HUT59401A

HUT59401A - Process for producing 8-azabicyclo/3.2.1./octylthiazolidinones and pharmaceutical compositions comprising such compounds

Info

Publication number: HUT59401A
Application number: HU913370A
Authority: HU
Inventors: Nicholas Joseph Hrib; John Gerard Jurcak
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1990-10-26
Filing date: 1991-10-25
Publication date: 1992-05-28
Also published as: NO914192L; EP0483633A1; ES2099727T3; CA2054225A1; EP0483633B1; NO914192D0; HU913370D0; FI915025A0; IE913756A1; JP2564719B2; CS323091A3; ZA918518B; JPH04264085A; AU8606291A; PT99331B; DE69125569T2; FI915025A; DE69125569D1; AU639195B2; GR3023441T3

Description

KIVONAT

A találmány tárgya eljárás (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sóilj. vagy optikailag aktív izomerjei/_- ahol^R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent ,Jr³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelentés Y egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, vagy rövid-*· szénláncú trifluor-metil-csoport^j m értéke 2, 3 vagy 4 - előállítására.

A találmány szerinti eljárást úgy végzik, hogy egy (2) általános képletű vegyületet - ahol^R^, R², R³, r⁴tése a fenti ^-^(3) általános képletű vegyülettel jelentése a fenti - kondenzálunk

Λ i I l/X^Í >

és m jelenahol^X és _; Λ

e Έ2 Δ '+ο

KÉPVISELŐ:

DANUBIA SZABADALMI ÉS

VÉDJEGY IRODA KFT

BUDAPEST

KÖZZÉTÉTELI

PÉLDÁNY

ο λ.

G Hó 3./^( 6

8-Ázabiciklo[3.2.1]oktilaDrti-tiazolidinonok ág oljáráo—a71 (-^2 ^υ veqyülat.ftk ai gátlítáeéra és vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények

HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, Somerville Amerikai Egyesült Államok

Feltalálók:

HRIB Nicholas J.

JURCAK John G.

Somerville

Somerset

Amerikai Egyesült Államok

A bejelentés napja: 1991. 10. 25.

Elsőbbsége: 1990. 10. 26. (603,491)

Amerikai Egyesült Államok

73404-1023-KY/KmO

A találmány tárgya új 8-azabiciklo[3.2.ljoktilalkil-tiazolidinonok és eljárás a vegyületek előállítására, valamint a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények.

A vegyületek antipszichotikus hatással rendelkeznek, és ezért gyógyszerkészítmények hatóanyagaként alkalmazhatók.

A találmány közelebbről (1) általános képlett! 3-difenil-metoxi-8-azabiciklo[3.2.1]oktilalkil-tiazolidinonokra vonatkozik, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy alkilcsoportot jelent, X és Y egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, vagy trifluor-metil-csoport; m értéke 2, 3 vagy 4, vagy ezek optikailag aktív izomerjei vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sói, pszichózisok kezelésére alkalmasak önmagukban vagy más inért segédanyagokkal összekeverve.

Előnyös 3-difenil-metoxi-8-azabiciklo[3.2.1]oktilalkiltiazolidinonok azok a vegyületek, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül lehet hidrogénatom vagy alkilcsoport, és m értéke 4.

A leírásban és az igénypontokban az alkilcsoport kifejezés egyenes vagy elágazó láncú csoport lehet, amely nem tartalmaz telítetlen kötést, és 1 - 7 szénatomos, előnyösen metil-, etil-, 1-propil-, 2-propil-, 1-butil-, 1-pentil-, 2-pentil-, 3-hexil-, 4-heptil-csoport lehet. Az alkoxicsoport kifejezés egy olyan egyértékű szubsztituens, amely éter oxigénen keresztül kötődő alkilcsoportból áll, és a szabad vegyértéke az éter oxigénből ered, például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, 1,1-dimetil-etoxi-, pentoxi-, 3-metil-pentoxi-, 2-etil-pentoxi3 stb. A halogén kifejezés lehet klór-, fluor-, bróm- vagy j ódatom.

