JP2564719B2 - ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類 - Google Patents
８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
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Description
【０００１】
【発明の目的】本発明は単独でまたは不活性補助剤との
組み合わせで、精神病治療に有用である式１
組み合わせで、精神病治療に有用である式１
【化４】 （式中Ｒ1およびＲ2は独立して水素または低級アルキル
であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはアルキルで
あり；ＸおよびＹは独立して水素、アルキル、アルコキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ｍは
２、３または４である）で表される化合物または光学異
性体またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素またはアルキルで
あり；ＸおよびＹは独立して水素、アルキル、アルコキ
シ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルであり；ｍは
２、３または４である）で表される化合物または光学異
性体またはその製薬的に許容しうる酸付加塩に関する。
【０００２】好ましい３−ジフェニルメトキシ−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクチルアルキルチアゾリジノ
ンは、Ｒ1およびＲ2が独立して水素またはアルキルであ
りそしてｍが４である化合物である。
ザビシクロ〔３.２.１〕オクチルアルキルチアゾリジノ
ンは、Ｒ1およびＲ2が独立して水素またはアルキルであ
りそしてｍが４である化合物である。
【０００３】本明細書中で使用されている「アルキル」
の用語は、不飽和を全く含まないで１〜７個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。例
としてはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピ
ル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘ
キシル、４−ヘプチル等を挙げることができる。「アル
コキシ」の用語はエーテル酸素を介して結合されたアル
キルからなっていて、その自由原子価結合を該エーテル
酸素から有している一価置換基を意味する。例としては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１，１−
ジメチルエトキシ、ペントキシ、３−メチルペントキ
シ、２−エチルペントキシ等を挙げることができる。
「ハロゲン」の用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素
からなる族の１つを意味する。前記基のいずれもに適用
される「低級」の用語は６個までの炭素原子を有する炭
素骨格からなる基を意味する。
の用語は、不飽和を全く含まないで１〜７個の炭素原子
を有する直鎖または分枝鎖状炭化水素基を意味する。例
としてはメチル、エチル、１−プロピル、２−プロピ
ル、１−ブチル、１−ペンチル、２−ペンチル、３−ヘ
キシル、４−ヘプチル等を挙げることができる。「アル
コキシ」の用語はエーテル酸素を介して結合されたアル
キルからなっていて、その自由原子価結合を該エーテル
酸素から有している一価置換基を意味する。例としては
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、１，１−
ジメチルエトキシ、ペントキシ、３−メチルペントキ
シ、２−エチルペントキシ等を挙げることができる。
「ハロゲン」の用語は塩素、フッ素、臭素またはヨウ素
からなる族の１つを意味する。前記基のいずれもに適用
される「低級」の用語は６個までの炭素原子を有する炭
素骨格からなる基を意味する。
【０００４】対称の要素を欠く本発明化合物は光学対掌
体およびそのラセミ体として存在する。光学対掌体は、
例えば塩基性アミノ基の存在を特徴とする本発明化合物
と光学活性酸とのジアステレオマー塩の分離を包含する
標準的な光学分割手法により対応するラセミ体から製造
されうるか、または光学活性プレカーサからの合成によ
って製造されうる。
体およびそのラセミ体として存在する。光学対掌体は、
例えば塩基性アミノ基の存在を特徴とする本発明化合物
と光学活性酸とのジアステレオマー塩の分離を包含する
標準的な光学分割手法により対応するラセミ体から製造
されうるか、または光学活性プレカーサからの合成によ
って製造されうる。
【０００５】本発明は全ての光学異性体およびそのラセ
ミ体を包含する。本明細書中に示した各化合物の式は該
