DE69109291T2

DE69109291T2 - Oxazolidindione als hypoglykämische und hypocholesterolämische Wirkstoffe.

Info

Publication number: DE69109291T2
Application number: DE69109291T
Authority: DE
Inventors: Steven Goldstein
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1990-06-05
Filing date: 1991-05-20
Publication date: 1995-08-31
Anticipated expiration: 2011-05-21
Also published as: EP0537300A1; FI94756B; IL98300A; ES2071339T3; JPH05506456A; PT97856A; FI925522A0; FI925522A; TW200481B; DK0537300T3; JPH0714924B2; IL98300A0; DE69109291D1; IE911885A1; MY135758A; AU8753191A; ZA914188B; IE65628B1; WO1991019704A3; EP0537300B1

Description

Vorgeschichte der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte, nachstehend beschriebene Verbindungen der Formel I, die Brauchbarkeit als hypoglykämische Mittel besitzen, Methoden zu ihrer Verwendung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese Verbindungen enthalten.
Trotz der früheren Entdeckung von lnsulin und seiner nachfolgenden weit verbreiteten Verwendung zur Behandlung von Diabetes, und der späteren Entdeckung und der Verwendung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden (z.B. Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel, bleibt die Behandlung von Diabetes wenig zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, notwendig bei etwa 10 % von zuckerkranken Patienten, bei welchen synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind (Typ I-Diabetes, lnsulin-abhängiger Diabetes mellitus) erfordert vielfache Tagesdosen, in der Regel durch Selbstinjektion. Die Festsetzung der richtigen Dosierung von Insulin erfordert häufige Bestimmungen des Zuckers im Urin oder im Blut. Die Verabreichung einer überschüssigen Dosis von lnsulin verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die sich im Bereich von leichten Abnormitäten in der Blutglucose bis zum Koma oder sogar bis zum Tod erstrecken. Die Behandlung von Nicht-Insulin-abhängigem Diabetes mellitus (Typ II-Diabetes) besteht gewöhnlich aus einer Kombination von Diat, Ubungen, oralen Mitteln, z.B. Sulfonylharnstoffen, und in schwereren Fällen von Insulin. Jedoch sind die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel unglücklicherweise mit anderen toxischen Erscheinungen verbunden, welche ihre Verwendung einschränken. Auf jeden Fall kann da, wo eines dieser Mittel in einem einzelnen Falle versagt, ein anderes Mittel nachfolgen. Ein kontinuierlicher Bedarf für hypoglykämische Mittel, welche weniger toxisch sein können oder nachfolgen, wo andere Mittel versagen, ist zweifellos ersichtlich.
Außer den oben angeführten hypoglykämischen Mitteln wurde von einer Vielzahl von anderen Verbindungen berichtet, daß sie diesen Aktivitätstyp aufweisen, wie dies von Blank [Burger's Medicinal Chemistry, Fourth Edition, Part II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), Seiten 1057-1080] kritisch besprochen wird.
Schnur beschreibt in der US-Patentschrift 4 367 234 hypoglykämische Oxazolidindione der nachfolgenden Formel
in welcher der Phenylring in den ortho/meta-Stellungen einfach oder mehrfach substituiert ist. Bemerkenswerterweise sind die para-substituierten Derivate, mit Ausnahme der analogen 4-Fluorphenyl-Verbindung entweder inaktiv oder besitzen einen niedrigen Grad an hypoglykämischer Aktivität. Schnur beschreibt in den US- Patentschriften 4 332 952 und 4 342 771 ferner eine Vielzahl von ähnlichen hypoglykämischen axazolidindion-Mitteln, welche andererseits in der 5-Stellung mit einer heterocyclischen Gruppe substituiert sind. Diese umfassen bestimmte Furan-, Thiophen-, Pyrrol- und Pyridinderivate.
Schnur beschreibt in der US-Patentschrift 4 617 312 hypoglykämische Thiazolindione der Formel
worin Rc Niedrigalkyl, Xa F, Cl oder Br, und ya Wasserstoff, Chlor, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy sind. Bemerkenswerterweise erfordern die Verbindungen ortho-Substitution mit einer Alkoxygruppe, und die para-Substitution ist auf Wasserstoff oder Halogen beschränkt. Shoda et al. (Chem. Pharm. Bull., 30, 3563 (1982) beschreiben die Herstellung einer Reihe von 5-[4-(2-Methyl-2-phenylpropoxy)-benzyl]-thiazolidin-2,4-dionen als antidiabetische Mittel.
Kawamatsu et al. beschreiben in der US-Patentschrift 4 340 605 hypoglykämische Verbindungen der Formel
worin Re eine Bindung oder niederes Alkylen bedeutet, und, falls Rd eine gegebenenfalls substituierte fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Gruppe, enthaltend ein oder zwei aus N, O und S ausgewählte Heteroatome, ist, kann jeder Rest L¹ und L² Wasserstoff sein. Basierend auf dem Mangel an hypoglykämischer und Plasma-Triglycerid-erniedrigender Aktivität von bestimmten Nicht-Etheranaloga, wurde darauf hingewiesen, daß der ummantelte Teil der Strukturformel, einschließlich des Ethersauerstoffs, ein wesentliches Merkmal für eine brauchbare Aktivität in dieser Reihe von Verbindungen bedeutet; Shoda et al., Chem. Pharm. Bull. Japan, Vol. 30, Seiten 3580-3600 (1982).
Shoda et al. beschreiben auch, daß die Verbindung der nachstehenden Formel
schwache hypoglykämische und Plasma-Triglycerid-erniedrigende Aktivität aufweist.
Eggler et al. beschreiben in der US-Patentschrift 4 703 052 hypoglykämische Thiazolidindione der nachfolgenden Formel
in welcher die gestrichelte Linie eine wahlfreie Bindung bedeutet, Rf H, Methyl oder Ethyl ist, Xb O, S, SO, SO&sub2;, CH&sub2;, CO, CHOH oder NRk bedeutet, Rk H oder eine Acylgruppe ist und die zahlreichen Definitionen von Rg, Rh, Ri, und Rj, Rg, Rh, und Ri, als Wasserstoff oder Methyl einschließen und Rj als gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenethyl oder Styryl.
Meguro et al. beschreiben in der US-Patentschrift 4 725 610 eine Reihe von hypoglykämischen Thiazolidindionen der nachfolgenden Formel
Die EP 283 035A und EP 299 620A beschreiben Benzoxazolund Benzofuran-verbundene Thiazolidindione als antidiabetische Mittel.

