PT99331A - Processo para a preparacao de 3-difenilmetoxi-8-azabiciclo{3.2.1}octilalquil-tiazolidinomas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Description

Descrição referente à patente de invenção de HOECHST-ROUSSEL PHARMACEUTICALS INCORPORATED, norte-americana, industrial e comercial, estabelecida em Route 202-206 No.rth, Somerville, NJ 08876, Estados Unidos da· América, (inventores: Nicholas J. Hrib e John G. Jurcak, residentes nos Estados Unidos da América), para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-DIFENILMET0XI-8-AZABICICL0[3.2.l] OCTILALQUIL-TIAZOLIDlNONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM"

DESCRIÇÃO A presente invenção refere-se a 3-difenilmetoxi-8-azabiciclo-£3.2.l3octilalquil-tiazolidino-nas de fórmula 1,

1

na qual 12 * R e R4 independentemente um do outro representam, hidrogénio 3 4 ou alquilo; R e R independentemente um do outro representam, hidrogénio ou alquilo; X e Ϋ independentemente um do outro representam, hidrogénio, alquilo, alcoxi, halogénio ou tri-f luormetilo; m é 2, 3, ou 4, ou a um seu isómero óptico; ou a um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, que são úteis para o tratamento de psicoses, sozinhos ou era combinação com adjuvantes inertes.

As 3-dif enilmetóxi-8-azabicicl.o £3.2.l3octilalquil-tiazolidinonas preferidas sao aquelas em que R1 e R , independentemente representam, hidrogénio ou alquilo e m é 4. .

Tal como é usado através da Especificação e das reivindicações anexas, o termo "alquilo” refere--se a um' radical de hidrocarboneto de cadeia linear ou ramifi-ficada nao contendo insaturaçao e tendo 1 a 7 átomos de carbono tal como metilo, etilo, 1-propilò, 2-propilo, 1-butilo, 1-pentilo, 2-pentilo, 3-hexilo, 4-heptilo, e semelhantes; 0 termo "alcoxi" refere-se a um substituinte monovalente que consiste em um grupo alquilo ligado através de um oxigénio de éter e tendo a sua ligaçao de valência livre a partir de oxigénio de éter, tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi, 1 ,1-dimetiletóxi, pentóxi, 3-metil-pentóxi, 2-etil-pentóxi e semelhantes; 0 termo "halogénio" refere-se a um membro da família consistindo em cloro, fluór, bromo ou iodo. 0 termo "inferior" tal como a aplicado a qualquer dos grupos mencionados anteriormente, refere-se a um grupo tendo um esqueleto de carbono contendo até, e incluindo, 6 átomos de carbono.

Os compostos - da presente invenção, desprovidos de um elemento de simetria existem como antípodas ópticos e como as suas formas racémicas. 0 antípoda óptico pode ser preparado a partir das formas racémicas correspondentes através de técnicas convencionais de resolução óptica envolvendo, pôr exemplo, a separaçao de sais diastereoméricos daqueles compostos presentes caracterizados pela presença

partir de precursores opticamente activos.

de um grupo amino atrvés da síntese a A presente invenção compreende os isómeros ópticos e suas formas racéraicas. As fórmulas dos compostos aqui mostradas são consideradas como abrangendo todos os isómeros ópticos possíveis dos compostos assim representados .

As novas 8-azabicic lo[3.2.l3octil-alquil-tiazolidinonas de fórmula 1, os compostos da presente invenção, sao preparadas através da condensação de uma 3-(Halo-genoalquil)-4-tiazolidinona de fórmula 2,

o definidos como senta halogénio, 723, com um 3-dif la 3, na qual 12 3 4 R1, R , R , R , e m sa riorraente, e Hal repre descrita em EP-A- 0 316 lo £3.2.ljoctano de fórmu foram descritos ante-cuja preparação está enilmetôxi-8-azabicic-