A rövidszénláncú csoportoknál a rövidszénláncú kifejezés arra utal, hogy a szénváz legfeljebb 6 szénatomos.

A találmány szerinti vegyületek közül azok, amelyekben hiányzik a szimmetria elem, optikailag aktív antipódok formájában és racém formában fordulnak elő. Az optikailag aktív antipódot előállíthatjuk a megfelelő racém formából standard optikai rezolválási módszerekkel, beleértve például a vegyületek diasztereomer sóinak szétválasztását olyan vegyületek esetében, melyeknél bázikus aminocsoport fordul elő, valamint egy optikailag aktív sav, vagy pedig kiindulhatunk az optikailag aktív prekurzorból a szintézis során.

A találmány kiterjed valamennyi optikai izomerre és racém formára. A használt képletek magukban foglalják a vegyületek optikailag aktív izomerjeit is.

Az (1) képletű új 8-azabiciklo[3.2.1Joktilalkil-tiazolidinonokat úgy állítjuk elő, hogy egy (2) képletű 3-(haloalkil)-4-tiazolidinont, ahol R¹, R², R³, R⁴ és m jelentése a fenti, és Hal jelentése halogénatom, és amelynek előállítása megtalálható a 0 316 723 számú európai szabadalmi bejelentésben, egy (3) képletű 3-difenil-metoxi-8-azabiciklo[3.2.ljoktánnal - ahol X és Y jelentése a fenti - kondenzálunk. A kondenzálást úgy hajtjuk végre, hogy a (2) képletű halogenidet (3) képletű azabiciklo[3.2.ljoktánnal savmegkötőszer, egy helyettesítést elősegítő szer és egy megfelelő oldószer jelenlétében hajtjuk végre. Savmegkötők közül megemlíthetők az alkálifém-karbonátok és alkálifém-hidrogén-karbonátok, például lítium-karbonát, nátrium-karbonát és kálium-karbonát, lítium-hidrogén-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát és kálium-hidrogén-karbonát. Előnyös a kálium-karbonát. A helyettesítést elősegítő szerek közül megemlíthetők az alkálifém-halogenidek, például nátrium-jodid és kálium-jodid, nátrium-bromid és kálium-bromid. Előnyös a kálium-jodid. Oldószerek közül alkalmazhatók például a dimetilformamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid, hexametil-foszforamid és acetonitril. Előnyös az acetonitril. A kondeználási hőmérséklet nem kritikus, kívánatos azonban, hogy a kondenzálást 50 °C és a kondenzálás közegének reflux hőmérséklete között hajtsuk végre, a megfelelő konverziós fok elérésének biztosítására. A reakció hőmérséklete 70 °C és a kondenzáló közeg reflux hőmérséklete közötti tartományban előnyös.

A találmány szerinti 8-azabiciklo[3.2.l]oktil-alkil-tiazolidinonok alkalmasak pszichózis kezelésére annál a képességüknél fogva, hogy gátolják az apomorfinnal előidézett mászást az emlősöknél.

Az antipszichotikus hatást a mászó egér kísérlettel határozzuk meg P. Protais és mtsai módszeréhez hasonlóan: Psychophamacol., 50, 1 (1976) és B. Costall, Eur. J. Pharmacol.., 50, 39 (1978).

23-27 g testtömegű CK-1 hímnemű egereket standard laboratóriumi körülmények között helyezünk el csoportokban. Az egereket egyénenként 4x4xl0 méretű vasdrót ketrecekbe helyezzük. Az egereket hagyjuk alkalmazkodni 1 óra hosszat, hogy megismerkedjenek az új környezettel. Ezután szubkután 1,5 mg/kg apomor fint injektálunk, ez egy olyan dózis, amely 30 perc alatt valamennyi egérben mászást idéz elő. Az antipszichotikus hatás tesztelésére szolgáló vegyületeket intraperitoneálisan fecskendezzük be 30 perccel azelőtt, hogy 10 mg/kg szkrínelő dózisban apomorfint fecskendeznénk be.

