PT97856A

PT97856A - Processo para a preparacao de oxa- e tiazolidinodionas uteis como agentes hipoglicemicos e hipocolesterolemicos

Info

Publication number: PT97856A
Application number: PT97856A
Authority: PT
Inventors: Steven Wayne Goldstein
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1991-06-04
Publication date: 1992-03-31
Also published as: EP0537300A1; FI94756B; IL98300A; ES2071339T3; JPH05506456A; FI925522A0; FI925522A; TW200481B; DK0537300T3; JPH0714924B2; IL98300A0; DE69109291D1; IE911885A1; MY135758A; AU8753191A; ZA914188B; IE65628B1; WO1991019704A3; EP0537300B1; NO924696D0

Description

O presente invento refere-se a determinados compostos de fórmula (I) adiante especificados , que têm utilidade como agentes hipoglicémicos, e se refere ainda a processos para a sua utilização, e diz respeito a composições farmacêuticas que contêm os referidos compostos de fórmula I.

Apesar de a descoberta da insulina ter sido feita já há bastante tempo, tendo sido largamente utilizada - logo a seguir à sua descoberta - no tratamento da diabetes, e não obstante a descoberta posterior, e utilização, de sulfonil-ureias (por ex., cloro-propana-mida, tolbutamida, acetohexamida, tolazamida) e de biaguani-das (por ex., fenoformina), como produtos hipoglicémicos orais, o tratamento da diabetes continua a deixar muito de desejar. A utilização da insulina, que se torna indispensável em cerca de 10% dos doentes diabéticos para os quais os agentes hipoglicémicos sintetizados não produzem qualquer efeito terapêutico (diabetes do tipo I, diabetes mellitus dependente de insulina), exige a aplicação de doses diárias múltiplas que, geralmente, rewestem a forma de injecções realizadas pelo próprio doeflte. A titulação da posologia apropriada de insulina requer o doseamento frequente de açúcar no sangue ou na urina. A administração de uma dose excessiva de insulina provoca hipoglicémia, cujos efeitos se podem traduzir em anomalias moderadas da glicémia ou em coma, podendo até, causar a morte do doente. Geralmente, o tratamento da diabetes mellitus não-dependente da insulina (diabetes do tipo II) consta de uma combinação de vários factores, como dieta especial exercícios fisicos, preparados orais, por ex., sulfonil--ureias e, para casos mais graves, a ingestão da insulina. No entanto, os preparados hipoglicémicos que existem para a -4-

prática clinica, causam inúmeros efeitos secundários tóxicos, que limitam o seu emprego. De qualquer maneira, quando um desses preparados falhar num caso especifico, outro preparado poderá muito bem ter algum êxito terapêutico. Pelo acima exposto fácilmente se pode concluir de que existe uma necesádade constante de preparados hipoglicémicos que sejam menos tóxicos ou que produzam um efeito positivo nos casos em que outros preparados possam falhar.

Além dos preparados hipoglicémicos citados atrás, uma série de outros compostos foram já referidos que também possuem este género de acção hipo-glicémica; cf. a recapitulação feita por Blank /“Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979) pp. 1057-1080).

Schnur na patente norte-americana nQ 4.367.234, apresenta oxazolidino-dionas de acção hipoglicémica, de fórmula

em que o anel fenilico está geralmente mono- ou poli-subs tituido nas posições orto/meta. -5-

E de salientar o facto de que, com excepção do análogo de 4-fluorofenilo, os derivados substituídos na posição para são quer inactivos, quer apenas possuem um baixo nivel de acção hipoglicémica. Nas I patentes norte-americanas nôs. 4.332.952 e 4.342.771,

Schnur ainda revela uma série de oxazolidinodionas similares com acção hipoglicémica, que podem estar substituídas na posição 5 por um grupo heterocíclico. Estes compostos abrangem certos derivados do furano, tiofeno, pirrole e ) piridina.

Schnur revela ainda na patente norte-americana nQ 4.617.312 tiazolidinodionas de acção hipoglicémica de fórmula

J J em que Rc repesenta alquilo inferior, Xa representa flúor, cloro ou bromo, e Ya representa hidrogénio, cloro, alquilo inferior ou alcoxi inferior. Há que salientar de que os compostos necessitam de serem Substituídos na posição orto por um grupo alcoxi, e a substituição na posição para fica limitada a hidrogénio ou halogénios. Shoda et al. (Chem. Pharm. Buli., 30, 3563 (1982) descrevem a preparação de uma série de 5-/“4-(2-metil-2-fenilpropoxi)-benzil7- -6- -6-

-tiazolidin-2,4-dionas como compostos com acção anti--diabética.

Kawamatsu et al., na patente norte-americana ns 4.340.605, revelam compostos hipoglicé-micos de fórmula

0 em que R representa uma ligação ou significa alcileno inferior e, guando Rd representar um grupo hetero-cíclico pentagonal ou hexagonal, eventualmente substtiuido, contendo 1 ou 2 hetero-átomos escolhidos do grupo formado por N, O 12 e S, L e L podem representar hidrogénio.

Em virtude da ausência de qualquez acção hipoglicémica de certos análogos não-eterificados, e considerando ainda a sua incapacidade de abaixarem os níveis plasmáticos de triglicéridos, postulou-se de que a parte da fórmula de constituição repesentada entre as linhas a tracejado incluindo o oxigénio do éter. constitui uma caracteristica essencial da actividade terapêutica nesta série de compostos; Sohda et al., Chem. Pharm. Buli.