記載化合物の全ての可能な光学異性体を包含することを
意図している。
ミ体を包含する。本明細書中に示した各化合物の式は該
記載化合物の全ての可能な光学異性体を包含することを
意図している。
【０００６】〔本発明化合物の製法〕本発明化合物であ
る式１の新規８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクチルア
ルキルチアゾリジノンは式２
る式１の新規８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクチルア
ルキルチアゾリジノンは式２
【化５】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは前述の定義を有し
そしてＨａｌはハロゲンである）の３−（ハロアルキ
ル）−４−チアゾリジノン〔これの製造はＥＰ−Ａ−０
３１６７２３号に記載されている〕を式３
そしてＨａｌはハロゲンである）の３−（ハロアルキ
ル）−４−チアゾリジノン〔これの製造はＥＰ−Ａ−０
３１６７２３号に記載されている〕を式３
【化６】 （式中ＸおよびＹは前述の定義を有する）の３−ジフェ
ニルメトキシ−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン
と縮合させることにより製造される。この縮合は酸受容
体、置換促進剤および適当な溶媒の存在下においてハラ
イド２をアザビシクロ〔３.２.１〕オクタン３で処理す
ることによって遂行するのが好都合である。酸受容体と
してはアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩
例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウ
ム並びに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび
炭酸水素カリウムを挙げることができる。炭酸カリウム
がより好ましい。置換促進剤としてはアルカリ金属ハラ
イド例えばヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウム並び
に臭化ナトリウムおよび臭化カリウムを挙げることがで
きる。ヨウ化カリウムがより好ましい。適当な溶媒とし
ては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドおよびアセトニトリルを挙げることができる。アセト
ニトリルがより好ましい。縮合が行われる温度は狭く臨
界的ではない。しかし、穏当な縮合速度を確実に得るに
は約５０℃から縮合媒体のおよその還流温度までの温度
で縮合を行うのが望ましい。約７０℃から縮合媒体のお
よその還流温度までの反応温度がより好ましい。
ニルメトキシ−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン
と縮合させることにより製造される。この縮合は酸受容
体、置換促進剤および適当な溶媒の存在下においてハラ
イド２をアザビシクロ〔３.２.１〕オクタン３で処理す
ることによって遂行するのが好都合である。酸受容体と
してはアルカリ金属炭酸塩およびアルカリ金属重炭酸塩
例えば炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウ
ム並びに炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび
炭酸水素カリウムを挙げることができる。炭酸カリウム
がより好ましい。置換促進剤としてはアルカリ金属ハラ
イド例えばヨウ化ナトリウムおよびヨウ化カリウム並び
に臭化ナトリウムおよび臭化カリウムを挙げることがで
きる。ヨウ化カリウムがより好ましい。適当な溶媒とし
ては例えばジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホルアミ
ドおよびアセトニトリルを挙げることができる。アセト
ニトリルがより好ましい。縮合が行われる温度は狭く臨
界的ではない。しかし、穏当な縮合速度を確実に得るに
は約５０℃から縮合媒体のおよその還流温度までの温度
で縮合を行うのが望ましい。約７０℃から縮合媒体のお
よその還流温度までの反応温度がより好ましい。
【０００７】
【発明の効果】本発明の８−アザビシクロ〔３.２.１〕
オクチルアルキルチアゾリジノンは、哺乳動物において
アポモルフィン生起によるよじ登りを遮断することがで
きるために精神病治療に有用である。
オクチルアルキルチアゾリジノンは、哺乳動物において
アポモルフィン生起によるよじ登りを遮断することがで
きるために精神病治療に有用である。
【０００８】〔抗精神病活性についての薬理試験〕抗精
神病活性は P. Protais et al., Psychopharmacol., 5
0, 1 (1976) およびB. Costall, Eur. J. Pharmacol.,
50, 39 (1978) に記載のと同様の手法によりマウスのよ
