PL168870B1 - Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL

Info

Publication number
PL168870B1
PL168870B1 PL92309056A PL30905692A PL168870B1 PL 168870 B1 PL168870 B1 PL 168870B1 PL 92309056 A PL92309056 A PL 92309056A PL 30905692 A PL30905692 A PL 30905692A PL 168870 B1 PL168870 B1 PL 168870B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
group
benzisothiazole
loweralkyl
Prior art date
Application number
PL92309056A
Other languages
English (en)
Inventor
Nicholas J Hrib
John G Jurcak
Original Assignee
Hoechst Roussel Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoechst Roussel Pharma filed Critical Hoechst Roussel Pharma
Publication of PL168870B1 publication Critical patent/PL168870B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/20—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Luminescent Compositions (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)
  • Flanged Joints, Insulating Joints, And Other Joints (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych benzoizotia zolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów o wzorze 1 , w którym R 1 oznacza wodór lub nizsza grupe alkilo­ wa, R2 oznacza nizsza grupe alkilowa albo grupe o wzorze 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 lub 11, R3 oznacza wodór, A oznacza nizsza grupe alkilenowa, grupe o wzorze -CHR4CH=CHCHR4- lub -CHR4C = CCHR4, R4 oz­ nacza wodór, X oznacza atom O lub S, W oznacza atom N lub grupe CH, Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, nizsza grupe alkoksylowa lub chlorowiec, n oznacza liczbe 1, ciagla linia (-) odnosi sie do punktu przylaczenia grupy do wskazanego czlonu wzoru, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 3, w którym X, Y i n maja wyzej podane znaczenie a Hal oznacza chlor lub brom, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 2, w któ­ rym A, R1, R2 i W maja wyzej podane znaczenie. Wzór 1 PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania zowych Uenzoizotirzolo- i Uenzoizoksazolo-3-karboksareidów o wzorze 1, w których Ri ozzrczr wodór luU niższą grupę alkilową, R2 ozzaczr niższą grupę alkilową albo grupę o wzorze 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 luU 11, R3 ozzrczr wodór, A oznacza niższą grupę alkilezową, grupę o wzorze -CHR4CH=CHCHR4-, luU -CHR^=CCHR4, r4 ozzrcza wodór, X ozzrcza rtom 0 lub S, W oznacza atom N lub grupę CH, Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową lub chlorowiec, n ozzrczr liczbę 1, a ciągła lizia (-) odzosi się do punktu przyłączenia grupy do wskazanego człozu wzoru, ich farmaceutycznych dopuszczalnych soli, użytecznych w leczeniu psychoz, srmych lub w przyłączeniu z obojętnymi dodatkami.
Podgrupami Uenzoizotirzolo- i bezzoizoksrzolo-5-karboksareidów wytwarzanych sposobem według wynalazku są związki w których:
a) R2 ozzaczr grupę o wzorze 4, 5 luU 8;
U) R2 oznacza grupę o wzorze 6, 9 luU 11;
c) R2 oznacza grupę o wzorze 7;
d) R oznacza grupę o wzorze 10.
Stosowane w opisie i zastrzeżeniach określezie grupr alkilowa odnosi się do rodników węglowodorowych o łańcuchu prostym luU rozgałęzionym zie zawierającym wiązań nienasyconych, które zawierają 1 - 7 atomów węgla, takich jak grupr metylowa, etylowa, 1-propylowr,
2-propylowa, 1 -butylowa, 1-pentylowa, 2-pentylowa, 3-heksylowa, 4-heptylowa i podobne.
Określezie grupr alkoksylową odnosi się do jednowartościowego podstawzika, zawierającego grupę alkilową związaną poprzez tlen eterowy i zawierającego woltą wartościowość przy tlenie eterowym, takiego jak grupa metoksylową, etoksylowa, propoksylowa, Uutoksylowa,
168 870
I, 1-dimetyloetoksylowa, pentoksylowa, 3-metylopentoksylowa, 2-etylopentoksylowa i podobne.
Określenie chlorowiec odnosi się do członka rodziny obejmującej chlor, fluor, brom lub jod. Określenie niższy stosuje się do każdej z wymienionych wyżej grup, mających szkielet węglowy zawierający do 6 atomów węgla.
Związki o wzorze 1, którym brakuje elementu symetrii, występująjako antypody optyczne i ich postacie racemiczne.
Antypody optyczne można wytwarzać z postaci racemicznych za pomocą standardowych technik rozdzielania optycznego, obejmujących np. rozdzielanie diastereomerycznych soli związków charakteryzujących się obecnością zasadowej grupy aminowej i optycznie czynnego kwasu, albo za pomocą syntezy z optycznie czynnych prekursorów.
Niniejszy wynalazek obejmuje wszystkie optyczne izomery i ich postacie racemiczne. Załączone wzory związków obejmują wszystkie możliwe izomery optyczne przedstawionych związków.
Oznaczenie E i Z odnosi się do usytuowania podstawników przyłączonych do podwójnego wiązania węgiel-węgiel L-piperazynylo-2-butenów wytwarzanych sposobem według wynalazku. Dla butenów oznaczonych E atomy wodoru znajdują się po przeciwległych stronach podwójnego wiązania, czyli we wzajemnym położeniu trans. Dla butenów oznaczonych Z atomy wodoru są po tej samej stronie podwójnego wiązania, czyli we wzajemnym położeniu cis.
