stickstoff unter Rühren auf 180ºC erhitzt. Nach 3 Stunden wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur abgekühlt und in gesättigte wäßrige Natriumcarbonatlösung gegossen. Die wäßrige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinten organischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ether trituriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden vereint und eingeengt. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen und Hydrogenchlorid in Ether wurde zugegeben. Das Präzipitat wurde aus Methanol/Dichlormethan/Ether umkristallisiert und ergab 1,21 g (18,1%) Produkt, Schmp. 188-190ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub2;H&sub2;&sub4;ClFN&sub3;O2,5S: 57,82% C 5,29% H 9,19%N
Gefunden: 57,73% C 5,06% H 9,09%N

BEISPIEL 25

N-Methyl-N-(4-brombutyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (1,09 g, 60% Dispersion in Öl) und Dimethylformamid (10 ml), die in einem Eisbad gekühlt wurde, wurde eine Lösung von N-Methyl-1,2- benzisothiazol-3-carboxamid (4,38 g) und Dimethylformamid (10 ml) unter Riihren in einer Geschwindigkeit zugegeben, bei der die leichte Entwicklung von Wasserstoff aufrechterhalten wurde. Nach Abschluß der Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 10 Min. lang bei Eisbadtemperatur gerührt. Das Eisbad wurde entfernt und das Gemisch wurde unter Rühren in eine Lösung von 1,4-Dibrombutan (7,8 ml) und Dimethylformamid (10 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und Wasser (250 ml) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde mit Ether extrahiert, und die vereinten Extrakte wurden mit Wasser, gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und der Rückstand wurde auf Kieselgel (500 g) chromatographiert. Die Säule wurde mit 5% Ethylacetat/Dichlormethan eluiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft; man erhielt 4,28 g (55%) Produkt als Öl.

BEISPIEL 26

6-Fluor-3-(1-piperazinyl)benzo[b]thiophenmaleat

Ein Gemisch von Methyl-6-fluor-3-aminobenzo[b]thiophen-2-carboxylat (20,1 g), 1- Methylpiperazin (13,1 g) und 1-Methyl-2-pyrrolidinon (100 ml) wurde 2 Stunden lang unter Stickstoff auf 176ºC erhitzt. Die Lösung wurde mit Wasser (400 ml) verdünnt und mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt; man erhielt 9,32 g 3-Amino-6-fluorbenzo[b]thiophen.
Ein Gemisch von 3-Amino-6-fluorbenzo[b]thiophen (9,32 g), Piperazin (15,0 g) und 1-Methyl- 2-pyrrolidinon (100 ml) wurde 14 Stunden lang unter Stickstoff auf 186-192ºC erhitzt. Das Gemisch wurde abgekühlt, mit Wasser verdünnt (500 ml) und mit Ether extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und mit Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf Kieselgel chromatographiert (30% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel), man erhielt 3,03 g der freien Base als Öl.
Eine Lösung von Maleinsäure (1,49 g) in 2-Propanol (20 ml) wurde zu einer Lösung der freien Base (3,03 g) und 2-Propanol (20 ml) zugegeben. Das Gemisch wurde unter reduziertem Druck eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol/Ethylacetat umkristallisiert; man erhielt 2,72 g (8,80%) Produkt, Schmp. 173-175ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub1;&sub6;H&sub1;&sub7;FN&sub2;O&sub4;S: 54,54% C 4,86% H 7,95%N
Gefunden: 54,53% C 4,69% H 8,01%N

BEISPIEL 27

N-(1-Methylethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid

Ein Gemisch von Ethyl-1,2-benzisoxazol-3-carboxylat (10,0 g), 2-(1-Methylethylamino)ethanol (16,1 g) und Toluol (80 ml) wurde in einer Bombe 4 Stunden lang auf 140ºC erhitzt. Die Lösung wurde mit Ether (50 ml) verdünnt, mit 5%iger Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 60% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert und ergab 10,6 g (81,4%) Produkt. Nach Umkristallisieren aus Dichlormethan/Hexanen erhielt man die Analysenprobe, Schmp. 92-94ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub1;&sub3;H&sub1;&sub6;N&sub2;O&sub3;: 62,89% C 6,50% H 11,28%N
Gefunden: 63,00% C 6,51% H 11,24%N