じ登り検定で測定される。
神病活性は P. Protais et al., Psychopharmacol., 5
0, 1 (1976) およびB. Costall, Eur. J. Pharmacol.,
50, 39 (1978) に記載のと同様の手法によりマウスのよ
じ登り検定で測定される。
【０００９】被検者ＣＫ−１雄マウス（２３〜２７ｇ）
を標準の実験室条件下でグループ収容する。各マウスを
それぞれワイヤメッシュのスティックケージ（４″×
４″×１０″）中に入れ、新しい環境への適応および探
査のために１時間放置する。全ての被検者に３０分間の
よじ登りを生起させる用量である１.５mg／kgのアポモ
ルフィンを皮下注射する。抗精神病活性を試験すべき化
合物を１０mg／kgのスクリーニング用量でアポモルフィ
ン攻撃の３０分前に腹腔内注射する。
を標準の実験室条件下でグループ収容する。各マウスを
それぞれワイヤメッシュのスティックケージ（４″×
４″×１０″）中に入れ、新しい環境への適応および探
査のために１時間放置する。全ての被検者に３０分間の
よじ登りを生起させる用量である１.５mg／kgのアポモ
ルフィンを皮下注射する。抗精神病活性を試験すべき化
合物を１０mg／kgのスクリーニング用量でアポモルフィ
ン攻撃の３０分前に腹腔内注射する。
【００１０】よじ登りの評価のためにアポモルフィン投
与の１０分後、２０分後および３０分後に３つの読みを
下記スケールに従って取る。
与の１０分後、２０分後および３０分後に３つの読みを
下記スケールに従って取る。
【００１１】 よじ登り行動 得 点 マウスに関して： ４本の足が底についている（よじ登りなし） ０ ２本の足が壁についている（後足のみよじ登り） １ ４本の足が壁についている（完全なよじ登り） ２ アポモルフィンの注射前に一貫してよじ登っているマウ
スは取り除く。
スは取り除く。
【００１２】十分に発現された、アポモルフィンによる
よじ登りの場合には動物はより長期間にわたりむしろ静
止状態でケージの壁にぶら下がっている。逆に、単なる
運動刺激によるよじ登りは通常数秒間続くだけである。
よじ登りの場合には動物はより長期間にわたりむしろ静
止状態でケージの壁にぶら下がっている。逆に、単なる
運動刺激によるよじ登りは通常数秒間続くだけである。
【００１３】よじ登り得点を個々に合計し（最高得点；
３つの読みについてマウス１匹当たり６点）、次に対照
群（ビヒクルを腹腔内に、アポモルフィンを皮下に投
与）の全得点を１００％に設定する。９５％信頼限界を
有するＥＤ50値を線形回帰分析により計算する。代表の
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクチルアルキルチアゾ
リジノン並びに２つの標準抗精神病剤のＥＤ50値で示さ
れた抗精神病活性は下記表１に示すとおりである。
３つの読みについてマウス１匹当たり６点）、次に対照
群（ビヒクルを腹腔内に、アポモルフィンを皮下に投
与）の全得点を１００％に設定する。９５％信頼限界を
有するＥＤ50値を線形回帰分析により計算する。代表の
８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクチルアルキルチアゾ
リジノン並びに２つの標準抗精神病剤のＥＤ50値で示さ
れた抗精神病活性は下記表１に示すとおりである。
【００１４】
【表１】
【００１５】精神病治療を必要とする患者に本発明の８
−アザビシクロ〔３.２.１〕オクチルアルキルチアゾリ
ジノンを１日につき体重１kg当たり０.０１〜５０mgの
経口、非経口または静脈内有効投与量として投与すると
抗精神病活性が得られる。特に好ましい有効量範囲は１
日につき体重１kg当たり約１〜５mgである。しかしなが
ら、いずれもの個々の患者にとっての具体的な投与量範
囲は各個人の必要性並びに前記化合物の投与を管理、監
督する人の専門的な判断によって調整されるべきである
ことは理解されよう。さらに、本明細書中に記載の投与
量は単に例示であって、決して本発明の範囲または実施
を制限するものではないことも理解されよう。
−アザビシクロ〔３.２.１〕オクチルアルキルチアゾリ
ジノンを１日につき体重１kg当たり０.０１〜５０mgの
経口、非経口または静脈内有効投与量として投与すると
抗精神病活性が得られる。特に好ましい有効量範囲は１
日につき体重１kg当たり約１〜５mgである。しかしなが
ら、いずれもの個々の患者にとっての具体的な投与量範
囲は各個人の必要性並びに前記化合物の投与を管理、監
督する人の専門的な判断によって調整されるべきである
ことは理解されよう。さらに、本明細書中に記載の投与
量は単に例示であって、決して本発明の範囲または実施
を制限するものではないことも理解されよう。
【００１６】〔副作用についての薬理試験〕望ましくな
い錐体外路の副作用活性の可能性は N.E. Anden, et a
l., Pharma.Pharmacol., 19, 627 (1967) および A.M.