3

X

y φ em que

X e Y sao definidos como foram descritos anteriormente. A condensação é convenientemente realizada através do tratamento do halogeneto _2 com o azabiciclò [3.2.1^ octano 3^ na presença de um receptor de ácidos, um promotor, de deslocamento e um dissolvente apropriado. Entre os receptores de ácidos podem ser mencionados carbonatos de metais alcalinos e bicarbonatos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, carbonato de lítio, carbonato de sódio, e carbonato de potássio, e bicarbonato de lítio, bicarbonato de sódio e bicarbonato de potássio. 0 carbonato de potássio é o preferido. Entre os promotores de deslocamento, podem ser mencionados halogentos de metais alcalinos, tais como, por exemplo, iodeto de sódio e iodeto de potássio, e brometo.de sódio e brometo de potássio. 0 iodeto de potássio é o preferido. Entre os dissolventes apropriados, podem ser mencionados, por exemplo, dimetilformamida, dimetil-acetamida, sulfóxido de dimetilo, hexametilfosforamida e aceto-nitrilo. 0 acetonitrilo é prèferido. A temperatura à qual a condensação é conduzida nao é estreitamente crítica. É desejável, no entanto, realizar-se a condensação a uma temperatura dentro do intervalo de cerca de 50°C até cerca da temperatura de refluxo do meio de condensação para assegurar uma taxa razoável de conversão. É preferido uma temperatura de reacção na gama de cerca de 70°C até cerca da temperatura de refluxo 4

l3 octilalquil-para o trata-para bloquear em mamíferos. iciclo £3.2. sao úteis capacidade apomorfina

As 8-azab -tiazolidinonas da presente invenção mento de psicoses em virtude de sua a subida ("climbing") induzida por A actividade aanti-psicotica e determinada pela análise de subida de ratos através de um processo similar aqueles descritos por P. Protais et al., Psychoparmacol., 5Ό, 1 (1976) e B. Costall, Eur. J. Pharmacol., 50, 39 (1978).

Os ratos machos CK-1 objectos de ensaio (23-27 gramas) são alojados em grnpos, sob condições I de laboratório padrões. Os ratos sao individualmente colocados em gaiolas de rede de arame (10,16 cm x 10,16 cm por 25,A cm) e sao deixados por uma hora para adaptaçao e exploração do novo ambiente. Então é injectada subcutaneamente apomorfina a 1,5 mg/kg, uma dose que causa a subida em todos os animais por 30 minutos. Os compostos a serem testados quanto á actividade antipsicótica são injectados intraperitonealmente 30 minutos antes da estimulação da apomorfina, em uma dose de protecçao de 10 mg/kg.

Para a avaliaçao da subida são tomadas 3 leituras a 10, 20 e 30 minutos após a administração da apomorfina, de acordo com a seguinte escala:

Comportamento "Climbina” (de subida) Cotação ratos com: 4 patas no fundo (sem climbing) 0 2 patas sobre a parede (erguendo) 1 4 patas sobre a parede (subida total) 2 5

antes da injecçao de apomorfina serão eliminados..

Com a subida através da apomorfina inteiramente desenvolvida, os animais sus.pendem-se sobre as paredes de gaiolas, imóveis, por longos períodos de tempo. Em contraste, as subidas devidas à mera estimulação motora usualmente demoram somente poucos segundos.

As classificações de subida sao totalizadas individualmente (cotaçao máximo; 6 por’ rato em 3 leituras) e a cotaçao total do grupo de controle (veículo intraperitonealmente-apomorfina subcutaneamente) é fixado em 100%. Os valores ED^q com limites de confiança de 95% são calculados através de uma Análise de Regressão Linear. A acti-vidade antipsicótica, expressa como o valor ED^q de 8-azabi-ciclo £3.2. l]| octilalquil-tiazolidinonas representativas, assim como dois padrões antipsicóticos, sao apresentadas na Tabela I.