BEISPIEL 28

N-Methyl-N-[2-(1-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol- 3-carboxamidhydrochloridhemihydrat

Zu einem Gemisch von N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (4,00 g) und Triethylamin (2,48 ml) in im Siebtrockner getrocknetem Toluol (100 ml), das bei 0ºC unter Stickstoff gerührt wurde, wurde Methansulfonylchlorid (1,34 ml) zugetropft. Das Gemisch wurde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach 45 Minuten wurde 4-(6-Fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)piperidin (3,72 g) zugegeben, und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und gab es zu einer 2%igen Natriumhydroxidlösung zu. Die organische Schicht wurde getrennt, und die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst, und Hydrogenchlorid in Ethanol und anschließend Ether wurde zugegeben. Das Salz wurde aus Dichlormethan/Ether umkristallisiert und ergab 1,45 g (14,0%) Produkt, Schmp. 211-214ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;N&sub4;O&sub2;S HCl 0,5H&sub2;O: 57,07% C 5,21% H 11,58%N
Gefunden; 57,04% C 5,08% H 11,52%N

BEISPIEL 29

N-Methyl-N-[2-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamidhydrochloridhemihydrat

Zu einem Gemisch von N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid (3,43 g) und Triethylamin (2,13 ml) in im Siebtrockner getrocknetem Toluol (100 ml) wurde Methansulfonylchlorid (1,15 ml) bei 0ºC unter Stickstoff zugetropft und man ließ das Gemisch unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Nach 45 Min. wurde 1-(4-Fluorbenzoyl)piperidin (3,01 g) zugegeben und das Gemisch wurde 18 Stunden lang unter Rühren unter Rückfluß gekocht. Man ließ das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen und es wurde zu einer 5%igen wäßrigen Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Die organische Schicht wurde getrennt und die wäßrige Schicht mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinten organischen Fraktionen wurden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt und der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst und Hydrogenchlorid in Ethanol und anschließend Ether wurden zugegeben. Das Salz wurde aus Dichlormethan/Ethylacetat umkristallisiert und ergab 1,54 g (22,6%) Produkt, Schmp. 214-217ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub4;FN&sub3;O&sub2;S HCl 0,5H&sub2;O: 58,65% C 5,56% H 8,92%N
Gefunden: 58,28% C 5,68% H 8,78%N

BEISPIEL 30

N-Methyl-N-[2-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3- carboxamidhydrochlorid

Zu einer Lösung von N-Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (4,98 g), Triethylamin (2,36 g) und Toluol (55 ml) bei 0ºC wurde Methansulfonylchlorid (2,60 g) zugegeben. Das Gemisch wurde 25 Min. lang bei 0ºC gerührt. Zu dem Gemisch wurden 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid (6,48 g) und Triethylamin (6,46 g) zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 13 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Gemisch wurde filtriert und das Filtrat unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (225 ml) gelöst, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 0-10% Ethanol in Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingeengt und ergaben 3,74 g Produkt als freie Base. Die freie Base wurde mit ethanolischem Hydrogenchlorid in ihr Hydrochlorid umgesetzt. Nach Umkristallisieren aus Methanol/Ethylacetat erhielt man 2,24 g (22,2%) Produkt, Schmp. 218-221ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub5;ClFN&sub3;O&sub3;: 61,95% C 5,65% H 9,42%N
Gefunden: 61,82% C 5,57% H 9,37%N

BEISPIEL 31

N-(1-Methylethyl)-N-[2-(1-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2- benzisoxazol-3-carboxamid