Nowe benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidy sposobem według wynalazku wytwarza się przez kondensację halogenku kwasowego o wzorze 3, w którym X, Y i n mają wyżej podane znaczenie, a Hal oznacza chlor lub brom, z aminą heterocykliczną o wzorze 2, w którym R1, R2, A i W mają wyżej podane znaczenie, w obecności akceptora kwasu, np. trzeciorzędowej aminy, takiej jak trialkiloamina, np. trimetyloamina, trietyloamina lub trin-n-prop\yoamina albo amina heterocykliczna, np. pirydyna, lutydyna lub kolidyna w rozpuszczalniku.
Jako odpowiednie rozpuszczalniki korzystnie stosuje się chlorowcowęglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan i 1,1- oraz 1,2-dichloroetan, korzystnie dichlorometan oraz rozpuszczalniki aromatyczne, np. benzen, toluen i ksylen, korzystnie toluen.
Korzystnymi akceptorami kwasu są trialkiloaminy. Najbardziej korzystnym akceptorem jest trietyloamina.
Substancje wyjściowe i substraty w procesach syntezy benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów wytwarzanych sposobem według wynalazku są albo dostępne w handlu albo można je wytwarzać znanymi sposobami. Np. 3-chlorowcokarbonylobenzoizotiazole o wzorze 3 wytwarza się sposobami opisanymi przez L.Amoretti i wsp. w 1 1 Farmaco (Ed.SC.) 27, 855 (1972). Odpowiednie benzoizoksazole, to jest związki wyjściowe o wzorze 3, w których X oznacza 0, wytwarza się przez adaptację procedur opisanych przez L.Amoretti i wsp. j.w. 859-861 lub opisanych przez K.Sato i H.Hiraiin w opisie patentowym St.Zjedn. Ameryki nr 4 758 503.
Reagenty zazwyczaj uzyskuje się ze znanych produktów handlowych lub dających się wytworzyć konwencjonalnymi metodami. Tak więc np. 4--4-fiuorobenzoilo)piperydynę-reagent stosowany do wytwarzania benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów, w których r2 oznacza grupę o wzorze 5 a Z oznacza Cl, opisano w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 327 103, a 4-(benzoizotiazol-3-iio)piperazyny, np. piperazynę, będącą substratem do syntezy karboksamidów, w którym r2 oznacza grupę o wzorze 9, r Z oznacza H, opisano w opisie patentowwm St. Zjedn. Ameryki nr 4 452 799.
Benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidy wytwarzane sposobem według wynalazku są użyteczne w leczeniu psychoz z powodu zdolności do blokowania wywołanego apomorfiną wspinania u ssaków.
Działanie antypsychotyczne określa się w próbie wspinania myszy metodami analogicznymi do opisanych przez P.Protais i wsp., Psychophrrmacol., 50, 1 (1976) i B.Costal, Eur,
J. Pharmacol., 50, 39 (1978).
168 870
Grupę samców myszy CK-1 o wadze 23-27 g umieszczono w standardowych warunkach laboratoryjnych. Każdą z myszy umieszczono oddzielnie w klatce z grubego drutu (10,16x10,16x25,4 cm) i pozostawiono na 1 godzinę w celu adaptacji i zbadania nowego otoczenia. Następnie wstrzyknięto podskórnie 1,5 mg/kg rpomorfiny, dawkę powodującą wspinanie u wszystkich osobników po upływie 30 minut. Badane na działanie antypsychotyczne związki wstrzyknięto śródotrzewnowo na 30 minut przed prowokacją apomorfinę w dawce osłonowej 10 mg/kg.
W celu oceny wspinania dokonano 3 odczyty w 10, 20 i 30 minut po podaniu apomorfiny zgodnie z następującą skalą:
Zachowanie Wynik w punktach
Myszy z: 4 łapami na dole (brrk wspinania) 0
2 łapami nr ścianie (wspinanie na tylne nogi) 1
4 łapami nr ścianie (pełne wspinanie) 2
Z badań wykluczono myszy wspinające się przed wstrzyknięciem apomorfiny.
Przy w pełni rozwiniętym wspinaniu wywołanym apomorfiną, zwierzęta wiszą na ściankach klatki, zazwyczaj nieruchomo, w długim okresie czasu. Natomiast, wspinanie wywołane zwykłą stymulacją motoryczną, trwa zaledwie kilka sekund.
Wyniki punktowe wspinania sumowano indywidualnie (max. ilość punktów 6 dla każdej myszy powyżej 3 odczytów) a sumę punktów grupy kontrolnej (nośnik śródotrzewnowo-apomorfina podskórnie) doprowadza się do 100%.
Wartości ED50 z 95% granicą ufoności oblicza się za pomocą liniowej analizy regresji. Działanie antypsychotyczne wyrażone jako wartość ED50 reprezentatywnych benzoizotiazołoi benzoizoksazolo-3-karboksamidów, jak również 2 standardowych środków antypsychotycznych przedstawiono w tabeli 1.