Zusammenfassung der Erfindung

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der nachstehenden Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz davon, worin R Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl bedeutet, worin der erwähnte Substituent Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methoxy, Trifluormethyl, Chlor oder Fluor ist, X Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet.
Die bevorzugten Verbindungen sind solche der nachfolgenden Formel
in welcher X Wasserstoff ist.
Innerhalb dieser Gruppe sind die Verbindungen, in denen R Phenyl, 2-Thienyl, 2-Furyl oder i-Propyl ist, besonders bevorzugt.
Die vorliegende Erfindung schließt auch pharmazeutische Zusammensetzungen für die Verwendung bei hypoglykämischen und hypocholesterinämischen Säugetieren ein, welche Blutzucker erniedrigende bzw. Blutcholesterin erniedrigende Mengen von Verbindungen der Formeln I und II mit einem geeigneten Träger enthalten.
Die vorliegende Erfindung schließt auch die Verwendung einer Verbindung der Formeln I oder II in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von Hypoglykämie oder Hypocholesterinämie bei Säugetieren ein.
Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" soll, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, solche Basensalze definieren, wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin, (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Diethylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol) und Procain.

Ausführliche Beschreibung der Erfindung

Die Verbindungen der Formel I werden durch zwei Verfahren hergestellt.
Das erste Verfahren umfaßt die Entfernung eines Triphenylmethyl-Restes aus der 3-Stellung des nachstehend gezeigten Oxazolidindions:
Die Entfernung der Triphenylmethylgruppe wird erreicht, indem man das Ausgangsmaterial mit Trifluoressigsäure bei Raumtemperatur behandelt, bis die Reaktion beendet ist. Die Reaktionszeit beträgt gewöhnlich 30 bis 60 Minuten. Das gewünschte Produkt wird durch Abkühlen der Reaktionsmischung in Wasser, gefolgt von Extraktion des Produktes mit einem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylacetat, erhalten. Das Produkt kann auf übliche Weise, wie durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden.
Die zu I' führenden Ausgangsreagentien können durch hierin beschriebene Verfahren hergestellt werden und umfassen das Alkylieren eines Phenols mit einem Benzylhalogenid, wie
Das zu den Stoffverbindungen der Formel I führende zweite Verfahren umfaßt die Reduktion der Verbindungen der Formel I".
Die olefinischen Ausgangsprodukte dienen als Zwischenverbindungen zur Herstellung der entsprechenden reduzierten Verbindungen der Formel I. Während die Reduktion dieser Olefine durch Verwenden einer Anzahl von Reduktionsmitteln, die zur Reduzierung der Kohlenstoff-zu-Kohlenstoff-Doppelbindungen bekannt sind, durchgeführt werden kann, verwenden die bevorzugten Methoden Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, von Natriumamalgam in Methanol, oder von Zink in Essigsäure.
Wenn die Reduktionsstufe unter Verwendung von Wasserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators durchgeführt wird, besteht ein geeignetes Verfahren zur Durchführung dieser Umwandlung darin, eine Lösung der olefinischen Verbindung der Formel I" in einem reaktionsinerten Lösungsmittel unter einer Wasserstoffatmosphäre, oder von Wasserstoff, gemischt mit einem inerten Verdünnungsmittel, wie Stickstoff, in Gegenwart eines schwefelbeständigen Edelmetall-Hydrierungskatalysators, zu rühren oder zu schütteln. Geeignete Lösungsmittel für diese Reaktion sind solche, welche die Ausgangsverbindung im wesentlichen auflösen, die jedoch selbst keine Hydrierung oder eine Hydrogenolyse erleiden.