Ernst, et al., Psychopharmacologia(Berl.), 10, 316
(1967) に記載のと同様の手法によってアポモルフィン
常同症阻止検定で測定される。
い錐体外路の副作用活性の可能性は N.E. Anden, et a
l., Pharma.Pharmacol., 19, 627 (1967) および A.M.
Ernst, et al., Psychopharmacologia(Berl.), 10, 316
(1967) に記載のと同様の手法によってアポモルフィン
常同症阻止検定で測定される。
【００１７】この検定では雄のウイスタル(Wistar)ラッ
ト（１２５〜２００ｇ）の各グループを用い、食物およ
び水は任意に摂取させる。薬物は蒸留水を用いて調製す
るが、不溶性の場合には適当な表面活性剤を加える。投
与経路は変更可能であり、投与量は１０ml／kgである。
第１スクリーンでは６匹からなるグループサイズを用い
る。得点をつける１時間前に薬物を投与し、各動物を個
々の透明プラスチックケージ（２４×１４×１３cm）中
に入れる。対照グループはビヒクルを摂取する。アポモ
ルフィン塩酸塩溶液は０.０３％アスコルビン酸原液
（１％塩水１００ml中に入れたアスコルビン酸３０mg）
中において１５mg／１０mlの濃度で調製し、その結果溶
液中にあるアポモルフィン塩酸塩の安定性が増大され
る。アポモルフィン塩酸塩溶液を１ml／kgの用量で、
１.５mg／kgの投与量において皮下（s.c.）投与する。
薬物投与の５０分後に常同症行動が注目される。常同症
活性は反復状態で起こるクンクンかぐ、なめるまたはか
む行動として定義されそして中断することなく絶えずク
ンクンかぐこと、なめることまたはかむこととして評価
される。この行動が中断される場合にはその動物は正常
になったとみなされる。
ト（１２５〜２００ｇ）の各グループを用い、食物およ
び水は任意に摂取させる。薬物は蒸留水を用いて調製す
るが、不溶性の場合には適当な表面活性剤を加える。投
与経路は変更可能であり、投与量は１０ml／kgである。
第１スクリーンでは６匹からなるグループサイズを用い
る。得点をつける１時間前に薬物を投与し、各動物を個
々の透明プラスチックケージ（２４×１４×１３cm）中
に入れる。対照グループはビヒクルを摂取する。アポモ
ルフィン塩酸塩溶液は０.０３％アスコルビン酸原液
（１％塩水１００ml中に入れたアスコルビン酸３０mg）
中において１５mg／１０mlの濃度で調製し、その結果溶
液中にあるアポモルフィン塩酸塩の安定性が増大され
る。アポモルフィン塩酸塩溶液を１ml／kgの用量で、
１.５mg／kgの投与量において皮下（s.c.）投与する。
薬物投与の５０分後に常同症行動が注目される。常同症
活性は反復状態で起こるクンクンかぐ、なめるまたはか
む行動として定義されそして中断することなく絶えずク
ンクンかぐこと、なめることまたはかむこととして評価
される。この行動が中断される場合にはその動物は正常
になったとみなされる。
【００１８】薬物の有効％は各グループで正常になった
動物の数によって測定される。この検定においてほとん
ど効果を示さない抗精神病剤は、哺乳動物において望ま
しくない錐体外路の副作用および／または遅発性運動異
常症を起こす傾向が少ないと予想される。（N.C. Moore
and S. Gershon, Chinical Neuropharmacology, 12,16
7 (1989) 参照）。
動物の数によって測定される。この検定においてほとん
ど効果を示さない抗精神病剤は、哺乳動物において望ま
しくない錐体外路の副作用および／または遅発性運動異
常症を起こす傾向が少ないと予想される。（N.C. Moore
and S. Gershon, Chinical Neuropharmacology, 12,16
7 (1989) 参照）。
【００１９】１０匹のグループサイズを用いそして任意
の方法で動物に投与する以外は第１スクリーンと同一方
法で投与量−応答の実験をする。１つのグループはビヒ
クルを摂取する。常同症に対するＥＤ50はプロビット分
析によって計算する。
の方法で動物に投与する以外は第１スクリーンと同一方
法で投与量−応答の実験をする。１つのグループはビヒ
クルを摂取する。常同症に対するＥＤ50はプロビット分
析によって計算する。
【００２０】本発明の代表的な８−アザビシクロ〔３.