Unter Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (3,70 g) rasch zu einer Lösung von N- (1-Methylethyl)-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (8,00 g), Triethylamin (3,27 g) und Tetrahydrofuran (150 ml) bei 0ºC zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0ºC 30 Minuten lang gerührt. Zu dem Gemisch wurde rasch eine Suspension von 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin (7,80 g), Triethylamin (6,53 g) und Tetrahydrofuran (60 ml) zugegeben und das Gemisch wurde 12 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Wasser wurde zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan (150 ml) gelöst, mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrochnet und filtriert. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 80% Ethylacetat in Hexanen als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft und der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert; man erhielt 2,33 g (16,0%) Produkt, Schmp. 118-120ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub5;H&sub2;&sub7;FN&sub4;O&sub3;: 66,65% C 6,04% H 12,44%N
Gefunden: 66,63% C 6,04% H 12,41%N

BEISPIEL 32

N-Methyl-N-[2-(1-(6-fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisoxazol-3- carboxamid

Unter Stickstoffatmosphäre wurde Methansulfonylchlorid (3,70 g) rasch zu einer Lösung von N- Methyl-N-(2-hydroxyethyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (7,10 g), Triethylamin (3,27 g) und Tetrahydrofuran (100 ml) bei 0ºC zugegeben, und das Gemisch wurde 60 Min. lang bei 0ºC gerührt. Zu dem Gemisch wurde rasch eine Suspension von 4-(6-Fluor-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidin (8,10 g), Triethylamin (7,26 g) und Tetrahydrofuran (80 ml) zugegeben, und das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Wasser wurde zugegeben und die Lösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung verdünnt und mit 50% Ether/Toluol extrahiert. Die vereinten Extrakte wurden mit Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ether umkristallisiert und ergab 3,01 g (22,1%) Produkt, Schmp. 94-97ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub3;FN&sub4;O&sub3;: 65,39% C 5,49% H 13,26%N
Gefunden: 65,30% C 5,51% H 13,18%N

BEISPIEL 33

N-(1-Methylethyl)-N-[3-(1-(4-fluorbenzoyl)4-piperidinyl)propyl]-1,2-benzisoxazol-3- carboxamidhydrochloridhemihydrat

Zu einer Lösung von N-(1-Methylethyl)-N-(3-hydroxypropyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (7,80 g), Triethylamin (3,05 g) und Toluol (200 ml) wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0ºC rasch Methansulfonylchlorid (3,40 g) zugegeben, und das Gemisch wurde bei 0ºC gerührt. Nach 35 Minuten wurden 4-(4-Fluorbenzoyl)piperidinhydrochlorid (7,95 g) und Triethylamin (8,71 g) zugegeben und das Gemisch wurde 16 Stunden lang unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10%iger Natriumhydroxidlösung, Wasser und Salzlake gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5-10% Methanol in Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in Methanol wurde mit Hydrogenchlorid/Ethanol-Lösung sauer eingestellt und mit Ether verdünnt. Das Gemisch wurde gekühlt und der Feststoff gesammelt. Nach Umkristallisieren des Feststoffes aus Ethanol/Ethylacetat erhielt man 1,50 g (10,2%) Produkt, Schmp. 177-179º C.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub1;ClFN&sub3;O&sub3; 0,5H&sub2;O: 62,83% C 6,49% H 8,45%N
Gefunden: 62,86% C 6,28% H 8,30%N

BEISPIEL 34

N-Methyl-N-[3-(1-(4-fluorbenzoyl)piperidinyl)propyl]-1,2-benzisoxazol-3- carboxamiddihydrochlorid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-[3-chlorpropyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (7,13 g), 1-(4- Fluorbenzoyl)piperidin (6,44 g), Kaliumcarbonat (7,33 g) und Natriumjodid (300 mg) in trockenem 1-Methyl-2-pyrrolidinom (150 ml) wurde unter Rühren unter Stickstoff auf 120ºC erhitzt. Nach 24 Stunden ließ man das Gemisch auf Raumtemperatur abkühlen. Der Rückstand wurde zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter Vakuum eingeengt. Der rohe Rückstand wurde zweimal mit 10:90 Methanol/Ethylacetat als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether gelöst und Hydrogenchlorid in Ethanol wurde zugegeben. Nach Umkristallisieren des Präzipitats aus Dichlormethan/Ether erhielt man 0,642 g (5,09%) Produkt, Schmp. 189-191ºC.