Trbelr 1
Związek Działanie antypsychotyczne ED50 mg/kg
N-[2-(1-(2-meeoksyfenylo)-4-piperazynylo)]etylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksrmid 6,3
N-[4-(1-(1,2-benzoizotiazol-3-ylo)-4-piperazynylo)-butylo]-1,2-benzoizotiazolo -3-krrboksamid 8,3
N-metylo-N-[4-(1--2-meeoksyfenylo)-‘4-ρϊρει^<1γηγ1ο)-ΒπΙγ1ο]-1,2-benzoizotia zolo-3-karboksamid 4,2
N-mety1o-N-[4--1--2-meeok.syfenylo)-4-pipeeazyny1o)-buty1o-1,2-benzotiazo1o- -3-ksrboksamid 9,6
N-mety1o-N-[4--1--6-fluorobenzo[b]-tiofen-3-ylo)-4-pipeearznylo)buty1o]-1,2- -benzoizotiazolo-3-karboksamid 4,5
N-[2--(--ó-fluorobenzo[b]-tiofen-9-ylo)-4-piperazynn1o)-etn1o]-1,2-benzoiz)f ksazolo-3-karboksamid 4,9
N-mety1o-N-[4-(1--6-fl.uoro-1,2-benzoizoksazol-3-y1o)-4-eiperydynyio--bun4 lo]--1,2-benzotiazolo-3-karboksamid 1,5
N-[2--l--4-4luo)obenzoi1o)-4-piperydyny1o)ety1o]-1,2-benzoizotiazoio-3-Srrbo- ksrmid 3,6
N-metn1o-N-[4--1,6-fluorobenzo[b]tiofen-3-ylo)-4-pipeearynylo)buty1o]-1,2- -benzoizoSsazolo-3-karboksamid 5,0
Hrloperidol (Standard) 0,11
Sulpiride (Standard) 4,5
168 870
Działanie antypsychotyczne osiąga się gdy benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksrmidy podaje się osobnikowi wymagającemu takiego leczenia w efektywnych dawkach doustnych, pozajelitowych lub dożylnych od 0,01 do 50 mg/kg wagi ciała dziennie. Zwłaszcza korzystnym efektywnym zakresem jest 25 mg/kg wagi ciała dziennie. Należy jednak rozumieć, że dla poszczególnych osobników specyficzny reżim dawkowania należy odnieść do indywidualnych potrzeb oraz profesjonalnej oceny osoby podającej lub przewidującej podawanie związku. Należy również rozumieć, że powyższy zakres dawkowania został podany przykładowo i nie ogranicza zakresu praktyki wynalazku.
Profil działania antypsychotycznego benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów jest podwyższony z powodu ich nieoczekiwanie niskiej zdolności do wywoływania niepożądanych ekstra piramidalnych działań ubocznych. Zdolność do wywoływania niepożądanych ekstra piramidalnych działań ubocznych określono przez hamowanie stereotypowej próby apomorfinowej metodą podobną do opisanej przez N.E. Anden i wsp. w J.Pharma.Pharmacol., 19, 627, (1967) i A.M.Ernst i wsp. w Psychopharmacologia (Beri.), 10, 316, (1967).
W próbie tej użyto grupę szczurów Wistar (125-200 g), którym dowoli podawano pożywienie i wodę. Do wytworzenia leku zastosowano wodę destylowaną a jeśli był nierozpuszczalny, dodawano odpowiedni środek powierzchniowo czynny. Droga podawania może być rożna, a objętość dawki wynosi 10 ml/kg. Do pierwotnego badania klasyfikującego użyto grupę sześciu osobników. Lek podano godzinę przed dokonaniem pomiaru i zwierzęta umieszczono w Indywidualnych jasnych klatkach z tworzywa (24x 14x 13 cm). Grupa kontrolna otrzymywała nośnik. Przygotowano roztwór chlorowodorku apomorfiny w stężeniu 15 mg (10 ml w 0,0-% roztworze podstawowym kwasu askorbinowego (30 mg kwasu askorbinowego w 100 ml 1%o solanki) w celu zwiększenia stabilności chlorowodorku apomorfiny w roztworze. Roztwór chlorowodorku apomorfiny podaje się w dawce 1,5 mg/kg podskórnie (s.c) przy objętości dawki 1 ml/kg. Po upływie 50 minut od podania leku notuje się stereoOypowf zachowanie. Stereotypowe zachowanie określa się przez powtarzające się węszenie, lizanie i żucie i ustala następująco: stałe węszenie, lizanie lub żucie bez przerywania; uznaje się, zwierzę jest chronione, gdy to zachowanie jest przerywane.
Procentową efektywność leku określa się przez liczbę chronionych zwierząt w każdej grupie. W próbie tej należy spodziewać się niewielkiego efektu zmniejszającego działanie antypsychotyczne, ukazującego małą skłonność powodowania niepożądanych ekstrapiramidalnych efektów ubocznych i/lub opóźnionej dyskinezy u ssaków (N.C. Moore i S.Gershon, Clinical Neuropharmacology, 12, 167 (1989).
Reakcja na dawkę przebiega w taki sam sposób jak pierwotne badanie klasyfikujące z tym, że zastosowano grupę 10 zwierząt, które dobierano w sposób losowy. Jedna grupa otrzymała nośnik. Obliczono ED50 dla stereotypowego powtarzania czynności.
W tabeli 2 podano hamowanie wywołanego apomorfiną stereotypowego powtarzania czynności przez reprezentatywne benzoizotiazolo- i benzolzoksazolo-3-karboksamidy wytwarzane sposobem według wynalazku oraz dwa standardowe leki.