A mászás kiértékelésére háromszor olvassuk le az eredményeket, az apomorfin adagolás után 10, 20 illetve 30 perccel a következő skála szerint:

Mászási viselkedés	Értékskála
Egerek:
4 mancsuk a földön (nincs mászás)	0
2 mancs a falon (ágaskodás)	1
4 mancs a falon ítelies mászás)	2

Azokat az egereket, amelyek konzisztensen másznak az apomorfin injekció előtt, eltávolítjuk.

Amikor az apomorfinos mászás teljesen kifejlődik, akkor az állatok szinte mozdulatlanul lógnak a ketrec rácsokon hosszú ideig. Ezzel ellentétben az egyszerű motor stimulációnak betudható mászás rendszerint csak néhány másodpercig tart.

A mászási pontokat egyenként adjuk össze (maximális pontszám egerenként 6, 3 leolvasás alatt), a kontrollcsoport ossz pontszámát 100-nak tekintjük (a közeget intraperitoneálisan, az apomorfint szubkután adagoljuk). Az ED50 értékeket 95 %-os megbízhatósági határokkal, lineáris regressziós analízissel számítjuk ki. A 8-azabiciklo[3.2.l]oktil-alkil• · · • · ··

- 6 -tiazolidinonok antipszichotikus hatását kifejező ED59 értékeket, valamint a két standard antipszichotikum ED50 értékét az I. táblázat tartalmazza.

I. Táblázat

Vegyület neve	Antipszichotikus hatás ED₅₀ (mg/kg)
3-[4-[3-(difenil-metoxi)-
-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-8-il]-
-butil]-5-metil-4-tiazolidinon-
-hidroklorid	12,1
3-[4-[3-(difenil-metoxi)-
-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-8-il]-
-butil]-5,5-dimetil-4-
-tiazolidinon-hidroklorid	7,73
haloperidol (standard)	0,16
tioridazin (standard)	4,1

Az antipszichotikus hatást akkor érjük el, hogyha a 8azabiciklo[3.2.1]oktilalkil-tiazolidinonokat az ilyen kezelést igénylő szubjektumnak 0,01 - 50 mg/testtömeg kg napi dózisban adagoljuk orálisan, parenterálisan vagy intravénásán. Különösen előnyös hatásos dózistartomány a napi 1-5 mg/testtömeg kg. Nyilvánvaló azonban, hogy ezeket a dózistartományokat a speciális igényeknek és az adagoló személy szaktudásának megfelelően lehet beállítani. Ezek a dózisok csak példaszerűek, és a találmány nem korlátozódik ezekre a dózisokra.

A nemkívánatos extrapiramidális mellékhatás potenciálját az apomorfin sztereotípia gátlási kísérletben határozzuk meg N.E. Anden és mtsai. módszeréhez hasonlóan [J. Pharma. Pharmacol., 19, 627 (1967) és A.M. Ernst és mtsai., Psychoparmacologia (Béri.) 10, 316 (1967).

Ebben a kísérletben 125 - 200 g testtömegű, hímnemű Wistar törzsű patkányokat használunk és a takarmány és víz használata tetszőleges. A gyógyszert desztillált víz alkalmazásával készítjük el, és hogyha a gyógyszer oldhatatlan, akkor megfelelő felületaktív anyagot is adunk hozzá. Az adagolás módja változó lehet, és a dózis volumene 10 ml/kg. Első szkrínelés céljából egy hatos méretű csoportot használunk. A gyógyszert 1 órával a kiértékelés előtt adagoljuk, és az állatokat 24 x 14 x 13 cm-es tiszta műanyag ketrecekbe helyezzük. A kontroll csoport csak oldószert kap. Apomorfin hidroklorid oldatot állítunk elő 15 mg/10 ml koncentrációban egy 0,03 %-os aszkorbinsavas törzsoldatban (30 mg aszkorbinsav 100 ml 1 %-os fiziológiai sóoldatban), hogy ily módon növeljük az apomorfin hidroklorid stabilitását az oldatban. Az apomorfin hidroklorid-oldatot 1,5 mg/kg dózisban adagoljuk szubkután, 1 ml/kg dózistérfogatban. A gyógyszer beadása után 50 perccel sztereotípiás viselkedést veszünk észre. A sztereotípiás hatást úgy definiáljuk, hogy szimatolási, nyalási vagy rágási viselkedés lép fel ismétlődő módon, és ezt a következőképpen értékeljük: állandó szimatolás,

.... J • · · ··· ·· ·· • ·····* ·

- 8 nyalás vagy rágás megszakítás nélkül; az állatot védettnek tekintjük, ha ez a viselkedés megszakad.