Japan, Vol. 30, pp 3580-3600 (1982). -Ί

Shoda et al., revelam também ο composto de fórmula

J

que exerce apenas fraca acção hipoglicémica e diminuta acção no sentido de abaixar as concentrações plasmáticas dos triglicéridos.

Eggler et al., na patente norte--americana nS 4.703.052 revelam tiazolidinodionas de acção hipoglicémica de fórmula »

onde a linha a tracejado representa tuna ligação opcional f b

Rr representa hidrogénio, metilo ou etilo, Xo representa 0, S, SO, SC>2, CH2, CO, CHOH ou NRk, Rk representa hidrogénio ou ura grupo acilo e as várias definições de R^, R*1, R1 e implicam de que Rg, Rh e R1 significam hidrogénio ou metilo e R-! significa estirilo, fenetilo, benzilo ou fe-nilo, euentualmente substituido.

Meguro et al., na patente norte-americana n2 4.725.610, revelam uma série de tiazolidino-dionas com acção hipoglicémica de fórmula

C=0 I NH

As patentes europeias n2s. 283.035A e 299.620 A apresentam tiazolidinodionas ligadas a benzoxazole e benzofurano, como compostos de acção anti--diabética.

Sumário do presente invento 0 presente invento refere-se a compostos de fórmula y 0

0

—I ou a seus sais básicos, farmacêuticamente aceitáveis, era que R representa alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo com 1 a 6 átomos de carbono, furilo, tienilo, fenilo ou fenilo sufcetitutido, onde o referido substituinte pode ser alquilo contendo 1 a 3 átomos de carbono, metoxi, trifluorometilo, cloro ou flúor, X representa hidrogénio, metilo, metoxi, cloro ou flúor; e Y representa oxigénio ou enxofre.

Os compostos preferidos apresentan a fórmula X 0 \\ R.

(H CH 2 0 -10- -10-

em que X representa hidrogénio e Y representa oxigénio.

Dentro deste grupo de compostos são especialmente preferidos os compostos em que R representa fenilof 2-tienilo, 2-furilo ou i-propilo. 0 presente invento diz também respeito a composições farmacêuticas para o tratamento de estados hipoglicémicos e hipercolesterolémicos em mamíferos, que se caracteriza pela aplicação de quantidades hipoglicémicas e quantidades capazes de baixarem os níveis sanguíneos do colestreol, dos compostos de formules I e II, em conjunto com um excipiente apropriado. O presente invento diz ainda receito a métodos para baixar os níveis da glicémia e do colesterol no sangue, em mamíferos hiper-glicémicos ou hipercolesterolémicos, respectivamente, e que se caracterizam pela administração aos referidos mamíferos, de quantidades de compostos de fórmula I ou II, capazes de reduzirem os niveis da glicémia ou do colesterol no sangue. - O termo de "sais farmacêuticamente aceitáveis" pretende definir - embora não se limite aoíi sais assim definidos - aqueles sais básicos, tais como sais de matais alcalinos (por ex., sais de sódio e de potássio) sais de metais alcalino-terrosos (por ex.f sais de cálcio e de magnésio), sais de aluminio, sais de amónio, bem como sais com aminas orgânicas, tais como benzatina (Ν,Ν'-dibenzi], etilenodiaminas), colina, dietanolamina, etilenodiamina, meglumina (N-metilglucamina), benetamina (N-benzilfenetil-amina), dietilamina, piperazina, trometamina (2-amino-2-hidroximetil-1,3-propanodiol) e procaína.

Descrição pormenorizada do Invento

Os compostos do presente invento, de fórmula I, podem ser preparados por dois processos diferentes. 0 primeiro processo consiste em remover o grupo trifenilmetilo da posição 3 da oxazoli-dinodiona, da seguinte maneira:

1' A separação do grupo trifenilmetilo realiza-se mediante o tratamento do composto de partia da com ácido trifluoroacético, à temperatura ambiente, até o termo da reacção. Geralmente, esta reacção decorre dentro de 30 a 60 minutos. Obtém-se o composto desejado pela adição de água à mistura reaccional, após o que se procede à ex-tracção do produto resultante com um dissolvente imiscivel com a água, tal como acetato de etilo. O produto resultante pode ser purificado por métodos usuais, tal como mediante recristalização ou cromatografia.

Os compostos de partida que dão origem à formação do composto de fórmula 1' podem ser preparados através dos processos aqui descritos e que compreen- dem a alquilação de um fenol com um haleto de benzilo

0 segundo processo que resulta na formação dos compostos de fórmula I caracteriza-se pela redução dos compostos de fórmula I".

I”

► I

Os compostos de partida olefinicoíi servem de produtos intermediários para a preparação dos correspondentes compostos reduzidos de fórmula (I). Ao passo que a redução destes alcenos poderá ser efectuada utilizando uma série de agentes redutores de que se sabe reduzirem as ligações duplas de carbono-carbono, os processos preferidos -13- -13-

lançam mão de hidrogénio, em presença de um metal nobre catalisador, amálgama de sódio, em metanol, ou zinco, em ácido acético.