Tabela 2
Związki Drwkr (mg/kg) wrgi cirłr % hrmowrnir wywołanego rpomorfiną stereotypu
1 2 3
N-[2-(1--2-metoksyfenylo-4-piperazynylo)etylo]-1,2-benzoizotio zolo-3-karboksamid 51,8 50
N-[4--1,2-benzoizotiazol-3-ylo)-4-oiperazynylo)butylo]-1,2-benzo- izotirzolo-3-karboksamid 40 17
N-metylo-N-[4-( 1 -(2-metoksyfenylo--4-piperazy nylo)bulylo--1 ,-benzolzotirzolo-3-krrboksrmid 39,2 50
N-mftylo-N-[4--1--1,2--) enzoizotirzol-3-y 10)-4--^6^711110))^710-1,2-benzoizotirzolo-3-krrboksrmid 40 100
168 870 ciąg dalszy tabeli 2
1 2 3
N-metylo-N-[4--1--6-fluorobenzo[b]tiofen-3-ylo-4-piperazynylo)bil· tylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamid 40 100
Ν-[2--1--6-ΑιιοιηΛεηζο[)]ΠοΐΕη-3-γ1ο)-ρίρεΓ3ζγηγ1ο)-ΕΐγΐΘ-1,2-)Εη- zoizoksszolo-3-karboksamid 80 0
N-mftYlo-N-[4-(1--6-fluoro-1,2-b8nzoizoksszol-9-ylo)-4-piperydy nylo)butylo-1,2-b8 nzoizotiazolo-3-karboksamid 20 100
N- [2-1 1 -(4-fluorobenzoilo)-4-pipfrydynylo)8tylo]-1 ^-benzoizoks-zolo-3-kasboksamid 20 67
N-metylo-N-[4--(--6-fluorobenzo[b]tiofen-3-fYoi-4-fipefnaynylo)butylo]-1,2-benzcozoksazolo-5-karboksamid 52 50
hsloperidol (standard) 0,2 50
tiorydazyns (standard) 16 50
Efektywne ilości związków wytwarzanych sposobem według wynalazku można podawać pacjentowi różnymi metodami, np. doustnie w postaci kapsułek lub tabletek, pozajelitowo w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin oraz pewnych przypadkach dożylnie w postaci sterylnych roztworów. Produkty końcowe w postaci wolnych zasad, mimo że same są efektywne, mogą być formułowane i podawane w postaci farmaceutycznie dopuszczalnych soli addycyjnych w celu nadania stabilności, ułatwienia krystalizacji, zwiększenia rozpuszczalności itp.
Korzystne farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne obejmują sole z kwasami mineralnymi, np. kwasem chlorowodorowym, siarkowym, azotowym itp., sole z jednozasadowymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem octowym, propionowym itp., sole z dwuzasadowymi kwasami karboksylowymi np. kwasem maleinowym, fumarowym, s^c^za-wwowym itp. oraz sole z trój zasadowymi kwasami karboksylowymi, np. kwasem karboksybursztynowym, cytrynowym itp.
Wytwarzane sposobem według wynalazku aktywne związki można podawać doustnie, np. z obojętnym rozcieńczalnikiem lub jadalnym nośnikiem. Mogą być zawarte w kapsułkach żelatynowych lub sprasowane w postaci tabletek. W celu doustnego podawania terapeutycznego związki formułuje się z dodatkami i stosuje w postaci tabletek, kołaczyków, kapsułek, eliksirów, zawiesin, syropów, opłatków, gum do żucia itp.
Preparaty powinny zawierać co najmniej 0,5% składnika czynnego z tym, że należy to od poszczególnych postaci i dogodnie wynosi około 4% - 75% ciężaru dawki jednostkowej. Ilość związku w preparacie jest taka, że uzyskuje się odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, że doustna dawka jednostkowa zawiera 1 -300 mg związku aktywnego.
Tabletki, pigułki, kapsułki, kołaczyki itp. mogą również zawierać następujące składniki: środek wiążący, taki jak mikrokrystaliczna celuloza, żywica tragakantowa lub żelatyna; dodatek, taki jak skrobia lub laktoza; środek dezintegrujący, taki jak kwas alginowy, Primogel, skrobia kukurydziana itp.; środek smarujący, taki jak stearynian magnezu lub Sterotes, środek poślizgowy, taki jak koloidalny dwutlenek krzemu oraz środek słodzony, jak sacharoza lub sacharyna albo zapachowy, jak mięta pieprzowa, salicylan metylu lub aromat pomarańczowy. Gdy dawką jednostkową jest kapsułka, to dodatkowo do wyżej wymienionych może zawierać ciekły nośnik, taki jak olej tłuszczowy. Inne dawki jednostkowe mogą zawierać różne substancje, które modyfikują postać fizyczną dawki jednostkowej, np. powlekanie. Tabletki i pigułki mogą być powleczone cukrem, szelakiem lub innymi jelitowymi środkami powlekającymi. Syrop, dodatkowo do substancji aktywnych może zawierać sacharozę jako środek słodzący oraz pewne środki konserwujące, barwiące oraz zapachowe. Materiały stosowane do wytwarzania wymienionych kompozycji muszą być czyste farmaceutycznie oraz nietoksyczne w stosowanych ilościach.
W celu terapeutycznego podawania pozajelitowego, związki aktywne formułuje się w roztwory i zawiesiny. Preparaty te zawierają co najmniej 0,1 % związku czynnego, zawartość ta wynosi 0,5-50% ciężaru preparatu. Ilość związku aktywnego w takich kompozycjach jest taka,
168 870 że uzyskuje się odpowiednie dawkowanie. Korzystne kompozycje i preparaty według wynalazku wytwarza się tak, że pozajelitowa dawkajednostkowa zawiera 0,5-100 mg związku aktywnego.