Beispiele derartiger Lösungsmittel umfassen Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan und 1,2-Dimethoxyethan; Amide von niedrigem Molekulargewicht, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon; und Niedrigalkylcarbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure und Isobuttersäure. Besonders bevorzugte derartige Lösungsmittel sind Tetrahydrofuran und Essigsäure. Hydrierung wird insbesondere bevorzugt.
Die Einführung des Wasserstoffgases in das Reaktionsmedium wird gewöhnlich bewerkstelligt, indem man die Reaktion in einem verschlossenen Behälter durchführt, der die olefinische Verbindung, das Lösungsmittel, den Katalysator und Wasserstoff enthält. Der Druck innerhalb des Reaktionsbehälters kann von etwa 1 bis etwa 100 kg/cm² variieren. Wenn die Atmosphäre innerhalb des Reaktionsbehälters im wesentlichen reiner Wasserstoff ist, beträgt der bevorzugte Druckbereich von etwa 2 bis etwa 5 kg/cm². Die Hydrierung wird im allgemeinen bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0º bis etwa 60ºC, und bevorzugterweise von etwa 25º bis etwa 50ºC, durchgeführt. Bei Anwendung der bevorzugten Temperaturund Druckwerte findet die Hydrierung gewöhnlich in wenigen Stunden statt, z.B. im Bereich von etwa 2 bis etwa 20 Stunden. Die in dieser Hydrierungsreaktion verwendeten bevorzugten Edelmetallkatalysatoren sind von dem Typ, wie er für diese Umwandlungsart bekannt ist, beispielsweise sind sie Palladium, Platin oder Rhodium.
Der Katalysator ist gewöhnlich in einer Menge im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 25 Gewichtsprozent, und bevorzugterweise von etwa 0,1 bis etwa 10 Gewichtsprozent, bezogen auf die olefinische Verbindung, zugegen. Es ist oftmals dienlich, den Katalysator auf einem inerten Träger zu suspendieren; ein besonders geeigneter Katalysator ist auf einem inerten Träger, wie Kohlenstoff, suspendiertes Palladium.
Wenn die Hydrierung der Methylendoppelbindung im wesentlichen vollständig ist, wird das gewünschte Produkt der Formel I dann durch übliche Verfahren isoliert, wobei z.B. der Katalysator durch Filtration zurückgewonnen, das Lösungsmittel verdampft und das Produkt, falls gewünscht, durch wohlbekannte Methoden, wie Kristallisation oder Chromatographie, gereinigt wird.
Die Zwischenprodukte der Formel I" werden geeigneterweise durch Kondensieren des geeigneten Aldehyds mit dem 2,4-Dion in Gegenwart einer Base, wie hierin beschrieben, hergestellt.
Die Ausgangsreagentien für die hierin beschriebenen Verfahren werden durch Reaktionen hergestellt, die dem Fachmann bekannt sind oder die nachstehend beschrieben werden.
Die pharmazeutisch verträglichen kationischen Salze der Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden durch Umsetzen der Säureformen mit einer geeigneten Base, üblicherweise einem Äquivalent, in einem Co-Lösungsmittel, leicht hergestellt. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumethoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diethanolamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Einengen bis zu Trockene oder durch Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels isoliert. In vielen Fällen werden Salze bevorzugterweise hergestellt durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines verschiedenartigen Salzes des Kations (Natrium- oder Kaliumethylhexanoat, Magnesiumoleat), unter Verwendung eines Lösungsmittels (z.B. Ethylacetat), durch welches das gewünschte kationische Salz ausgefällt wird, oder sie können sonstwie durch Einengen und/oder Zusatz eines Nicht-Lösungsmittels isoliert werden.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I sind für die klinische Verwendung als hypoglykämische oder hypocholesterinämische Mittel ohne weiteres angepaßt. Die für die vorerwähnte klinische Verwendung geforderte Aktivität ist durch den Test auf hypoglykämische Wirkung in "ob/ob-Mäuse" durch das nachfolgende Verfahren definiert:
Fünf bis acht Wochen alte C57 BL/6J-ob/ob-Mäuse (erhalten von Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine) wurden unter üblichen Sorgfaltsbedingungen für Tiere mit einer Stückzahl von fünf pro Käfig untergebracht. Nach einem Eingewöhnungszeitraum von einer Woche wurden die Tiere gewogen und 25 Mikroliter Blut wurden über eine 0kularabzapfung vor jeder Behandlung gesammelt. Die Blutprobe wurde sofort 1 : 5 mit Kochsalzlösung, enthaltend 2,5 mg/ml Natriumfluorid und 2 % Natriumheparin, verdünnt und für eine Stoffwechselanalyse auf Eis gehalten. Die Tiere wurden dann täglich während fünf Tagen mit Arznei (5 bis 50 mg/kg) dosiert, eine positive Kontrolle (50 mg/kg) von Ciglitazon; US- Patentschrift 4 467 902; Shoda et al., Chem. Pharm. Bull., Vol. 32, Seiten 4460-4465 (1984), oder Träger. Alle Arzneimittel wurden in einem Träger, bestehend aus 0,25 % Gew./Vol. Methylcellulose, verabreicht. Am Tag 5 wurden die Tiere erneut gewogen und Blut (über den 0kularweg) für die Blutstoffwechselprodukt-Gehalte abgezapft. Die frisch gesammelten Proben wurden zwei Minuten lang bei 10 000 X g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Die überstehende Lösung wurde auf Glucose analysiert, beispielsweise durch den ABA 200-Bichromatic Analyzer , unter Verwendung des A-gent -Glucose-UV-Reagenssystems* (Hexokinase-Verfahren) unter Verwendung von 20, 60 und 100 mg/dl-Standards. Die Plasmaglucose wurde dann durch die Gleichung
Plasmaglucose (mg/dl) = Probenwert x 5 x 1,67 = 8,35 x Probenwert
berechnet, worin 5 der Verdünnungsfaktor und 1,67 die Plasma-Hämatokrit-Einstellung ist (vorausgesetzt, daß der Hämatokrit 40 % ist). A ist eine eingetragene Handelsmarke der Abbot Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030.
*Eine Modifizierung der Methode von Richterich und Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971).
Die mit dem Träger dosierten Tiere halten im wesentlichen unveränderte hypoglykämische Glucose-Gehalte aufrecht (z.B. 250 mg/dl), während die positiven Kontrolltiere herabgesetzte Glucose-Gehalte aufweisen (z.B. 130 mg/dl). Die Testverbindungen sind durch die % Glucose-Normalisierung beschrieben. Beispielsweise wird ein Glucose-Gehalt, welche der gleiche ist wie die positive Kontrolle, als 100 % angegeben.
Untersuchungen wie diejenigen, welche nachstehend beschrieben sind, zeigen, daß die Verbindungen der Formel I die Absenkung der Serumcholesterin-Gehalte bei Säugetieren bewirken.
Weibliche Mäuse (Stamm C57Br/cd J), erhalten von den Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, werden bei einem Alter von 8 bis 12 Wochen eingesetzt, mit nachfolgender Akklimatisierung von 2 bis 4 Wochen mit freiem Zugang zu Wasser und Stan-
dard-Laboratoriumsfutter. Die Tiere werden statistisch in drei Gruppen von 6 bis 7 Tieren geteilt. Alle drei Gruppen wurden auf eine Diät gesetzt, enthaltend 0,75 % Cholesterin, 31 % Rohrzukker, 15,5 % Stärke, 20 % Casein, 17 % Cellulose, 4,5 % Maiskeimöl, 5 % Kokosnußöl, 0,25 % Cholsäure, 4 % Salze und 2 % Vitamin; Die Fütterung war erlaubt nach Belieben während 18 Tagen; und während der letzten 5 Tage wurde täglich während 9&sup0;&sup0; bis 11&sup0;&sup0; Uhr vormittags eine künstliche orale Ernährung verabreicht, wobei die Kontrollgruppe 5 ml/kg-Träger (0,1 % wässerige Methylcellulose) und die Testgruppen