Quando se realiza a etapa de redução com hidrogénio em presença de um metal nobre como catalisador, um processo conveniente para a realização desta transformação consiste em agitar uma solução do composto alce nico de fórmula I", num dissolvente inerte aos reagentes, numa atmosfera de hidrogénio, ou hidrogénio misturado com um diluente inerte, tal como azoto, na presença de um metal nobre como catalisador de hidrogenação resistente à acção de enxofre. Para esta reacção, solventes apropriados são aqueles capazes de dissolver práticamente todo o composto de partida, mas que, eles próprios não sofram hidrogenação ou hi; drogenólise. Exemplos desses solventes abrangem éteres, tais como éter dietilico, tetrahidrofurano, dioxano e 1,2-dimeto-xietano; amidas de baixo peso molecular, tais como N,N--dimetilformamida, Ν,Ν-dimetilacetamida e N-metilpirrolidona; e ainda ácidos carboxilicos de alquilos inferiores, tais como ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico e ácido isobutirico. Solventes deste género, especialmente preferidos, são tetrahidrofurano e ácido acético. Prefere-se realizar a hidrogenação sobretudo, quando W representa uma entidade distinta de S ou de SO.

Geralmente, a introdução do hidrogénio em estado gasoso no meio reaccional consegue-se efectuando a reacção num reactor fechado, contendo o composto alcénico, o solvente catalisador e o hidrogénio. No interior do reactor, a pressão poderá variar entre cerca de 1 e cerca de 100 kg/cm . Quando a atmosfera no interior do reactor for constituída práticamente só por hidrogéio, a gama de pressões preferida oscila entre cerca de 2 e cerca de 5 kg/cm . Geralmente, a hidrogenação realiza-se a uma tem- -14-

peratura compreendida entre cerca de 0o e cerca de 60°C, e de preferência, entre cerca de 25° e cerca de 50°C. Ao adoptarem-se os valores preferidos em termos de temperatura e de pressão, a hidrogenação demorará, geralmente, algumas horas, por ex., entre cerca de 2 horas e cerca de 20 horas. 0 metal nobre catalisador, preferido, utilizado nesta reac-ção de hidrogenação é o tipo de compostos conhecidos na técnica do ramo para este género de transformação por ex., paládio, platina e ródio. Prefere-se utilizar um catalisador de paládio resistente à acção do enxofre, dado que estes catalisadores não se deixam fácilmente contaminar pelo enxofre. Geralmente, o catalisador está presente numa quantidade que varia entre cerca de 0,01 e cerca de 25%, em peso e de preferência, entre cerca de 0,1 a cerca de 10% em peso referido à quantidade do composto alcénico existente. Muitas vezes, há vantagem em fixar o catalisador num suporte inerte ; um catalisador e^ecialmente apropriado é paládio fixado num suporte inerte, tal como carvão activado.

Quando estiver práticamente terminada a hidrogenação da ligação dupla etilénica, isola--se o produto desejado de fórmula I por meio de processos usuais por ex., recupera-se o catalisador por filtração, evapora-se o solvente e purifica-se o produto final, caso se desejar isso, por métodos bem conhecidos, tais como cristalização ou por meio de cromatografia.

Preparam-se os compostos intermediários de fórmula I, de forma apropriada, pela condensação do aldeído apropriado com a 2,4-diona, em presença de uma base, atrás mencionada.

X

Os reagentes de partida, utilizados para os processos aqui referidos, são preparados mediante reacções conhecidas dos técnicos do ramo, ou vão ser descritos mais adiante.

Os sais catiónicos, farmacêutica mente aceitáveis, dos compostos do presente invento podem ser preparados fácilmente, fazendo reagir as formas ácidas com uma base apropriada, geralmente 1 equivalente num co-solvente. Bases típicas são hidróxido de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hidreto de sódio, metóxido de potássio, hidróxido de magnésio, hidróxido de cálcio, benza-tina, colina, dietanolamina, piperazina e trometamina. 0 sal será isolado por meio de concentração até à secagem, ou pela adição de um composto não-solvente. Em muitos cseds os sais são preparados, de forma preferida, misturando uma solução do ácido com uma solução de um sal diferente de catião (etil-hexanoato de sódio ou de potássio, oleato de magnésio) utilizando um d4§solvente (por ex., acetato de etilo) a partir do qual se pode precipitar o desejado sal catiónico, ou a partir do qual se pode isolar o sal mediante concentração e/ou adição de um composto não-solven te. 16-

Os compostos de fórmula I podem ser fácilmente transformados em agentes úteis no dominio clinico, onde poderão ser empregues como fármacos hipogli-cémicos ou hipocolesterolémicos. A capacidade/activada nece£ sária para a utilização clinica prevista é comprovada através de um teste para o efeito hipoglicémico em ratos e ob/ob, segundo o seguinte esquema experimental:

Ratos de estirpe C57 BL/6J~ob/ob (criados e fornecidos pelos Laboratórios Jackson, Bar Harbor, maine) com 5 a 8 semanas de vida, foram colocados em gaiolas (5 animais por gaiola) onde foram mantidos e tratados de acordo com a prática geral de cuidados dispensados a animais de laboratório. Decorrida uma semana de aclimatação, pesaram-se os animais e extrairam-se amostras de sangue (25 yl) a partir da veia oftálmica, antes de se iniciar qualquer tratamento As amostras de sangue foram imediatamente diluídas (1 : 5) com uma solução salina, contendo 2,5 mg/ml de fluoreto de sódio e heparina sódica, a 2%; as amostras assim diluídas foram congeladas para uma análise subsequente de metabólitos eventualmente formados. Em seguida os animais foram tratados, diáriamente, durante um periodo de 5 dias sucessivos, com a substância activa (5-50 mg/kg) uma substância--testemunha positiva (50 mg/kg) de ciglitazone; patente norte-americana nô 4.467.902; Sohda et al., Chem. Pharm. Buli., vol. 32, págs. 4460-4465, 1984), ou o excipiente.