２.１〕オクチルアルキルチアゾリジノン並びに２つの
標準物質についての、アポモルフィン生起による常同症
の阻止は下記表２に示すとおりである。
２.１〕オクチルアルキルチアゾリジノン並びに２つの
標準物質についての、アポモルフィン生起による常同症
の阻止は下記表２に示すとおりである。
【００２１】
【表２】
【００２２】本発明化合物の例は下記のとおりである。 ａ． ３−〔２−〔３−(ジフェニルメトキシ)−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エチル〕
−５,５−ジメチル−４−チアゾリジノン； ｂ． ３−〔３−〔３−(ジフェニルメトキシ)−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロピ
ル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリジノン； ｃ． ３−〔４−〔３−(２−メチルフェニルフェニル
メトキシ)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン； ｄ． ３−〔４−〔３−(２−ブロモフェニルフェニル
メトキシ)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン；および ｅ． ３−〔４−〔３−(２−トリフルオロフェニルメ
トキシ)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８
−イル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕エチル〕
−５,５−ジメチル−４−チアゾリジノン； ｂ． ３−〔３−〔３−(ジフェニルメトキシ)−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕プロピ
ル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリジノン； ｃ． ３−〔４−〔３−(２−メチルフェニルフェニル
メトキシ)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン； ｄ． ３−〔４−〔３−(２−ブロモフェニルフェニル
メトキシ)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−
８−イル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリ
ジノン；および ｅ． ３−〔４−〔３−(２−トリフルオロフェニルメ
トキシ)−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン−８
−イル〕ブチル〕−５,５−ジメチル−４−チアゾリジ
ノン
【００２３】本発明化合物の有効量は種々の方法のいず
れかで、例えばカプセル剤または錠剤で経口的に、滅菌
性の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場
合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができ
る。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効であるけれ
ども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のために
それらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されか
つ投与されうる。
れかで、例えばカプセル剤または錠剤で経口的に、滅菌
性の溶液または懸濁液の形態で非経口的にそしてある場
合には滅菌性溶液の形態で静脈内に投与することができ
る。遊離塩基の最終生成物はそれ自体で有効であるけれ
ども、安定性、結晶化の便宜性、溶解性増大等のために
それらの製薬的に許容しうる付加塩の形態で調製されか
つ投与されうる。
【００２４】製薬的に許容しうる好ましい付加塩として
は無機酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カル
ボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カル
ボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩がある。
は無機酸例えば塩酸、硫酸、硝酸等の塩、一塩基性カル
ボン酸例えば酢酸、プロピオン酸等の塩、二塩基性カル
ボン酸例えばマレイン酸、フマル酸、シュウ酸等の塩お
よび三塩基性カルボン酸例えばカルボキシコハク酸、ク
エン酸等の塩がある。
【００２５】本発明の活性化合物は例えば不活性希釈剤
または食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼ
ラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮さ
れうる。経口治療投与の場合には前記化合物は賦形剤と
ともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤
等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３
００mgを含有するように調製される。
または食用担体とともに経口投与されうる。それらはゼ
ラチンカプセル中に封入されるか、または錠剤に圧縮さ
れうる。経口治療投与の場合には前記化合物は賦形剤と