die zu untersuchende Verbindung in einem Dosisbereich von 0,1 bis 20 mg/kg/Tag im Vehikel erhielten. Nach dem vierten Dosierungstag fasteten die Tiere über Nacht, beginnend um 5&sup0;&sup0; Uhr nachmittags. Am folgenden Morgen wurde die fünfte und abschließende Dosis der Verbindung an die Testgruppen verabreicht und drei Stunden später wurden die Tiere durch Abtrennen des Kopfes getötet. Das Blut aus dem Körperrumpf sammelte man und ließ es gerinnen und das Serum wurde enzymatisch unter Verwendung eines Abbott VP automatisierten Analyzers für HDL-Cholesterin, LDL- und VLDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin, untersucht. Die Verbindungen dieser Erfindung zeigten ganz allgemein günstige Ergebnisse für die Senkung der Cholesterin-Gehalte, ob sie nun auf Basis der LDL + VLDL-Cholesterin-Gehalte, der Gesamtcholesterin-Gehalte oder dem Verhältnis von LDL + VLDL/HDL beurteilt wurden.
Die vorliegenden Verbindungen der Formel I werden klinisch an Säugetiere, einschließlich des Menschen, über den oralen oder den parenteralen Weg verabreicht. Die Verabreichung durch den oralen Weg wird bevorzugt, da er bequemer ist und die möglichen Schmerzen und die Reizung einer Injektion vermeidet. In Fällen jedoch, wo der Patient das verordnete Medikament nicht schlucken kann, oder die Absorption nach der oralen Verabreichung gestört ist, wie durch Krankheit oder andere Abnormität, ist es wesentlich, daß die Arznei parenteral verabreicht wird. Bei jedem Wege liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, bevorzugterweise im Bereich von 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, verabreicht einzeln oder als unterteilte Dosis. Jedoch wird die optimale Dosierung für den einzelnen zu behandelnden Patienten durch die für die Behandlung verantwortliche Person bestimmt werden, wobei im allgemeinen kleinere Dosen anfänglich verabreicht und danach erhöht werden, um die geeignetste Dosierung zu bestimmen. Diese wird gemäß der besonderen eingesetzten Verbindung und dem zu behandelnden Patienten variieren.
Die Verbindungen können in die Verbindung enthaltenden pharmazeutischen Präparaten oder in pharmazeutisch verträglichen Säuresalzen davon verwendet werden, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger oder einem Verdünnungsmittel. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Träger schließen inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässerige oder organische Lösungen ein. Die aktive Verbindung wird in solchen pharmazeutischen Zusammensetzungen in Mengen vorhanden sein, die ausreichen, um die gewünschte Dosierungsmenge in dem oben beschriebenen Bereich vorzusehen. So können die Verbindungen für die orale Verabreichung mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder einem Verdünnungsmittel unter Bildung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und dergleichen kombiniert sein. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, falls gewünscht, zusätzliche Komponenten, wie Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Vehikel, und dergleichen enthalten. Für die parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien zur Bildung von injizierbaren Lösungen oder Suspensionen kombiniert sein. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, in wässerigem Propylenglykol und dergleichen verwendet werden, als auch wässerige Lösungen von wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzen der Verbindungen. Die auf diese Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei die intramuskuläre Verabreichung der bevorzugte parenterale Weg beim Menschen ist.
Die vorliegende Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1