Todas as substâncias activas foram administradas num veiculo constituído por metil-celulose, a 0 ,25/é (peso/volume). No dia 5 do ensaio, pesaram-se de novo os animais, após o que, eles foram dessangrados (através da veia oftálmica) a fim de se obterem amostras de sangue para a análise de metabólitos no sangue. As amostras recentemente colhidas foram submetidas a centrifugação (10.000 G) à temperatura ambiente. -17- -17-

0 material que sobrenadava foi analisado quanto à presença de glucose por ex., mediante

TM o ABA 200 Bichromatic Analyzer , com utilização do sistema TM -1 reagente Agent glucose UV (método com hexoquinase), adop-tando-se padrões de 20 , 60 e 100 mg/dl. Em seguida, calculou-se a concentração plasmática de glucose segundo a equação:

Glucose plasmática (mg/dl) = valor da amostra x 5 x 1,67 = 8,35 x valor da amostra em que (representa o factor de diluição e 1,67 representa o ajustamento para o hematócrito plasmático (com base num valor de hematócrito de 4056),

TM A: marca registada de Abbott Laboratoires, Diagnostics Division, 820 Mission Stree, So. Pasadena, CA 91030. 1

Modificação do método elaborado por Richterich e Dauwalder, Schweiz, Mediz. Wochenschrift, 101, 860 (1971). -18- -18-

Os animais tratados com o vei culo práticamente mantêm os seus niveis hiperglicémicos de glucose inalterados (por ex., 250 mg/dl) ao passo que os animais de controlo positivo apresentam concentrações de glucose mais baixos (por ex., 130 mg/dl). Para os compostos de ensaio referem-se os valores em termos de percentagem da normalização dos niveis glieémicos. Assim, por ex., uma concentração de glucose igual à observada no controlo positivo será referida em termos de 100%.

Estudos do género adiante descritos demonstram de que os compostos de fórmula I conseguem baixar em mamiferos os niveis séricos de colesterol.

Utilizam-se como animais de laboratório fêmeas de ratos (estirpe C 57 Br/cd J) criadas pelos Laboratórios Jackson, bar Harbor, maine, com 8 a 12 semanas de vida, após um periodo de aclimatação de 2 a 4 semanas; os naimais de ensaio têm livre acesso à água e são alimentados com uma ração-standard de laboratório.

Por randomização, os animais são distribuídos em 3 grupos de 6 -7 animais cada. Todos esses grupos recebem uma racção "dietética" constituída por 0,75% de colesterol, 31% de sucrose, 15,5% de amido, 20% de caseina, 17% de celulose, 4,5% de óleo de milho, 5% de óleo de coco, 0,25% de ácido eólico, 4% de sais e 2% de vitaminas; os animais podem comer à vontade durante um periodo de 18 dias; os animais de ensaio são tratados diária mente, entre as 9 e 11 horas (manhã) e, durante os últimos 5 dias por meio de uma sonda esofágica; o grupo-testemunha é tratado com 5 ml/kg do veiculo (metilcelulose aquosa a 0,1%) e os grupos de ensaio recebem o composto em estudo numa dose de 0, 1 a 20 mg/kg/dia, num excipiente. Após o -19-

4õ dia do tratamento, os animais são mantidos em jejum duran te a noite, com inicio às 17.00 horas. Na manhã seguinte, administra-se a 5â e última dose do composto aos grupos de ensaio e, decorridas 3 horas, os animais são sacrificados por decapitação. Recolhe-se o sangue do tronco do corpo deixando que coagule; procede-se à análise do soro por via enzimática, mediante um dispositivo de análise da Abbott (VP automated analyzer), para o doseamento dos níveis de colesterol de HDL, colesterol de LDL e colesterol de VLDL, bem como colesterol total. Quer se proceda à avaliação em termoscfe niveis de colesterol de LDL + VLDL, quer em termos de niveis de colesterol total, ou com base na relação entre LDL + VLDL/HDL, os compostos do presente invento geralmente apresentam resultados satisfatórios no que se refere à sua capacidade de baixarem os niveis de colesterol.