ともに混入されて錠剤、トローチ、カプセル、エリキシ
ル、懸濁液、シロップ剤、カシエ剤、チューインガム剤
等の形態で使用されうる。これらの製剤は少なくとも
０.５％の活性化合物を含有すべきであるが、しかし個
々の形態によって変更されることができそして好都合に
は単位重量の４％〜約７５％であるのがよい。このよう
な組成物中における本発明化合物の量は、適当な投与量
が得られるような量である。本発明による好ましい組成
物および製剤は、経口単位剤形が活性化合物１.０〜３
００mgを含有するように調製される。
【００２６】錠剤、丸剤、カプセル、トローチ等また以
下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばア
ルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロテス（Sterotes）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪
素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、
または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルま
たはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカ
プセルである場合には、それは前記型の物質の外に液状
担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単
位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整するその
他種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の
腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性
化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の
保存剤、染料、着色剤および香料を含有することができ
る。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、
その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなけれ
ばならない。
下の成分をも含有することができる。結合剤例えば微結
晶性セルロース、トラガカントゴムまたはゼラチン；賦
形剤例えばデンプンまたはラクトース；崩壊剤例えばア
ルギン酸、プリモゲル（Primogel）、コーンスターチ
等；潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウムまたはステ
ロテス（Sterotes）；滑沢剤例えばコロイド性二酸化珪
素；および甘味剤例えばスクロースまたはサッカリン、
または香味剤例えばペパーミント、サリチル酸メチルま
たはオレンジ香料を加えることができる。単位剤形がカ
プセルである場合には、それは前記型の物質の外に液状
担体例えば脂肪油を含有することができる。その他の単
位剤形は、その投与量単位の物理的形態を調整するその
他種々の物質例えばコーティング剤を含有しうる。すな
わち、錠剤または丸剤は糖、シェラックまたはその他の
腸溶コーティング剤で被覆されうる。シロップ剤は活性
化合物の外に甘味剤としてのスクロースおよびある種の
保存剤、染料、着色剤および香料を含有することができ
る。これら種々の組成物を調製する際に用いる物質は、
その使用量において当然製薬的に純粋かつ無毒でなけれ
ばならない。
【００２７】非経口治療投与の場合には、本発明の活性
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約５０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
化合物を溶液または懸濁液中に混入させることができ
る。これらの製剤は少なくとも０.１％の前記化合物を
含有すべきであるが、しかしその重量の０.５〜約５０
％で変更されてもよい。このような組成物中における活
性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量であ
る。本発明による好ましい組成物および製剤は、非経口
投与量単位が０.５〜１００mgの活性化合物を含有する
ように調製される。
【００２８】前記溶液または懸濁液はさらに次の成分を
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入され
ることができる。
含有してもよい。滅菌希釈剤例えば注射用蒸留水、塩溶
液、不揮発油、ポリエチレングリコール類、グリセリ
ン、プロピレングリコールまたはその他の合成溶媒；抗
菌剤例えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン
類；抗酸化剤例えばアスコルビン酸または亜硫酸水素ナ
トリウム；キレート化剤例えばエチレンジアミン四酢
酸；緩衝液例えば酢酸塩、クエン酸塩またはりん酸塩並
びに張度調整剤例えば塩化ナトリウムまたはデキストロ
ース。該非経口製剤はガラスもしくはプラスチック製の
使い捨て注射器または多重投与用バイアル中に封入され
ることができる。
【００２９】
【実施例】以下に本発明の実施例を説明のために記載す
るが、それらは本発明を限定するものではない。 実施例１ ３−〔４−(３−ジフェニルメトキシ)−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブチル−５−メチ