5-(4-[2-Isopropylbenzoxazol-5-ylmethoxy]-benzyl)-oxazolidin-2,4- dion (R = iso-C&sub3;H&sub7;; X = H)

Das Produkt des Herstellungsverfahrens F (4,73 g, 7,63 mMol) wurde zu Trifluoressigsäure (20 ml) zugegeben und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Sie wurde dann in Wasser (200 ml) gegossen, mit festem Natriumcarbonat neutralisiert und mit Ethylacetat (3 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Feststoff eingeengt. Zwei Umkristallisationen aus Methanol lieferten die Titelverbindung (1,02 g, 35 %) in Form weißer Nadeln; Fp.: 167º bis 169ºC.
Analyse für C&sub2;&sub1;H&sub2;&sub0;N&sub2;O&sub5;:
Berechnet: C 66,3, H 5,3, N 7,4;
Gefunden : C 66,4, H 5,3, N 7,4.

Beispiel 2

Ausgehend von den erforderlichen Reagentien und unter Verwendung des Verfahrens von Beispiel 1, wurden die folgenden Verbindungen hergestellt. Substitution Ausbeute Analyse: Berechnet: Gefunden Substitution Ausbeute Analyse: Berechnet: Gefunden Substitution Ausbeute Analyse: Berechnet: Gefunden *Berechnet als 1/2 H&sub2; 0-Solvat.

HERSTELLUNGSVERFAHREN A

3-Triphenylmethyl-1,3-oxazolidin-2,4-dion

Zu einer Lösung von 1,3-Oxazolidin-2,4-dion (60,7 g, 0,600 Mol) und Triethylamin (60,7 g, 0,600 Mol) in Methylenchlorid (500 ml) wurden Triphenylmethylchlorid (167,3 g, 0,600 Mol) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde der dicke weiße Feststoff durch Vakuumfiltration gesammelt, mit Wasser (2 l) gewaschen und in einem Vakuumexsikkator getrocknet. Man erhielt die Titelverbindung (201,4 g, 96 %). Ein Teil wurde aus Chloroform umkristallisiert und lieferte weiße Platten: Fp.: 216º bis 218ºC.

HERSTELLUNGSVERFAHREN B

1-Hydroxy-4-methyl-[5-(3-triphenylmethyl-1,3-oxazolyl]-2,4- dion)-benzol

Zu einer Suspension des Produkts des Herstellungsverfahrens A (150 g, 0,437 Mol) und Dimethylformamid (300 ml) wurde Methylmagnesiumcarbonat (437 ml, 2 M in Dimethylformamid, 0,874 Mol) zugegeben und die Reaktionsmischung dann 1,5 Stunden lang auf 90ºC erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die obige rote Reaktionsmischung im Verlaufe von 10 Minuten zu einer Lösung von 4-Chlormethylphenylacetat (53,8 g, 0,291 Mol) und Dimethylformamid (50 ml) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang auf 90ºC erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in In-Chlorwasserstoffsäure (1 l) überführt. Die Mischung wurde dann mit Ethylacetat (3 x 500 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Schichten mit Wasser (2 x 500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem roten Gummi eingeengt. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution von Hexanen bis 30 % Ethylacetat/Hexane lieferte die Titelverbindung (61,8 g, 47 %). Umkristallisation aus Ethylacetat/Hexanen lieferte weiße Prismen:
Fp.: 158º bis 161ºC.
Analyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub3; NO&sub4;:
Berechnet: C 77,5, H 5,2, N 3,1;
Gefunden : C 77,1, H 5,2, N 3,0.