Na prática clinica, os compostos de fórmula I podem ser administrados a mamíferos, incluindo seres humanos, por via oral ou parentérica. Prefere-se a administração por via oral, porque esta via é mais apropriada e evita as dores e irritações provocadas eventualmente por uma injecção. No entanto, em casos em que o doente não seja capaz de engolir o comprimido, ou quando esteja comprometida a absorção do fármaco a seguir à administração oral, por ex.f por oausa de doença ou outra anomalia. Tor-nar-se-à necessário que o fármaco seja administrado, por via parenteral. Em qualquer uma dessas vias de administração a posologia varia entre cerca de 0,10 e cerca de 50 mg/kg, peso corporal (p.c.)/ dia, de preferência, entre cerca de 0,10 e cerca de 10 mg/kg de p.c./dia, administrados numa dose única ou em várias doses repartidas. No entanto, a posologia mais apropriada para o doente em causa deverá ser determxBda pela pessoa responsável pelo respecti-vo tratamento; geralmente, administrar-se-ão inicialmente doses mais baixas gue, seguidamente, poderão ser elevadas -20- -20-

até se estabelecer a dose óptima. Estes ajustamentos serão feitos consoante o respectivo composto especifico administra do e de acordo com o estado de saude do doente que está a ser tratado.

Os compostos podem ser empregados integrados em composições farmacêuticas contendo o composto ou um dos seus sais, farmacêuticamente aceitáveis, em associação com um excipiente ou diluente, também farmacêuticamente aceitáveis. Excipientes apropriados, farmacêuticamente aceitáveis, incluem materiais de enchimento (cargas) sólidos, inertes, ou diluentes e soluções aquosas, esterilizadas de compostos orgânicos. Nas referidas composições farmacêuticas, o composto activo estará presente em quantidades suficientes para se obter a desejada quantidade posoló-gica dentro dos extremos atrás indicados. Assim, para os efeitos da administração oral, os compostos podem ser combinados com um veiculo apropriado, sólido ou liquido, ou um diluente, apresentando-se por ex., sob a forma de cápsulas comprimidos, pós, xaropes, soluções, suspensões e formas farmacêuticas semelhantes. Caso se desejar, as composições farmacêuticas podem conter componentes adicionais, tais como aromatizantes, edulcorantes excipientes e outros produtos similares. Para a administração parenteral, os compostos podem ser combinados com meios orgânicos, ou meios aquosos, esterilizados para a preparação de soluções ou suspensões injectáveis. Assim, por ex., podem utilizar-se soluções em óleo de sésamo ou óleo de amendoim, propileno glicol aquoso e compostos similares, bem como soluções aquosas de sais hidrossoluveis, farmacêuticamente aceitáveis dos compostos do presente invento. Em seguida, as soluções injectáveis, preparadas desta maneira podem ser administradas, por via intravenosa, intraperitoneal, subcutânea ou intramuscular, sendo que a via intramuscular constitui a modalidade de administração parenteral mais preferida para seres humanos.

Os seguintes exemplos práticos servem para melhor explicitar o presente invento. No entanto, convém mencionar de que o alcance do presente invento não está apenas limitado aos pormenores específicos desses exemplos práticos. EXEMPLO 1 5_(4_/"2-isopropilbenzoxazol-5-ilmetoxi7-benzil)-oxazolidin--2,4-diona (R = i-C3H7; X = H; e Y - O) O produto obtido da "Preparação P" (4,73 g, 7,63 mmoles) foi adicionado a 20 ml de ácido trifluoroacético, e a solução resultante foi agitada, à temperatura ambiente, durante 30 minutos. Em seguida, a solução foi deitada em água (200 ml), foi neutralizada pela adição de carbonato de sódio sólido e foi extraido com acetato de metilo ( 3 χ 100 ml). As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concen tradas, obtendo-se um composto sólido. Após duas operaçóes de recristalização a partir de metanol, obteve-se o composto em epígrafe (1,02 g, rendimento de 35%) sob a forma de agulhas brancas: Ponto de fusão (P.F. ) * 167-169°c.

Anal. Cale*d para C2iH20N2°5: Cf H' 5'3* N» 7»4·

Achado: C, 66,4; H, 5,3; N, 7,4. EXEMPLO 2

Utilizando como compostos de partida os reagentes necessários e adoptando o processo de síntese descrito no exemplo 1, preparam-se os seguintes compostos.

R X Substituição P.P. (°C) Rendimento C6H5- H 4 191-195 43 Análise: Teoria: Ci 69,6; H, 4,4; N, 6,8 Achado: C, 69,9; H, 4,8; N, 6,3 24

R x S.ub.sti Inição-, p.f. eC Rendimento ch3- H 4 174-176 57 Anal. Teoria: C, 64.8; H, 4.6; N, 8.0 Achado C, 64.5; H, 4.5; N, 7.8 C6H5- - H 5 198-199 28 Anal. Teoria^ · C, 68.1 ; H, 4.3; N, 6.6 Achado C, 68.4 ; H, 4.3; N, 6.5 cb3- H 5 188-190 41 Anal.Teoria: C, 64.8; H, 4.6; N, 8.0 Achado C, 64.9; H, 4.4; Nf 7.9 C6V H Teoria: 6 180-181 9 Anal.Achado C, 69.6; H, 4.4; N, 6.8 C, 69.3; H, 4.4; N, 6.7 gh3- H 6 188-190 22 Anal.Teoria: C, 64.8; H, 4.6; N, 8.0 Achado C, 64.5; H, 4.5; N, 8.0 C6H5- H 7 211-214 82 Anal .Teoria: C, 69.6; H, 4.4; N, 6.8 Achado C, 69.0; H, 4.2; Nr 7.1 CH3- . H 7 185-187 55 , : & Anal.Teoria : C, 63.2 ; H, 4.5; N , 7.8 Achado C, 63.1 ; H/ 4.5; N / 7.5 £-CH3C6H4 H 5 210-215 22 Anal Jeoria: c, 70.1; H, 4.7; N, 6.5 Achado . c, 70.0; H, 4.4; N, 6.3 -25-