Roztwory lub zawiesiny mogą również zawierać następujące składniki: sterylny rozcieńczalnik, jak woda do wstrzykiwań, roztwór solanki, utrwalone oleje, poliglikole etylenowe, gliceryna, glikol propylenowy lub inne rozpuszczalniki syntetyczne; środki przeciwbakteryjne, jak alkohol benzylowy lub metyloparabeny; przeciwutleniacze, jak kwas askorbinowy lub dwusiarczan sodu; środki chelatujące, jak kwas etylenodiaminotetraoctowy; bufory, jak octany, cytryniany lub fosforany oraz środki regulujące ciśnienie osmotyczne, jak chlorek sodu lub dekstroza. Preparaty pozajelitowe mogą być zamknięte w ampułkach, strzykawkach jednorazowego użytku lub wielodozowych fiolkach, wykonanych ze szkła lub tworzywa.
Następujące przykłady ilustrują wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.
Przykład I. Wytwarzanie dichlorowodorku
N-[4-(1--2-metoksyfenylo)-4-piperaaynylo)butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-kiA-boksamidu
Mieszaninę 2,44 g chlorku kwasu 1,2-benzoizotiazolo-3-karboksylowego, 3,26 g 1-(2metoksffenylo)-4--4-pminobutylo)pieraazfny i 6 ml trietyloaminy w DO ml sitowo osuszonego toluenu ogrzewa się do 80°C, mieszając, w ciągu nocy. Po upływie 24 godz. mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i wylewa do wody. Warstwę organiczną oddziela się a warstwę wodną ekstrahuje eterem. Wyciągi eterowe i warstwę toluenową łączy się, suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu, i przesącz zatężapod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddajr się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość przenosi się do eteau i dodaje eterowy roztwór chlorowodoru. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny etanol/octan etylu i suszy (13,33 Pa temperatura refluksu toluenu), otrzymując 2,13 g (34,6%) produktu o temperaturze topnienia 175-178°C.
Analiza:
Obliczono: CssHisNnCOS-HCI: 55,53% C 6,08% H 11,26%N
Znaleziono: 55,49%C 5,80% H 11,19% N
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku N-[3-(1-(1,2-benzoizotiazol-3-ilo)-4-pieerazynflo)butylo]-1,2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu
Mieszaninę 2,6 g chlorku kwasu l,2-benzoizotiazolo-3-karboksflowego, 3,45 g 1-(1,2benzoizotiazol-3-llo)-4--4-pminobutylo)pieerazyny i 5 ml trietyloaminy w 100 ml sitowo osuszonego toluenu ogrzewa się do 80°C, mieszając, w ciągu nocy. Po upływie 24 godz., mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury pokojowej i dodaje do wody. Warstwę organiczną oddziela się o warstwę wodną ekstr^^u_je octanem etylu.
Wyciągi w octanie etylu i roztwór toluenowy łączy się i suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Warstwę organiczną sączy się i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu. Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do eteru i dodaje chlorowodór w eterze. Wytrącony osad rekrystalizuje się z mieszaniny dichlorometan/eter i suszy (13,33 Pa temperatura refluksu alkoholu izopropanolowego), otrzymując 1,60 g (17,1%) produktu o temperaturze topnienia 203-205°C.
Analiza:
Obliczono dla: CsaHsa^OSs-HClO^ HsO; 55,57% C 5,44% H 14,00 IN
Znaleziono: 55,32% C 5,20% H 11,,6 N
Przykład III. Wytwarzanie dichlorowodorku N-[4-( 1--2-meto ksyfenylo)-4-pieera.zynylo)-2-butylo]-1.2-benzoizotiazolo-3-karboksamidu
Mieszaninę 2,0 g chlorku kwasu 1.2-benzoizotiazolo-3-kiaa^oksylowego i 2,63 g 1-(2metoksffenylo)-4-armno-2-Pbtylo)piperazyny w 100 ml dichlorometanu miesza się, wkraplając 7,83 ml trietyloaminy. Mieszanie kontynuuje się w ciągu nocy. Po upływie 24 godz. mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość poddaje się chromatografii na krzemionce, stosując octan etylu jako eluent.
Odpowiednie frakcje zbiera się i zatęża. Pozostałość przenosi się do mieszaniny eter/dichloromrtan i dodajr eterowy roztwór chlorowodoru. Wytrącony osad rekrfstAizuje się z
168 870 mieszaniny metanol/dichlorometan/eter, otrzymując 2,27 g (45,7%) produktu o temperaturze topnienia 162-164°C.
^Analizą*
Obliczono dla C23H26CI2N4O2S: 55,98% C 5,31% H 11,35% N
Znaleziono: 55,84% C 5,06% H 11,25%N
Przykład IV. Wytwarzanie dichlorowodorku
2-N-[4-(1-(2-metoksyfenylo)-4-piperazynylo)-2-butenylo]-1,2-benzotiazolo-3-karboksamidu
Mieszaninę 1,77 g chlorku kwasu l,2-benzoizotiazolo-3-karboksylowego i 2,34 g Z-1-(2metoksyfenylo)-4-(4-amino-2-butenylo)piperazyny w DO ml dichlorometanu miesza się, wkraplając 2,51 ml erintyloaminy. Mieszanin kontynuuje się w ciągu nocy. Po upływie 24 godz. mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą i nasyconym wodnym roztworem węglanu sodu, po czym ekstrahuje dichlorometanem. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy nad Bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zrtężr pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość przenosi się do mieszaniny dichlorometan/eter i dodrje chlorowodór w eterze. Osad rekrystalizuje się z mieszaniny metanol/dichlorometan/eter, otrzymując 2,31 g (51,7%) produktu o temperaturze topnienia 184-187°C.