ル−４−チアゾリジノン塩酸塩 窒素下で、乾燥アセトニトリル（１６０ml）中に入れた
３−(４−ブロモブチル)−５−メチル−４−チアゾリジ
ノン（４.５ｇ）、３−(ジフェニルメトキシ)−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（５.２５ｇ）、炭酸
カリウム（５.０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２００m
g）の混合物を撹拌しながら還流化で６時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却させ次いでさらに４８時間撹拌
した。次に混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
溶離剤として１：１ メタノール：ジクロロメタンを用
いてシリカ上で残留物をクロマトグラフィー処理した。
適切なフラクションを集め、合一しついで真空中で濃縮
した。残留物をジエチルエーテル中に取り入れ、塩酸塩
をジエチルエーテル中に入れた塩化水素の添加によって
沈殿させた。沈殿を集め、ジクロロメタン：ジエチルエ
ーテルから再結晶して生成物４.１７ｇ（４６.４％）を
得た。融点 ２００〜２０３℃。 元素分析値（Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして） 計算値：Ｃ ６７.１１％ Ｈ ７.４４％ Ｎ ５.５９％ 実測値：Ｃ ６７.１５％ Ｈ ７.４３％ Ｎ ５.５８％
るが、それらは本発明を限定するものではない。 実施例１ ３−〔４−(３−ジフェニルメトキシ)−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブチル−５−メチ
ル−４−チアゾリジノン塩酸塩 窒素下で、乾燥アセトニトリル（１６０ml）中に入れた
３−(４−ブロモブチル)−５−メチル−４−チアゾリジ
ノン（４.５ｇ）、３−(ジフェニルメトキシ)−８−ア
ザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（５.２５ｇ）、炭酸
カリウム（５.０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２００m
g）の混合物を撹拌しながら還流化で６時間加熱した。
反応混合物を室温に冷却させ次いでさらに４８時間撹拌
した。次に混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。
溶離剤として１：１ メタノール：ジクロロメタンを用
いてシリカ上で残留物をクロマトグラフィー処理した。
適切なフラクションを集め、合一しついで真空中で濃縮
した。残留物をジエチルエーテル中に取り入れ、塩酸塩
をジエチルエーテル中に入れた塩化水素の添加によって
沈殿させた。沈殿を集め、ジクロロメタン：ジエチルエ
ーテルから再結晶して生成物４.１７ｇ（４６.４％）を
得た。融点 ２００〜２０３℃。 元素分析値（Ｃ28Ｈ37ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして） 計算値：Ｃ ６７.１１％ Ｈ ７.４４％ Ｎ ５.５９％ 実測値：Ｃ ６７.１５％ Ｈ ７.４３％ Ｎ ５.５８％
【００３０】実施例２ ３−〔４−(３−ジフェニルメトキシ)−８−アザビシク
ロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブチル−５,５−
ジメチル−４−チアゾリジノン塩酸塩 窒素下、３−(４−ブロモブチル)−５,５−ジメチル−
４−チアゾリジノン（５.００ｇ）、３−ジフェニルメ
トキシ−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（６.
０６ｇ）、炭酸カリウム（８.００ｇ）、ヨウ化ナトリ
ウム（２５０mg）およびアセトニトリル（２００ml）の
混合物を８０℃で加熱した。１８時間後に混合物を周囲
温度に冷却し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン
で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル
（２３０ml）中に取り入れ、５％水酸化ナトリウム溶液
（２×１００ml）、水（１５０ml）、ブライン（１５０
ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しついで濾液
を濃縮した。溶離剤として１％水酸化アンモニウム：９
％メタノール：９０％ジクロロメタンを用いる、シリカ
でのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。適
切なフラクションを集め、合一した。塩酸塩は、エーテ
ル中に入れた塩化水素の添加によって沈殿させた。ジク
ロロメタン／エーテルからの再結晶により生成物２.２
０ｇ（２２％）を得た。融点 １５１〜１５３℃。 元素分析値（Ｃ29Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして） 計算値：Ｃ ６７.６１％ Ｈ ７.６３％ Ｎ ５.４４％ 実測値：Ｃ ６７.３６％ Ｈ ７.５３％ Ｎ ５.３９％
ロ〔３.２.１〕オクタン−８−イル〕ブチル−５,５−
ジメチル−４−チアゾリジノン塩酸塩 窒素下、３−(４−ブロモブチル)−５,５−ジメチル−
４−チアゾリジノン（５.００ｇ）、３−ジフェニルメ
トキシ−８−アザビシクロ〔３.２.１〕オクタン（６.