p.f,

Substituição

Rendimento %

R

V V ‘S-

1-C3H7 H 190-194 33 £-cF3C6H4- 2TCe3C6H4“ •Anal .Teoria: c, 62.8; H, 3.8? N, 6.. 7 Achado c. 63.1; H, 3.6; N, 6.5 H 5 188-190 58 Anal .Teoria: c, 65.3; H, 4.0; N, 6.9 Achado C, 65.2; H, 4.0; N, 6.9 H 5 220-225 66 Anal.Teoria: c, 62.2; H, 3.6; N, 5.8 Achado C, 62.4; H, 3.3; N, 5.7 H 5 180-185 54 Anal. Teoria: c, 70.1; H, 4.7; N, 6.5 Achado c, 70.4; Hr 4.7; N, 6.6 7-CH3O 5 109-112 65 Anal. Teoria: c, 64.4; H, 5.4; N, 6.8 Achado- c. 64.8; H, 5.6? N, 6.5 7-CH30 5 189-192 39 Anal. teoria: c, 63.6; H, 4.2; N, 6.5 Achado· C, 63.7; H,·3.9; N, 6.3 7-CH3O 5 216-219 46 Anal.Teoria c, 66.7; ·Η, 4.7; N, 6.5 Achado C, 66.8; H, 4.6; N, 6.1 Ί \\ 'o-

O C6H5 -26

R

Substituição p.f. °C Rendimento % 7-CH^O 5 136-138 71 Anal. .Teoria: c, 66,7; H, 5,8; N, 6,2 Achado: c, 67,0; H, 5,9; N, 6,1 ) calculado em termos de V2 f^O solvatado. -27-

EXEMPLO 3 5-(4-/”2-isopropilbenzoxazol-5-il-metoxi7-benzil)-tiazoli-din-2,4-diona (R = Í-C3H?; X = H, e Y = S)

Adicionaram-se 500 mg de pa- ládio-em-carvão (a 10%) resistente à acção do enxofre a uma solução do produto da "Preparação H" (445 mg, 1,13 mmoles) em 35 ml de tetrahidrofurano. A suspensão obtida foi agitada, a uma pressão de 50 p.s.i. (hidrogénio), durante a noite, após o que a suspensão foi filtrada através de um filtro de "Celite" sendo depois concentrada. Após a purificação cromatográfica sobre silicagel, com eluição mediante uma eluição de gradientes de hexanos até 1/1 acetato de etilo/hexanos, obteve-se o composto em epígrafe (380 mg, 85%) sob a forma de um óleo. A recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos deu origem à formação de agulhas brancas. P.P. = 128-131°C.

Análise: teoria: C2lH20N2°4S: C, 63,3; H, 5,1; N, 7,1.

Achado: C, 63,3; H, 4,9; N, 7,0.

Preparou-se de forma semelhante 5-(4-/"'2-tien-2-il-benzo)cazol-5-il-metoxi7-benzil )-tiazoli- din-2,4-diona. P.F. = 194.-195°C (rendimento de 4756). H, 3,7: N, 6,4. H, 3,4; N, 6,3.

Análise: teoria: C, 6Q,5;

Achado: C, 60 ,2;

PREPARAÇÃO A 3-trifenilmetil-1,3-oxazolidin-2,4-diona 167,3 g (0 ,600 moles) de cloreto de trifenilmetilo foram adicionados a uma solução de 60,7 g (0 , 600 moles) de 1,3-oxazolidin-2,4-diona e 60,7 g (0,600 moles) de trietilamina, em 500 ml de cloreto de metileno. Decorridos 30 minutos, colheu-se por filtração num vácuo, o sólido branco consistente, lavou-se com água (2 litros) e secou-se num evaporador sob vácuo, até se obter o composto em epígrafe (201,4 g rendimento de 96¾). Uma fracção do composto obtido foi recristalizado a partir de clorofórmio, obtendo-se o produto sob a forma de lâminas brancas P.P. * 216 - 218°C. PREPARAÇÃO B l-Hidroxi^-metil-/"^-(3-trifenilmetil-1,3-oxazolil-2,4- -diona) 7-benzeno 437 ml (2M) de magnésio-carbonato de metilo (em dimetilformamida 0,874 moles) foram adicionados a uma suspensão do produto da Preparação A (150 g, 0,437 moles) e dimetilformamida (300 ml) e a mistura reac-cional foi aquecida até 90°C, durante 1,5 horas. Depois do arrefecimento, a mistura reaccional vermelha, atrás referenciada foi adicionada, durante 10 minutos, a uma solução de 53,8 g (0,291 moles) de fenilacetato de 4-clorometilo e 50 ml de dimetilformamida. A mistura reaccional foi aquecida até 90°C, durante 1 hora, foi arrefecida até à tempera tura ambiente e, em seguida, interrompeu-se a reacção pela sua adição a 1 litro de ácido clorídrico IN. Procedeu-se à extracção com acetato de etilo (3 x 500 ml) e as fases orgânicas reunidas foram lavadas com água (2 x 500 ml), secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, até se formar uraa massa viscosa vermelha (resina). Após a purificação cromatográfica sobre silicagel (utilizando um gradiente de eluição de hexanos até 30% de acetato de etilo/hexanos, obteve-se o composto em epigrafe (61,8 g, rendimento de 47%). Após a recristalização a partir de acetato de etilo/hexanos formaram-se prismas brancos. P.P. » 158 - 161°C. Análise: teoria: C29H23N04: c, 77,5; H, 5,2; N, 3,1 Achado: c, 77,1; H, 5,2; N, 3,0