Analiza:
Obliczono dla C23H28CIJN4O2S: 55,76% C 5,70% H 11,3ł%N
Znaleziono: 55,52% C 5,65% H 11,21% N
Przykład V. Wytwarzanie N-[4-(1-(2-birymidynylo)-4-piperazynylo(-2-Uutynylo]l,2-benzoizotirzolo-3-karboksamidu
Mieszaninę 2,55 g chlorku kwasu ll-Uenzotiazolo-S-karboksylowego i 3,0 g Hl-pirymidynylo--4-(4-amino-2-bbtylo)pipnrazyny w DO ml dichlorometanu miesza się wkraplając 3,62 ml trietyloaminy. Mieszanie kontynuuje się w ciągu nocy. Po upływie 24 godz. mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się wodą, suszy nad Bezwodnym siarczanem magnezu, sączy i przesącz zatęża pod obniżonym ciśnieniem. Pozostałość rekrystatizujn się z mieszaniny dichlorometan/eter/heksan, otrzymując 3,67 g (72,3%) produktu o temperaturze topnienia 102-D4°C.
Analiza:
Obliczono dla CioHioNOS: 66,21% C 5id^%,H 21,44% N
Znaleziono: 61,10% C 4,92% H 21,25% N
Przykład VI. Wytwarzanie N-meeylo-N-(4-(1-(1,2-benzoizoti£zo:l)--3-ilo(-4-pipnrazynyloEbutylo-1,2-benzoizoeiazolo-3-karboksamidu
W sposób analogiczny do opisanego powyżej poddaje się reakcji chlorek kwasu 1,2-Uenzoizotiazolo-3-karboksylowego i 1-( 1,2-benzoizotiazol(3-iio)-b--44bminometylobutylo)piperazynę z otrzymaniem związku tytułowego o Temperaturze topnienia 203-205°C.
Analiza:
Obliczono: 55,,7% C 5,44 H 14,09% N
Znaleziono: 55,32% C 5,20%H 13,86% N.
168 870
R1 .
II / f
CN-A-N
W-R2
Wzór 1
R1
Wzór 2
COHal X.N
Wzór 3
168 870
Wzór 4
Wzór 6
Wzór 7
168 870 ch2ό~ίζ)η
Wzór 8
Wzór 9
Ν^Ν
Μ1 (Ζ)η
Wzór 10
168 870
Departament Wydawnictw UP RP. Nrkłrd 90 egz. Cenr 1,50 zł

Claims (4)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i Uenzoizoksazolo-3-karboksamidów o wzorze 1, w którym R1 oznacza wodór lub niższą grupę alkilową, R2 oznacza niższą grupę alkilową albo grupę o wzorze 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 lub 11, R3 oznacza wodór, A oznacza niższą grupę alkilenową, grupę o wzorze -CHR4CH=CHCHR4- lub -Cl^iR4C=CCHR4, R4 oznacza wodór, X oznacza atom O lub S, W oznacza atom N lub grupę CH, Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową lub chlorowiec, n oznacza liczbę 1, ciągła linia (-) odnosi się do punktu przyłączenia grupy do wskazanego członu wzoru, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o wzorze 3, w którym X, Y i n mają wyżej podane znaczenie a Hal oznacza chlor lub brom, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 2, w którym A, Rl r2 i W mają wyżej podane znaczenie.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których Y oznacza wodór, Z oznacza wodór, niższą grupę alkoksylową lub chlorowiec, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrz. 1.
  3. 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że stosuje się związki wyjściowe, w których X oznacza atom S, A oznacza grupę C i-C4-alkilenową, r2 oznacza grupę o wzorze 4, 5, 6, 9 lub 11, w których Z oznacza wodór, grupę metoksylową lub fluor, a n oznacza liczbę 1.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania N-metylo-N-(4-( 1 --1,2-benzoizotiaz,o])-3-lo)-4-piperazynylo)—uutylo-1,2-benzoizotirzblo-3-ksrhoksiaeidu lub jego farmaceutycznie dopuszczalzej soli reakcji poddaje się chlorek kwasu 1,2-benzoizoiiazoio-3karboksylowego i 1-(1,2-benzoizotirzol-3-iio)—4-4-aminzmetylobutylo)piperazynę.