Composto Actividade antipsicótica ED50 (mg/kg) Cloridrato de 3-[4-[3-(difenilmetó-xi)-8-azabiciclo[3.2.lJoctano-8-il2- -butilJ-5-metil-4-tiazolidinona Cloridrato de 3-[4-[3-(difenilmetó-xi)-8-azabiciclo[3.2.l] -octano-8-il] 12,1 butilJ-5,5-dimetil-4-tiazolidinona 7 i 73. haloperidol (padrão) 0,16 thioridazina (padrão) 4,1 A actividade antipsicótica é obtida quando as presentes 8-azabicilo [3.2.l]octilalquil-tiazolidinonas sao administradas a um paciente requerendo tal tratamento, como dose oral, parenteral ou intravenosa eficaz, de cerca de 0,01 a 50 mg/kg de peso de corpo por dia. Uma gama particu- 6

-Μ larmente preferida eficaz é de cerca de 1 a 5 mg/kg de peso de corpo por dia. Nota-se no entanto, que para qualquer paciente particular, os regimes de dosagem específica podem ser ajustados à necessidade individual e ao parecer profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração do composto mencionado anteriormente. Nota-se ainda que as dosagens indicadas aqui sao somente exemplificativas eelas, em caso algum, limitam o âmbito ou a prática da invenção. 0 potencial para a actividade do efeito lateral extrapiramidal indesejável é determinado no ensaio estereotipo da inibição de apomorfina através de um processo similar àqueles descritos por N. E. Anden, et al., J. Pharma. Pharmacol., ^9, 627 , (1967), e A. M. Ernst et al., Psychopharmacologia (Berl.)·, H), 316 (1967). #

Neste ensaio, sao usados grupos de ratos Wistar machos (125-200 gramas) e o alimento e água estão disponíveis ad_ libitum. As composições sao preparadas usando-se água destilada e, se insolúveis é adicionado um agente tensioactivo apropriado. A via de administração pode ser variada e o volume de dosagem é de 10 ml/kg. Para uma abordagem inicial é usado um tamanho de grupo de seis. A substância é administrada uma hora antes de classificação e os animais são colocados em gaiolas plásticas claras (24 x 14 x 13 cm.)... .0 grupo de controle recebe o. veículo. A solução de clori-drato de apomorfina é preparada uma concentração de 15 mg/ 10 ml numa soluçao-mãe de ácido ascórbico a 0,03% (30 mg de ácido ascórbico em 100 ml de solução de cloreto de sódio a 1%) para aumentar a estabilidade do cloridrato de apomorfina enquanto em solução. A solução de cloridrato de apomorfina é administrada numa dose de 1,5 mg/kg por via subcutânea (s.c.) com um volume de dosagem de 1 ml/kg. Cinquenta minutos após a dosagem da substância é notado um comportamento estereotí-pico. A actividade estereotípica é definida como o comportamento de aspirar, lamber ou de mascar que ocorre de uma maneira repetitiva e é classificada como se segue: aspiração, lambida ou mastigaçao constante sem interrupção; o animal é considerado 7

A percentagem de eficácia de uma substância é determinada pelo número de animais protegidos em cada grupo. Os antipsicóticos que mostram pouco efeito neste ensaio provavelmente exibem uma fraca tendência para causarem efeitos laterais extrapiramidais indesejáveis e/ou discinésia tardia em mamíferos (N. C. Moore and S. Gershon, Clinicai Neuropharmacology, 1_2, 167, (1989)). 0 ensaio dose-resposta á realizado da mesma maneira que o ensaio de sondagem inicial excepto por se utilizar uma dimensão de grupo de 10 é usado e os animais serem dosados em uma maneira casual. Um grupo recebe o veículo. Os valores ED^q para estereotipia são calculados por meio de· análise de probabilidade estatística. A inibição de estereotipia induzida por apomorfina de 8-azabiciclo[3.2.l] octilalquil-tiazolidinonas representativas da presente invenção e dois padrões á dada na Tabela II.