A gyógyszer hatásosságának százalékát az egyes csoportokban védett állatok számával határozzuk meg. Az ebben a kísérletben alacsony hatást mutató antipszichotikumok esetében azt várnánk, hogy kevés hajlamot mutatnak nemkívánatos extrapiramidális mellékhatások előidézésére, és/vagy késleltetett mozgászavar kiváltására emlősökben [N.C. Moore és S. Gershon, Clinical Neuropharmacology, 12, 167 (1989)].

EGy dózis-választ hasonlóan hajtunk végre, mint a primer szkrínelést, azzal az eltéréssel, hogy tizes csoportokat használunk, és az állatok dozírozása rendszertelenül történik. Az egyik csoport oldószert kap. A sztereotípiás ED5Q értékeket probit analízissel számítjuk ki.

A 8-azabiciklo[3.2.1]oktilalkil-tiazolidinonok apomorfinnal indukált sztereotípiájának gátlását és két standard hasonló értékét a II. táblázat mutatja.

II. Táblázat

Vegyület Dózis Apomorfinnal elő(mg/test- idézett sztereotípia tömeg kg)gátlása % 3-[4-[3-(difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-8-il]-butil]-5-metil-4-tiazolidinon-hidroklorid • · * * ··· ··· ·· ·· • «····· ··· ··· · ··

II. Táblázat (folytatás)

Vegyület	Dózis (mg/test- tömea ka)	Apomorfinnal előidézett sztereotípi. gátlása %
3-[4-[3-(difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.l]oktán-8-il]-butil]-5,5-dimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid	40	17
haloperidol (standard)	0,2	50
tioridazin (standard)	16	50

A találmány szerinti vegyületek:

a. ) 3-[2-[3-(difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.l]oktán-8-

-il]-etil]-5,5-dimetil-4-tiazolidinon;

b. ) 3-[3-[3-(difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-8-il]-

-propil]-5,5-dimetil-4-tiazolidinon;

c. ) 3-[4-[3-(2-metil-fenil-fenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.1]- oktán-8-il]-butil]-5,5-dimetil-4-tiazolidinon;

d. ) 3-[4-[3-(2-bróm-fenil-fenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.1]- oktán-8-il]-butil]-5,5-dimetil-4-tiazolidinon; és

e. ) 3-[4-[3-(2-trifluor-fenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.1]-

-oktán-8-il]-butil]-5,5-dimetil-4-tiazolidinon.

• · · · • · · ··· ·· ··

A találmány szerinti vegyületek hatásos mennyiségét bármilyen módszerrel adagolhatjuk, például orálisan kapszula vagy tabletta formájában, vagy parenterálisan steril oldat vagy szuszpenzió formájában, és bizonyos esetekben steril oldat formájában intravénásán. A szabad bázis végtermékek hatásosak ugyan önmagukban, de ezeket előnyös kikészíteni, és gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sók formájában adagolni a stabilitás fokozására, a kristályosítás könnyebbé tételére és az oldékonyság megnövelésére, stb.

Gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók közül előnyösek az ásványi savak sói, például sósav, kénsav, salétromsav sói, valamint az egyértékű karbonsavak sói, például ecetsav, propionsav stb. sók, továbbá kétértékű karbonsav sók, például maleinsav, fumársav, oxálsav sói, és a háromértékű karbonsavak sói, például karboxi borostyánkősav, citromsav, stb.