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub7;ClFN&sub3;O&sub2;S: 60,56% C 5,72% H 8,83%N
Gefunden: 60,30% C 5,75% H 8,70%N

BEISPIEL 35

N-Methyl-N-[3-(1-(4-fluorbenzoyl)-4-piperidinyl)propyl]-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid

Ein Gemisch von N-Methyl-N-[3-chlorpropyl)-1,2-benzisoxazol-3-carboxamid (4,42 g), 4-Fluorbenzoylpiperidinhydrochlorid (4,40 g), Kaliumcarbonat (8,12 g), Natriumjodid (0,400 g) und Acetonitril (250 ml) wurde 27,5 Stunden lang unter Stickstoff auf 100ºC erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und der Filterkuchen mit Dichlormethan gewaschen. Das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst mit 10%iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit 5% Methanol in Dichlormethan als Elutionsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Die entsprechenden Fraktionen wurden gesammelt und eingedampft. Der Rückstand wurde aus Ethanol/Hexan umkristallisiert und ergab 1,55 g (16,2%) Produkt, Schmp. 85-87ºC (Zers.).

ANALYSE:

Berechnet für C&sub2;&sub4;H&sub2;&sub6;FN&sub3;O&sub3;: 68,07% C 6,19% H 9,92%N
Gefunden: 68,02% C 6,14% H 9,89%N

Claims

1. Verbindung der Formel

in welcher R¹ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht, R² (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl oder eine Gruppe der Formel

darstellt, R³ für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; A (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen, eine Gruppe der Formel -CHR&sup4;CH=CHCHR&sup4;- oder -CHR&sup4;C CHR&sup4;- ist; R&sup4; für Wasserstoff oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl steht; X für O oder S steht; W für N oder CH steht, Y Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl darstellt, Z Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkoxy, Hydroxy, Halogen oder Trifluormethyl bedeutet; n für 1 oder 2 steht, wobei die durchgezogene Linie () sich auf den Bindungspunkt der Gruppe an das angegebene Glied der Formeln bezieht, die geometrischen und optischen Isomere davon oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, in welcher Y für Wasserstoff, Z für Wasserstoff, (C&sub1;-C&sub6;)- Alkoxy oder Halogen und n für 1 steht.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, in welcher X für S, A für C&sub1;-C&sub4;-Alkylen und R² für eine Gruppe der Formeln

steht, wobei Z Wasserstoff Methoxy oder Fluor darstellt.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um N-Methyl-N-[4-(1-(2-methoxyphenyl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

5. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um N-Methyl-N-[4-(1-(6-fluorbenzo[b]thiophen-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

6. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um N-Methyl-N-[4-(1-(6-fluor-1,2- benzisoxazol-3-yl)-4-piperidinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

7. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um N-[2-(1-(4-Fluorbenzoyl)-4- piperidinyl)ethyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

8. Verbindung gemäß Anspruch 1, bei der es sich um N-Methyl-N-[4-(1-(1,2-benzisothiazol)-3-yl)-4-piperazinyl)butyl]-1,2-benzisothiazol-3-carboxamid oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon handelt.

9. Pharmazeutische Zusammensetzung, die als Wirkstoff eine Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie eine geeignete Trägersubstanz dafür enthält.

10. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels mit antipsychotischer Wirksamkeit.

11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, das die folgenden Schritte umfaßt:

a) Umsetzen einer Verbindung der Formel 1'

in welcher R¹, A, X, Y und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und R' für Chlor, Brom oder Jod oder die Gruppe OSO&sub2;R&sup6; steht, wobei R&sup6; Alkyl, Phenyl oder Tolyl ist, mit einer Verbindung der Formel 2

in welcher R² und W die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt, oder

b) Umsetzen einer Verbindung der Formel 3

in welcher X, Y und n die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt und Hal für Chlor oder Brom steht, mit einer Verbindung der Formel 2a

in welcher A, R¹, R² und W die vorstehend angewiesene Bedeutung zukommt.