TABELA II

Compostos Dose (mg/kg de peso de corpo) % de Inibição de estereotipia induzida com apomorfina Cloridrato de 3-[4-(3-dife-nilraetóxi)-8-azabiciclo[3. 2 . l3 octano-8-il3 butil^ -5--metil-4-tiazolidinona 20 0 Cloridrato de 3-[^4-(3-difεπί lmetóxi)-8-a zabi ciclo £3. 2.1] oc tano-8-il3 butil] -5,5--dimetil-4-tiazolidinona 40 17 haloperidol 0,2 50 tioridazina 16 50 8 »«

a. 3-[2-[3- -8-i ij etil] -5,5-dimet b. 3-[3-[3-( -8-i prop il] -5,5-dim c. 3-[4- ~[3. 2. l] oc tano-8-if] b d. 3-[4- -[3. 2. lIj o o tano-8-il3 b e. 3-[4-[3-( octano -8-i ij butil] -5,

(difenilmetóxi)-8-azabiciclo[3,2.1[]octano-il-4-tiazolidinona; dif enilmetóxi)-8-azabiciclo [3.2 . -octano-etil-4-tiazolidinona; [3-(2 -metilfenilfeni'lmetóxi)-8-azabiciclo-util]-5,5-diraetil-4-tiazolidinona; [3-(2-bromofenilfenilmetóxi)-8-azabiciclo-util3-5,5-dimetil-4-tiazolidinona; e 2-trifluorfenilmetóxi)-8-azabiciclo £3.2.1] 5-dimetil-4-tiazolidinona. As quantidades eficazes dos compostos da invenção podem ser administradas a um paciente através I de um de vários processos, por exemplo, oralmente como em cápsulas ou comprimidos, parenteralmente na forma de soluçoes ou suspensões estéreis, e em alguns casos intravenosamente na forma de soluçoes estéreis. Os produtos finais na forma de base livre, embora eles próprios sejam eficazes,, podem ser formulados e administrados na forma dos seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis por razoes de estabilidade, conveniência de cristalizaçao, solubilidade aumentada e semelhantes.

Os sais de adiçao farmaceuticamente aceitáveis preferidos incluem sais de ácidos minerais, por exemplo, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico e semelhantes, sais de ácidos carboxílicos monobásicos, tais como, por exemplo, ácido acético, ácido propiónico. e semelhantes, sais de ácidos carboxílicos dibásicos tais como, por exemplo, ácido maleico, ácido fumárico, ácido oxálico e semelhantes, e sais de ácidos carboxílicos tribásicos tais como, por exemplo, ácido carboxissuccínico, ácido cítrico e semelhantes. invenção podem ser um diluente inerte

Os compostos activos administrados oralmente, por ou uma substância veicular da presente exemplo, com edível. Eles 9

podem estar encerrados em cápsulas de gelatina ou moldadas em comprimidos. Para o propósito de administração terapêutica oral, os compostos mencionados anteriormente podem ser incorporados com excipientes e usados na forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, bolachas, gomas de mascar e semelhantes. Estas preparações devem conter pelo menos 0,5% de composto activo, mas podem ser variadas dependendo da forma particular· e pode estar convenientemente entre 4% a cerca de 75% do peso da unidade. A quantidade de composto presente numa tal composição é tal que será obtida uma dosagem apropriada.' As composiçoes e preparações preferidas de.acordo com a presente invenção são preparadas de modo que uma forma unitária de dosagem oral contenha entre 1,0-300 mg de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, capsulas,, pastilhas e semelhantes também podem conter os seguintes ingredientes: um ligante tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou. gelatina; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um lubrificante tal como estearato de magnésio ou Sterotes; um agente de escoamento tal como sílica coloidal; e pode ser adicionado um agente edulcorante· tal como sacarose ou sacarina, ou um agente aroma-tizante, tal como hortela-pimenta, salicilato dè metilo, ou aromatizante de laranja. Quando a unidade de dosagem é uma cápsula, ela pode conter, em adiçao a materiais do tipo acima, um veículo líquido tal como um óleo gordo. Outras formas de unidade de dosagem podem conter vários outros materiais que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, como revestimentos. Assim, os comprimidos ou píl.ulas podem ser revestidas cora açúcar, goraa-laca, ou outros agentes de revestimento entérico. Um xarope pode conter, em adição aos compostos activos, sacarose como um agente adoçante e certos conservantes, corantes e aromatizantes. Os materiais usados na preparaçao destas varias composiçoes devem ser farmacêutica— mente puros de nao tóxicos nas quantidades usadas. 10