A találmány szerinti hatóanyagokat adagolhatjuk orálisan például inért hígítóval vagy ehető hordozóval összekeverve. Ezeket zselatin kapszulába zárhatjuk vagy pedig tablettákká préselhetjük. Orális adagolás céljából a fenti vegyületeket segédanyagokkal keverhetjük össze, és használhatjuk tabletta, kapszula, elixír, pasztilla, szuszpenzió, szirup, ostya, rágógumi stb. formájában. A készítmények előnyösen legalább 0,5 % hatóanyagot tartalmaznak, de ez a kívánt formától függően változhat, és 4 - 75 % között változhat az egység tömegére vonatkoztatva. A készítményben olyan mennyiségű hatóanyagot használunk, hogy megfelelő dózist kapjunk. Az előnyös készítmények orális dózisegység formában 1 - 300 mg hatóanyagot

tartalmaznak.

A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák stb. az alábbi komponenseket tartalmazhatják: kötőanyag, páéldául mikrokristályos cellulóz, tragantmézga vagy zselatin, segédanyag, például keményítő vagy laktóz, szétesést elősegítő szer, például alginsav, primogél, kukorica-keményítő, stb, kenőanyag, például magnézium-sztearát vagy Sterotok, csúszást elősegítő szer, például kolloid szilicium-dioxid, édesítőszer, például szacharóz vagy szacharin, vagy ízesítőszer, például fodormenta, metil-szalicilát vagy narancs ízesítés. Ha a dózisegység kapszula, akkor a fenti komponenseken kívül tartalmazhat még folyékony hordozóként például zsír olajat. Más dózisegység formák további anyagokat tartalmazhatnak, melyek a dózisegység fizikai formáját módosítják, ilyenek például a bevonatok. A tablettákat vagy pirulákat tehát bevonhatjuk cukorral, sellakkal vagy más enteroszolvens bevonó anyaggal. A szirup tartalmazhat még a hatóanyagokon kívül szacharózt, például édesítőszert és bizonyos konzerválószereket, festékeket, színezékeket és ízesítő szereket. A különböző gyógyászati segédanyagok szükségszerű tulajdonsága, hogy gyógyászatilag tiszták legyenek, és nem toxikusak a használt mennyiségben.

Parenterális adagolás céljából a hatóanyagot kikészíthetjük oldat vagy szuszpenzió formájában, a készítmények legalább 0,1 % fenti anyagot tartalmaznak, de ez változhat 0,5 és 50 tömeg % között. Az ilyen készítményekben a hatóanyag mennyiségét úgy választjuk meg, hogy megfelelő dózist kapjuk. Az előnyös készítmények a találmány szerint parenterális dózis egység

esetében 0,5 - 100 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Az oldatok vagy szuszpenziók tartalmazhatnak még steril hígítószert, például injekciós vizet, fiziológiai sóoldatot, szilárd olajokat, polietilén-glikolt, glicerint, propilénglikolt vagy más szintetikus oldószert, antibakteriális szert, például benzilalkoholt, vagy metil-parabéneket, antioxidánst, például aszkorbinsavat vagy nátrium-hidrogén-szulfitot, kelátkképző szert, például etilén-diamin-tetraecetsavat, puffért, például acetátot, citrátot vagy foszfátot, vagy tónust beállító szert, például nátrium-klóridőt vagy dextrózt. A parenterális készítményeket alkalmazhatjuk ampullában, eldobható fecskendőben vagy többdózisú fiolában, mely készülhet üvegből vagy műanyagból.

Az alábbi példákkal szemléltetjük a találmány további részleteit.

1. Példa

3-[4-(3-Difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.l]oktán-8-il]-butil]-5-metil-4-tiazolidinon-hidroklorid

5,25 g 3-(4-bróm-butil)-5-metil-4-tiazolidinon, 3-(difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.l]oktán, 5 g kálium-karbonát és 200 mg nátrium-jodid 160 ml vízmentes acetonitrillel készített elegyét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt nitrogén áramban keverés közben. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, és további 48 óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután leszűrjük, a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilicium-dioxidon kromatografáljuk, és eluálószerként metanol és diklór-metán 1:1 arányú elegyét használjuk.