PREPARAÇÃO C 2-Isopropil-5-benzoxazole-carboxilato de raetilo

Uma solução de 3-amino-4-hidro-xibenzoato de raetilo (5,00 g, 29,9 mmoles) cloreto de iso-butirilo (3,51 g, 32,9 mmoles) £-toluenossulfonato de piridinio (2,5 g, 10 mmoles) e xileno (100 ml), foi aquecido ao refluxo, durante uma noite, e, em seguida, foi arrefecida até à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi diluj. da com acetato de etilo (100 ml) e lavada com água (2 x 50 ml) foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, até se obter o composto em epigrafe (6,82 g, em rendimento quantitativo sob a forma de um óleo castanho).

Os seguintes compostos foram também preparados através do mesmo processo de sintese:

X

C02CH3 R X Posição do grupo -CO^CH^ Rendimento(%) P.F.°C C6H5- H 4 71 78-81 ch3- H 4 78 77-79 H 5 89 160-165 ch3-

H 5 74 31-

R C6H5-ch3- C6H5“

CV Ί \

'S

yj

£-CH3C6H4 £-CF3C6H4- — 3 6 4 X Posição do grupo “C02CH3 Rendiiriento % p.f.,°C H 6 99 110-115 H 6 91 83-86 H 7 52 — H 7 99 — H 5 94 — H 5 66 — H 5 46 158-160 H 5 34 155-157 H 5 93 — 7-CH30 5 99 — 7-CH3O 5 53 124-126 7-CH3O 5 36 126-128 7-CH3° 5 75 — -32 - -32 -

PREPARAÇÃO D 881 mg (23,2 mmoles) de hidreto de litio-aluminio, foram adicionados, numa única porção, a uma solução de produto da Preparação C (6,79 g, 29,9 mmoles) e tetrahidrofurano (100 ml) e a mistura reaccional foi agitada, durante um período de 1,5 horas. A reacção foi terminada pela adicional sucessiva de água (0,9 ml), uma solução de hidróxido de sódio a 1556 (0,9 ml) e água (2,5 ml) e a mistura reaccional foi diluída com cloreto de me-tileno (100 ml). Decorrida 1 hora, a suspensão foi filtrada através de uma coluna curta de silicagel, foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada, obtendo-se o composto em epígrafe (5,05 g, rendimento de 8856) sob a forma de um óleo.

Pelo mesmo processo de sintese foram também preparados os seguintes compostos: -38-

R X Posição do grupo ch2oh rendimento (y6) P.F.°C C6H5- H 4 75 109-110 CH3- H 4 23 101-103 C6H5- H 5 76 — Cíi3- H 5 73 — C6H5- H 6 73 —- -34 -

R ch3- C6H5-ch3- U \\ 'S'

Posição do grupo £-CH3C6H4 £-CF3C6h4- m-CH,CrH.-— 3 6 4 X CH2OH Rendimento % p.f. °C H 6 68 75-78 H 7 83 — H 7 45 — H 5 33 — H 5 56 146-149 H 5 13 -- H 5 96 173-175 H 5 99 142-145 -ch3o 5 85 — -ch3o 5 93 158-160 -ch3o 5 96 168-171 '-ch3o 5 98 — -35- -35-

PREPARAÇÃO Ε MEtilbrometo de 2-isopropil-5-benzoxazole

Juntaram-se 6,54 g (19,7 mmoles) de tetrabrometo de carbono a uma solução do produto da Preparação D (2,50 g, 13,1 mmoles) trifenilfosfina (5,18 g, 19,7 mmoles) e dimetilformamida (50 ml). A mistura reaccio-nal foi agitada, durante uma noite e, em seguida, foi deitada em água (250 ml) e atraída em acetato de etilo (3 x 100 ml). As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentrâdas. A purificação cromatográfica sobre silicagel, com eluição num gradiente de hexanos até 10% de acetato de etilo/hexanos, deu origem à formação do composto em epígrafe (2,44 g, rendimento de 73%) sob a forma de um sólido branco. P.P. - 62-64°C.