PL92309056A 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL PL168870B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US90/002891A US5143923B1 (en) 1991-04-29 1991-04-29 Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL168870B1 true PL168870B1 (pl) 1996-04-30

Family

ID=24783602

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92294358A PL168090B1 (pl) 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL
PL92309056A PL168870B1 (pl) 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92294358A PL168090B1 (pl) 1991-04-29 1992-04-27 Sposób wytwarzania nowych henzoizotiazoto- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL

Country Status (21)

Country Link
US (1) US5143923B1 (pl)
EP (1) EP0511610B1 (pl)
JP (1) JP2656189B2 (pl)
KR (1) KR100215345B1 (pl)
AT (1) ATE142628T1 (pl)
AU (1) AU644054B2 (pl)
CA (1) CA2067404C (pl)
CZ (1) CZ282764B6 (pl)
DE (1) DE69213544T2 (pl)
DK (1) DK0511610T3 (pl)
ES (1) ES2094843T3 (pl)
FI (1) FI921875A (pl)
GR (1) GR3021211T3 (pl)
HU (1) HU214032B (pl)
IE (1) IE77036B1 (pl)
IL (1) IL101700A (pl)
MX (1) MX9201963A (pl)
NO (1) NO180488C (pl)
NZ (1) NZ242479A (pl)
PL (2) PL168090B1 (pl)
RU (1) RU2039057C1 (pl)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5378714A (en) * 1991-11-27 1995-01-03 Novo Nordisk A/S Antipsychotic piperidine derivatives
SE9201138D0 (sv) * 1992-04-09 1992-04-09 Astra Ab Novel phthalimidoalkylpiperazines
US5240927A (en) * 1992-05-19 1993-08-31 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Benzo[β]thiophen-3-yl piperazines as antipsychotic agents
US5272148A (en) * 1992-09-09 1993-12-21 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated Heteroarenylpiperazines
GB9302622D0 (en) * 1993-02-10 1993-03-24 Wellcome Found Heteroaromatic compounds
GB9501865D0 (en) * 1995-01-31 1995-03-22 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5952351A (en) * 1995-02-23 1999-09-14 Merck & Co., Inc. Alpha 1a adrenergic receptor antagonists
US6096763A (en) * 1995-02-23 2000-08-01 Merck & Co., Inc. α1a adrenergic receptor antagonists
GB9603457D0 (pl) * 1996-02-19 1996-04-17 Merck & Co Inc
WO1996026929A1 (en) * 1995-02-28 1996-09-06 H. Lundbeck A/S 4-aminotetrahydrobenzisoxazole or -isothiazole compounds
ATE211137T1 (de) * 1995-03-17 2002-01-15 Aventis Pharma Inc Substituierte benzylthienylpiperazine, ihre anwendung als arzneimittel und verfahren für ihre herstellung
GB9716101D0 (en) * 1997-07-30 1997-10-01 Pharmacia & Upjohn Spa Fused heterocyclic compounds
US6339087B1 (en) * 1997-08-18 2002-01-15 Syntex (U.S.A.) Llc Cyclic amine derivatives-CCR-3 receptor antagonists
IL125658A0 (en) * 1997-08-18 1999-04-11 Hoffmann La Roche Ccr-3 receptor antagonists
CN1163484C (zh) * 1998-11-17 2004-08-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-芳酰基-哌啶-ccr-3受体拮抗剂ⅲ
ATE386720T1 (de) 1998-11-20 2008-03-15 Hoffmann La Roche Piperidin ccr-3 rezeptor-hemmer
HUP0202017A3 (en) 1999-03-26 2003-03-28 Astrazeneca Ab Novel compounds
US7253165B2 (en) 1999-09-14 2007-08-07 Aventis Pharmaceuticals Inc. Benzisoxazolyl-, pyridoisoxazolyl-and benzthienyl-phenoxy derivatives useful as D4 antagonists
US7091199B1 (en) 1999-09-14 2006-08-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazole phenoxy unsubstituted ethyl and propyl derivatives useful as d4 antagonists
US7125903B1 (en) 1999-09-14 2006-10-24 Aventis Pharmaceuticals Inc. Thienoisoxazolyl-and thienylpyrrazolyl-phenoxy substituted propyl derivatives useful as D4 antagonists
EP1535912A1 (en) * 2000-04-28 2005-06-01 Arcadia Pharmaceuticals Inc. Muscarinic agonists
US6627645B2 (en) 2000-04-28 2003-09-30 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Muscarinic agonists
GB0013060D0 (en) * 2000-05-31 2000-07-19 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021670D0 (en) * 2000-09-04 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1935887B1 (en) 2001-02-16 2010-01-13 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic substituted carbonyl derivatives and their use as dopamine D3 receptor ligands
GB0117899D0 (en) * 2001-07-23 2001-09-12 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0102809D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Novel compounds
WO2004024878A2 (en) * 2002-09-14 2004-03-25 Gov't Of The U.S.A. As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services Structurally rigid dopamine d3 receptor selective ligands and process for making them
RS20050195A (en) * 2002-09-17 2007-08-03 Warner Lambert Company Llc., Heterocyclic substituted piperazines for the treatment of schizophrenia
US20040127501A1 (en) * 2002-09-24 2004-07-01 Zhengming Chen Therapeutic agents useful for treating pain
AU2004283842A1 (en) * 2003-10-24 2005-05-06 F. Hoffmann-La Roche Ag CCR3 receptor antagonists
US20160296146A9 (en) * 2006-06-29 2016-10-13 Fred Wood Apparatus-Mounted Vein Contrast Enchancer

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2626260A (en) * 1951-09-05 1953-01-20 Sterling Drug Inc Nitrobenzisoxazoles
US3145215A (en) * 1961-12-19 1964-08-18 Sterling Drug Inc Indazole derivatives
US3576810A (en) * 1968-06-20 1971-04-27 Robins Co Inc A H 1-substituted-3-(-4)-aroylpiperidines
US4021552A (en) * 1975-06-27 1977-05-03 A. H. Robins Company, Incorporated 10-[ω-(BENZOYLPIPERIDINYL)ALKYL]PHENOTHIAZINES
US4327103A (en) * 1980-07-07 1982-04-27 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 3-{3-[4-(4-Fluorobenzoyl)piperidyl]propyl}-2-methyl indole
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
IL66866A (en) * 1982-04-09 1987-08-31 Hoechst Roussel Pharma 1-(3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl)-4-(substituted)-piperazines and-piperidines,a process for the preparation thereof,and pharmaceutical compositions containing them
AU577802B2 (en) * 1983-10-17 1988-10-06 Duphar International Research B.V. Blood-pressure lowering piperazine derivatives
CH667657A5 (de) * 1985-01-07 1988-10-31 Sandoz Ag Carbocyclische und heterocyclische carbonylmethylen- und methylpiperidine und -pyrrolidine.