• · · · ·

4·· ·«· · · ·· • «····· · ··· ··· · · *

A megfelelő frakciókat összegyűjtjük, egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot dietil-éterben felvesszük és a hidrokloridot sósav dietil-éterben történő hozzáadásával kicsapjuk. A csapadékot összegyűjtjük, diklór-metán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk és 4,17 g, 46,4 % terméket kapunk, amely 200 - 203 °C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis a C28^H37^C1^N2°2^S képletre számítva: Számított: C % = 67,11, H % = 7,44, N % = 5,59; Talált: C % = 67,15, H % = 7,43, N % = 5,58.

2. Példa

3-[4-(3-Difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.l]oktán-8-il]-butil-5,5-dimetil-4-tiazolidinon-hidroklorid g 3-(4-bróm-butil)-5,5-dimetil-4-tiazolidinon, 6,06 g 3-difenil-metoxi-8-azabiciklo[3.2.l]oktán, 8 g kálium-karbonát, 250 mg nátrium-jodid és 200 ml acetonitril elegyét 80 °C hőmérsékleten melegítjük nitrogén áramban. 18 óra múlva az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük és leszűrjük. A szűrési lepényt diklór-metánnal mossuk, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot 230 ml éterben felvesszük, 2 x 100 ml 5 5%-os nátrium-hidroxid-oldattal 150 ml vízzel és 150 ml telített sóoldattal mossuk, és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografálással tisztítjuk. Eluálószerként 1 % ammóniumhidroxid, 9 % metanol és 90 % diklór-metán elegyét használjuk. A megfelelő frakciókat összegyűjtjük és egyesítjük. A hidroklorid sót sósav éteres oldatának hozzáadásával csapjuk ki.

• · ·

- 14 Diklór-metán és éter elegyéből átkristályosítva 2,2 g, 22 % cím szerinti vegyületet kapunk, amely 151 - 153 °C hőmérsékleten olvad.

Elemanalízis a C29H39CIN2O2 képletre számítva:

Számított: C % = 67,61, H % = 7,63, N % = 5,44;

Talált: C % = 67,36, H % = 7,53, N % = 5,39.

999 ··· · * *· • 9 ··** · ·

Claims

··· ··· · ·*

Szabadalmi igénypontok

1. (1) általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sói, ahol R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R³ és R⁴egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X és Y egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, vagy rövidszénláncú trifluor-metil-csoport; m értéke 2, 3 vagy 4, vagy ezek optikailag aktív izomerjei.
2. Eljárás (1) általános képletű vegyületek, gyógyászatilag elfogadható sói, vagy optikailag aktív izomerjei - ahol

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, R³ és R⁴ egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, X és Y egymástól függetlenül lehet hidrogénatom, rövidszénláncú alkil-, alkoxicsoport, halogénatom, vagy rövidszénláncú trifluor-metil-csoport; m értéke 2, 3 vagy 4 - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (2) általános képletű vegyületet ahol R¹, R², R³, R⁴ és m. jelentése a fenti - (3) általános képletű vegyülettel - ahol X és Y jelentése a fenti - kondenzálunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a kondenzációt savmegkötőszer, helyettesítést elősegítő szer és megfelelő oldószer jelenlétében végezzük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy savmegkötőszerként kálium-karbonátot és helyettesítést ·«·« ···« * • · .··· · ··· ··· · ·· elősegítő szerként kálium-jodidot használunk.
5. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² jelentése hidrogénatom és rövidszénláncú alkilcsoport, és m értéke 4, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat használjuk.
6. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(3-difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.1]oktán-8-il]-butil]-5-metil-4-tiazolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot használjuk.
7. A 2. igénypont szerinti eljárás 3-[4-(3-difenil-metoxi)-8-azabiciklo[3.2.l]oktán-8-il]-butil-5,5-dimetil-4-tiazolidinon előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagot használjuk.
8. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 2. igénypont szerint előállított (1) általános képletű vegyületet, ahol R¹, R², R³, R⁴, X, Y és m értéke az 1. igénypontban megadott, vagy optikailag aktív izomerjét vagy gyógyászatilag alkalmas sóját gyógyászatilag elfogadható hordozókkal összekeverjük és gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.