Os seguintes compostos foram também preparados pelo mesmo processo de sintese: -36-

R X Posição do grupo CH2Br Rendimento (%) P.F. °C c6h5- H 4 61 135-137 ch3- H 4 42 60-62 C6H5- H 5 7 — CIÍ3- H 5 61 71-73 c6a5- H 6 68 166-168 -37-

R ch3- C6H5- CH3" £-CH3C6H4

£"CF3C6H4" r-CH3c6H4-

Posiçao do grupo X <*2® Rendimento % Ρ·£· °c H 6 57 H 7 76 107-109 H 7 50 38-41 H 5 84 176-179 H 5 87 161-162 H 5 45 133-136 H 5 62 155-157 H 5 82 159-160 CH30 5 48 79-81 CH3O 5 84 167-169 CH3O 5 94 101-106 CH30 5 70 75-77

PREPARAÇÃO F 3-Trifenilmetil-5-(4-/‘*2-i-propilbenzoxazol-5-ilmetoxi7-ben-zil)-oxazolidin-2,4-diona

O produto da Preparação B (4,24 g, 9,44 mmoles) foi adicionado a uma suspensão de hidreto de sódio (416 mg, a 60%, em óleo, 10,4 mmoles) em dimetilformamida (50 ml). Depois de cessar o despreendi· mento de hidrogénio, o çarodutb da Preparação E (2,40 g, 9,44 mmoles) foi adicionado numa única porção e a mistura reaccional foi agitada, durante a noite, à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura reaccional foi deitada em água (250 ml) e extraida com acetato de etilo (3 x 100 ml) As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas, obtendo-se um óleo. Após a puificação cromatográfica sobre silicagel, mediante eluição num gradiente de hexanos até 259» de acetato de etilo/hexanos, obteve-se o composto em epigrafe (4,85 g, rendimento de 83/0 sob a forma de pó branco. P.F. = 123-125°C.

Adoptando o mesmo processo de sintese também se prepararam os seguintes compostos: 39-

Posição do R Substituinte X Rendimento {%) P.F.°C C6H5- 4 H 99 — ch3- 4 H 87 170-173 40-

Posição do R substituinte X Rendimento % p.f. °C C6H5- 5 H 69 — CH3 5 H 73 122-127 C6H5 6 H 81 — CH3- 6 H 86 ha M C6H5- 7 H 62 196-199 CH3- 7 H 64 186-189 £“CH3C6H4~ 5 H 92 — 5 H 38 — O- 5 H 97 — £“CF3C6H4 5 H 93 — a-CH3C6H4 5 H 95 188-190 Í-C3H7 5 7-CH^O 81 — 0- 5 7-CH3O 50 41-

R C6H5

Posição do substituinte 5 X Rendimento % p.f. °C 7-CH30 85

5 7-CH30 93

PREPARAÇÃO G 4-(2-isopropilbenzoxazol-5-ilmetoxi)-benzaldeido 1,60 g (9,22 mmoles) de azo- -dicarboxilato de dietilo foram gotejados para uma solução mantida a 0°C, do produto da Preparação D (1,41 g, 7,37 mmoles) 4-hidroxibenzaldeido (900 mg, 7,37 mmoles) e trife-nilfosfina (1,93 g (7,37 mmoles) em tetrahidrofurano. O reactor foi tapado para excluir a incidência da luz e a mistura reaccional foi deixada em repouso, à temperatura ambiente, durante a noite. Em seguida, a mistura reaccional foi filtrada através de "Celite" e foi concentrada até se formar um óleo escuro. Após a purificação sobre silicagel mediante a eluição num gradiente de hexanos até 20% de acetato de etilo/hexanos, obteve-se o composto em epigrafe (500 mg, 23%) sob a forma de um sólido branco. P.F. = 86-88°C.

Pelo mesmo processo foi também preparado 4-(2-tien-2-il-benzoxazol-5-il-metoxi)-benzaldeido de ponto de fusão de 138-140°C. (rendimento de 20%)

PREPARAÇÃO H 5-(4-/“2-Isopropilbenzoxazol-5-ilmetoxi7-fenilraetenil)--tiazolidin-2,4-diona

Uma solução do produto da Preparação G (480 mgf 1,62 mmoles), 381 mg (3,25 mmoles) de tiazolidin-2,4-diona e 60 mg de piperidina em etanol, foi aquecida, ao refluxo, durante 12 horas. 0 sólido amarelo resultante foi colhido por meio de filtração num vácuo e foi lavado com etanol, obtendo-se o composto em epigrafe (480 mg, rendimento de 75%) sob a forma de um sólido amarelo;

P.F. = 219-221°C -43-

procedendo de maneira similar, foi preparado 5-(4-/"”2-tien-2-il-benzoxazol-5-ilmetoxi7- -fenilmetenil)-tiazolidin-2,4-diona. P.P. = 279-283 (rendimento de 79/6).

Claims

-44-

REIV INDICAÇÕES: lâ. - Processo para a preparação de um composto de fórmula:

ou um seu sal com bases farmacêuticamente aceitável, em que R representa, alquilo tendo um a seis átomos de carbono, cicloalquilo tendo três a seis átomos de carbono, tienilo, fenilo ou fenilo substituído, em que o referido substituinte é alquilo com um a três átomos de carbono, metoxi, trifluoro-metilo, cloro ou fluoro; X representa hidrogénio, metilo, meto xi, cloro ou fluoro; e Y representa oxigénio ou enxofre, ca-racterizado por (1) se fazer reagir um composto de fórmula

-45- em que R, X e Y são tal como atrás se define, com ácido trifluoroacético, até a reacção estar substancialmente completa, ou (2) se reduzir um composto de fórmula

Lisboa, 4 de Junho de 1991

Agente Oficial da Propriedade Industriei RUA VfCTOR CORDON, 10-A 3.8 1200 LISBOA