JPS61219950A (ja) * 1985-03-26 1986-09-30 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像感光材料
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
DE3687080T2 (de) * 1985-04-27 1993-03-25 Beecham Group Plc Azabicyclononyl-indazol-carboxamid mit 5-ht-antagonistischer wirkung.
GB8623142D0 (en) * 1986-09-26 1986-10-29 Beecham Group Plc Compounds
FR2616149B1 (fr) * 1987-06-04 1990-10-19 Adir Nouveau derive de l'acide benzo (b) thiophene - 7 carboxylique, son procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui le contiennent
DE3827253A1 (de) * 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
US4880930A (en) * 1987-11-30 1989-11-14 New James S Psychotropic acyclic amide derivatives
IL90279A (en) * 1988-05-24 1995-03-30 American Home Prod History of piperazinyl carboxamide, their preparation and the pharmaceutical preparations containing them
GB8900382D0 (en) * 1989-01-09 1989-03-08 Janssen Pharmaceutica Nv 2-aminopyrimidinone derivatives
US5114936A (en) * 1990-08-23 1992-05-19 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 6,7-dihydro-3-phenyl-1,2-benzisoxazol-4(5h)-ones and -ols, compositions and pharmaceutical use

Also Published As

Publication number Publication date
DK0511610T3 (pl) 1997-06-16
AU1518792A (en) 1992-11-05
CZ282764B6 (cs) 1997-10-15
IL101700A (en) 1995-11-27
IE77036B1 (en) 1997-11-19
CA2067404A1 (en) 1992-10-30
JPH05132472A (ja) 1993-05-28
HUT62889A (en) 1993-06-28
AU644054B2 (en) 1993-12-02
IE921379A1 (en) 1992-11-04
DE69213544D1 (de) 1996-10-17
RU2039057C1 (ru) 1995-07-09
KR920019784A (ko) 1992-11-20
IL101700A0 (en) 1992-12-30
FI921875A0 (fi) 1992-04-27
ATE142628T1 (de) 1996-09-15
NO921654D0 (no) 1992-04-28
PL168090B1 (pl) 1996-01-31
US5143923B1 (en) 1993-11-02
ES2094843T3 (es) 1997-02-01
PL294358A1 (en) 1993-08-09
KR100215345B1 (ko) 1999-08-16
NZ242479A (en) 1995-02-24
FI921875A (fi) 1992-10-30
EP0511610B1 (en) 1996-09-11
MX9201963A (es) 1992-11-01
US5143923A (en) 1992-09-01
CA2067404C (en) 2003-08-19
JP2656189B2 (ja) 1997-09-24
EP0511610A1 (en) 1992-11-04
CS129892A3 (en) 1992-11-18
NO180488C (no) 1997-04-30
DE69213544T2 (de) 1997-02-27
NO180488B (no) 1997-01-20
GR3021211T3 (en) 1996-12-31
HU214032B (en) 1997-12-29
HU9201414D0 (en) 1992-07-28
NO921654L (no) 1992-10-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL168870B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych benzoizotiazolo- i benzoizoksazolo-3-karboksamidów PL PL
HU207731B (en) Process for producing aryl-piperazinyl-alkylene-phenyl-p-heterocyclic compounds, pharmaceutically acceptable acid additional salts and pharmaceutical compositions containing them as active components
KR880002013B1 (ko) 1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)프로필]-4-(치환된)-피페라진 및 이의 제조방법
HU191076B (en) Process for producing 6-fluoro/-3-(-1-heterocyclo-)-propyl/- 1,2-benzisoxazol derivatives and phrmaceiutical compositions containing them
PL182310B1 (pl) Nowe podstawione benzotienylopiperazyny, sposób ich wytwarzania oraz zawierajace je kompozycje farmaceutyczne PL PL PL PL
US5225412A (en) Benzoisothiazole-and benzisoxazole-3-carboxamides
PL165731B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych 3-(1-tiazolidynylobutylo-4-piperazynylo) -1H-indazoli PL PL PL PL
US5430154A (en) 2-(4-piperidinyl)-1H-pyrido[4,3-b]-indol-1-ones and related compounds
JP2564719B2 (ja) ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類
JPH0435470B2 (pl)
US4536578A (en) 1-[3-(6-Fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
US4604395A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines
EP0587048B1 (en) Heteroarenylpiperazines, a process for their preparation and their use as medicaments
US4610988A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted)piperazines useful for alleviating pain
US4609658A (en) 1-[3-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)propyl]-4-(substituted) piperazines useful for reducing blood pressure
KR880002511B1 (ko) 1-[3-(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)프로필]-4-(치환된)-피페리딘 및 이의 제조방법
KR20070091009A (ko) 도파민-ｄ2 수용체 및 세로토닌 재흡수 부위에 대한친화성이 조합된 테트라하이드로피리딘-4-일 인돌