０６ｇ）、炭酸カリウム（８.００ｇ）、ヨウ化ナトリ
ウム（２５０mg）およびアセトニトリル（２００ml）の
混合物を８０℃で加熱した。１８時間後に混合物を周囲
温度に冷却し、濾過した。濾過ケーキをジクロロメタン
で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をエーテル
（２３０ml）中に取り入れ、５％水酸化ナトリウム溶液
（２×１００ml）、水（１５０ml）、ブライン（１５０
ml）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥しついで濾液
を濃縮した。溶離剤として１％水酸化アンモニウム：９
％メタノール：９０％ジクロロメタンを用いる、シリカ
でのクロマトグラフィーによって残留物を精製した。適
切なフラクションを集め、合一した。塩酸塩は、エーテ
ル中に入れた塩化水素の添加によって沈殿させた。ジク
ロロメタン／エーテルからの再結晶により生成物２.２
０ｇ（２２％）を得た。融点 １５１〜１５３℃。 元素分析値（Ｃ29Ｈ39ＣｌＮ2Ｏ2Ｓとして） 計算値：Ｃ ６７.６１％ Ｈ ７.６３％ Ｎ ５.４４％ 実測値：Ｃ ６７.３６％ Ｈ ７.５３％ Ｎ ５.３９％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ジヨン・ジー・ジユルカク アメリカ合衆国ニユージヤージー州 08873．サマセツト．ジエイ・エフ・ケ イブールバード70
Claims (3)
- 【請求項１】 式１ 【化１】 （式中Ｒ1およびＲ2は独立して水素または低級アルキル
であり；Ｒ3およびＲ4は独立して水素または低級アルキ
ルであり；ＸおよびＹは独立して水素、低級アルキル、
低級アルコキシ、ハロゲンまたはトリフルオロメチルで
あり；ｍは２、３または４である）で表される化合物ま
たはその光学異性体またはその製薬的に許容しうる塩。 - 【請求項２】 活性成分としての請求項１記載の式Iの
化合物およびそれに適した担体を含有する抗精神病活性
を有する医薬組成物。 - 【請求項３】 式２ 【化２】 （式中Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびｍは前述の定義を有す
る）の化合物を式３ 【化３】 （式中ＸおよびＹは前述の定義を有する）の化合物と縮
合させることからなる請求項１記載の化合物の製造方
法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US603491 | 1990-10-26 | ||
| US07/603,491 US5045546A (en) | 1990-10-26 | 1990-10-26 | 8-azabicyclo[3.2.1]octylalkylthiazolidines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04264085A JPH04264085A (ja) | 1992-09-18 |
| JP2564719B2 true JP2564719B2 (ja) | 1996-12-18 |
Family
ID=24415671
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3279084A Expired - Lifetime JP2564719B2 (ja) | 1990-10-26 | 1991-10-25 | ８−アザビシクロ〔３．２．１〕オクチルアルキルチアゾリジノン類 |
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| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5045546A (ja) |
| EP (1) | EP0483633B1 (ja) |
| JP (1) | JP2564719B2 (ja) |
| AT (1) | ATE151422T1 (ja) |
| AU (1) | AU639195B2 (ja) |
| BR (1) | BR9104632A (ja) |
| CA (1) | CA2054225A1 (ja) |
| CS (1) | CS323091A3 (ja) |
| DE (1) | DE69125569T2 (ja) |
| DK (1) | DK0483633T3 (ja) |
| ES (1) | ES2099727T3 (ja) |
| FI (1) | FI915025A (ja) |
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| HU (1) | HUT59401A (ja) |
| IE (1) | IE913756A1 (ja) |
| NO (1) | NO914192L (ja) |
| PT (1) | PT99331B (ja) |
| YU (1) | YU168491A (ja) |
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| US5801186A (en) | 1987-11-20 | 1998-09-01 | Hoechst Marion Roussel, Inc. | 3- 4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl!-4-thiazolidinone and related compounds |
| CA2157348A1 (en) * | 1994-09-01 | 1996-03-02 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | 3-¬4-(1-substituted-4-piperazinyl)butyl|-4-thiazolidinone and related compounds |
| JP4447663B2 (ja) | 1997-05-30 | 2010-04-07 | ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ | ニコチン性ａｃｈレセプターに於けるコリン作動性リガンドとしての８−アザビシクロ（３．２．１）オクト−２−エン及びオクタン誘導体 |
| KR100812499B1 (ko) * | 2006-10-16 | 2008-03-11 | 이도훈 | 항경련제 |
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|---|---|---|---|---|
| US2804460A (en) * | 1955-07-15 | 1957-08-27 | Irwin Neisler And Company | Tropene derivatives |
| US3452029A (en) * | 1966-11-21 | 1969-06-24 | American Home Prod | 3-alpha-phenylbenzyloxy - 8 - substituted nortropanes and their substitutents |
| US4261990A (en) * | 1979-03-09 | 1981-04-14 | Ciba-Geigy Corporation | N-alkyleneiminoalkyl-dicarboximides as antiallergics and antiasthmatics |
| EP0316723B1 (en) * | 1987-11-20 | 1992-09-30 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 3-[4(1-Substituted-4-piperazinyl)butyl]-4-thiazolidinones a process for their preparation and their use as medicaments |
-
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- 1997-05-15 GR GR970401090T patent/GR3023441T3/el unknown
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