Para os propósitos de administraçao terapêutica parenteral, os compostos activos da invenção podem ser incorporados em uma solução ou suspensão. Estas preparações devem conter pelo menos 0,1% do composto mencionado anterior-mente, mas èsta quantidade pode ser variada entre 0,5% e cerca de 50% de seu peso. A quantidade de composto activo em tais composiçoes é tal que seja obtida uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção sao preparadas de modo que uma unidade de dosagem parenteral contenha entre 0,5 a 100 mg do composto activo.

As soluçoes ou suspensões também podem icluir os seguintes componentes: um diluente estéril tal como égua para injecçao, soro fisiológico, óleos fixos polietiíeno-glicóis, glicerina, propilenoglicol ou solventes sintéticos; agentes antibacterianos tais como álcool benzílico ou metilparabenos; antioxidantes tais como ácido ascórbico ou bissulfito de sódio; agentes quelatantes tal como ácido etilenodiaminotetraacético; tampões, tais como acetatos, citratos de fosfatos, e agentes para o ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. A preparação parenteral pode ser encerrada em ampolas, seringas descartáveis ou frascos de dose múltipla fabricados de vidro ou plástico.

Os exemplos que se seguèm são dadas somente para fins ilustrativos e nao sao para serem tomados como limitativos da invenção.

Exemplo 1

Cloridrato de 3-[[4-( 3-dif enilmetóxi )-8-azabiciclo [3.2.l]octano-8-il]lbutil3 -5-metil-4-tiazolidinona

Uma mistura de 3-(4-bromobutil)--5-metil-4-tiazolidinona (4,5 g), 3-(difenilmetóxi)-8-azabi- ciclo[3.2.l]octano (5,25 g), carbonato de potássio (5,0 g)

e iodeto de sódio (200 mg) em acetonitrilo anidra (160 ml) foi aquecida por 6 horas sob refluxo, sob atmosfera de azoto, com agitaçao. A mistura da reacçao foi deixada arrefecer até a temperatura ambiente e foi agitada por mais 48 horas. A 11

mistura foi eritao filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo. 0 resíduo foi croraatografado sobre sílica usando-se metanol: diclorometano 1:1 como o eluente. As fracções apro- φ priadas foram recolhidas, combinadas e concentradas sob vacuo. 0 resíduo foi tomado em éter dietílico, ' e o cloridrato foi precipitado pela adição de cloreto de hidrogénio em éter dietílico. 0 precipitado foi recolhido e recristalizado em diçloro-raetano:- éter dietílico obtendo-se 4,17 g (46,4%) do produto, p.f.: 200-203°C.

Análise:

Calculado para C^H^CIN^S: 67,11%C 7,44%H 5,59%N

determinado: 67,15%C 7,43%H 5,58%N

Exemplo 2

Cloridrato de 3-[4-(3-difenilraetóxi)-8-azabiciclo [3.2.i3 octano'-8-il3 butil3~5,5-dimetil-4-tiazolidinona.

Uma mistura de 3-(4-bromobutil)--5,5-dimetil-4-tiazolidinona (5,00 g), 3-difenilmetóxi-8- -azabiciclo[3.2.l] octano (6,06 g), carbonato de potássio (8,00 g), iodeto de sódio (250 mg), acrilonitrilo (200 ml)

foi aquecida a 80°C sob atmosfera de azoto. Após 18 horas, a mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e filtrada. 0 bolo de filtração foi lavado com diclorometano, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. 0 resíduo foi tomado em éter (230 ml), lavado com solução de hidróxido de sódio a 5% (2 x 100 ml), água (150 ml) solução saturado de cloreto de sódio (150 ml), foi seco sobre sulfato de sódio anidro, e o filtrado foi concentrado. 0 resíduo foi purificado por cromatografia sobre sílica gel usando-se hidróxido, de amónio 1%:9% metanol: 90% diclorometano como eluente. As fracções apropriadas foram recolhidas e combinadas. 0 cloridrato foi precipitado pela adição de cloreto de hidrogénio em éter. A recristalizaçao em diclorometano/éter proporcionou 2,20 g (22%) de produto, pf.: 151-153°C.

Análise

Calculado para C29H3gClN202S: 67,61%G 7,63%H 5,44%N

determinado 67,36%C 7,53%H.. 5,39%N 12

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES - Ia - Processo para a preparaçao de um composto da fórmula I,

   1 2 na qual R e R independentemente um do outro representam, _ 3 4 hidrogénio ou alquilo inferior; R e R independentemente,

   um do outro representam hidrogénio ou alquilo inferior; X e Y independentemente, um do outro representam hidrogénio, alquilo inferior, alcóxi inferior, halogénio ou trifluoxmetilo; m é 2, 3, ou 4; ou de um isómero óptico do mesmo;, ou de um sal farmaceuticamente acetãvel do mesmo, caracterizado por compreender a condensação de um composto da fórmula 2,

   nrioirv *bt (W504 O - 13 . I.-ΙΓΐιι »1 i>T| 1j W *i * '"> 12 3 4 na qual R , R , R ., R em sao definidos como anteriormente com um composto de fórmula 3, H—N

   Y na qual X e Y sao definidos como anteriormente. - 2a - · Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por a condensação ser realizada na presença de um aceitante de ácido, de um promotor de deslocamento e de um dissolvente apropriado. - 3» - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se utilizar carbonato de potássio como aceitante de ácido e iodeto de potássio como promotor de deslocamento. - 4a - Processo de acordo com a reivindi- - 12.· caçao 1, caracterizado por R e R independentemente um de outro representarem hidrogénio ou alquilo inferior; e m e 4. - 5a - Processo de acordo com a reivindi- 14 caçao 1, caracterizado por se -8-azabiciclo- £3.2. lj octano-8-ilj[ obter obter butil^ 3-[.4-(3-difeniXraetóxi)- 5-metil-4-tiazolidi- nona. - 6a - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se obter 3-£4-(3-difenilmetóxi)--8-azabiciclo £3.2.l]octano-8-íl]butil-5,5-dimetil-4-tiazolidi-nona. - 7a - Pr ocesso para a preparaçao de uma ' composição farmacêutica caracterizado por se incorporar como ingrediente act-ivo uma 3- difenilmetóxi-8-az abic iclo|3.2.1| octil alquil-tiaz olidinona, ou um seu sal de a diça o de ácido f arma ceuticament e apropriado, quando preparados por um processo de a cordo com as reivindicações anteriores, em combinação com substâncias auxiliares correntes na téc nica galénica, numa quantidade tal que permita administrar uma dose diária compr eendida ent re 0,01 e 50 mg/kg, numa só uni dade de dosagem ou re partidos po r. várias unida ides de dosagem. A requerente reivin dica a priori- dade do pedido nor te-america: no apresentado em 26 de Outubro de 1990, sob o n úmero de série : 603,491. Lisboa, 25 de Outubro de 1991 0 ΑΘΕΪΪΤΕ OFICIAL DA PBOPBIEDAD£ UTDUSTBIAL

   RESUMO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-DIFENILMETOX1-8-AZABICICLO [3.2.l]OCTILALQUIL-TIAZOLIDINONAS E DE COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS QUE AS CONTEM" A invenção refere-se a ura processo para a preparaçao de um composto da fórmula 1,

   ou de um sal f armaceuticamente aceitável do mesmo, que compreende efectuar-se a condensação de um composto da fórmula 2,

   (CH2)mHal , 2 com um composto da fórmula 3,