HERSTELLUNGSVERFMIREN C

Methyl-2 -isopropyl-5-benzoxazolcarboxylat

Eine Lösung von Methyl-3-amino-4-hydroxybenzoat (5,00 g, 29,9 mMol), Isobutyrylchlorid (3,51 g, 32,9 mMol), Triethylarnin (3,33 g, 32,9 mMol), Pyridinium-p-toluolsulfonat (2,5 g, 10 mMol) und Xylol (100 ml) wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Reaktionsmischung wurde mit Ethylacetat (100 ml) verdünnt und mit Wasser (2 x 50 ml) gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (6,82 g, quantitative Ausbeute) als braunes Öl erhielt. Ebenfalls wurden nach diesem Verfahren hergestellt: Stellung der-CO&sub2; CH&sub3;-Gruppe Ausbeute % Stellung der-CO&sub2; CH&sub3;-Gruppe Ausbeute %

HERSTELLUNGSVERFAHREN D

2-Isopropyl-5-benzoxazolmethanol

Zu einer Lösung des Produkts von Herstellungsverfahren C (6,79 g, 29,9 mMol) und Tetrahydrofuran (100 ml) wurde Lithiumaluminiumhydrid (881 mg, 23,2 mMol) in einer Portion zugegeben und die Reaktionsmischung 1,5 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch die aufeinanderfolgende Zugabe von Wasser (0,9 ml), 15%ige Natriumhydroxid-Lösung (0,9 ml) und Wasser (2,5 ml) abgekühlt und mit Methylenchlorid (100 ml) verdünnt. Nach 1 Stunde wurde die Suspension durch ein kurzes Kissen von Kieselgel filtriert, mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, wodurch man die Titelverbindung (5,05 g, 88 %) als ein öl erhielt.
Nach diesem Verfahren wurden auch folgende Verbindungen hergestellt: Stellung der-CH&sub2; OH-Gruppe Ausbeute % Stellung der-CH&sub2; OH-Gruppe Ausbeute %

HERSTELLUNGSVERFARREN E

2-Isopropyl-5-benzoxazolmethylbromid

Zu einer Lösung des Produkts von Herstellungsverfahren D (2,50 g, 13,1 mMol), Triphenylphosphin (5,18 g, 19,7 mMol) und Dimethylformamid (50 ml) wurde Kohlenstofftetrabromid (6,54 g, 19,7 mMol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht gerührt und anschließend in Wasser (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel mit einer Gradientenelution von Hexanen bis 10 % Ethylacetat/Hexane ergab die Titelverbindung (2,44 g, 73 %) als weißen Feststoff: Fp.: 62º bis 64ºC.
Nach diesem Verfahren wurden ferner die nachfolgenden Verbindungen hergestellt: Stellung der-CH&sub2; Br-Gruppe Ausbeute % Stellung der-CH&sub2; Br-Gruppe Ausbeute %

HERSTELLUNGSVERFAHREN F

3-Triphenylmethyl-5-(4-[2-i-propylbenzoxazol-5-ylmethoxy]-benzyl)-oxazolidin-2,4-dion

Zu einer Suspension von Natriumhydrid (416 mg, 60 % in Öl, 10,4 mMol) in Dimethylformamid (50 ml) wurde das Produkt des Herstellungsverfahrens B (4,24 g, 9,44 mMol) zugegeben. Nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung wurde das Produkt des Herstellungsverfahrens E (2,40 g, 9,44 mMol) in einer Portion zugegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Sie wurde dann in Wasser (250 ml) gegossen und mit Ethylacetat (3 x 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem Öl eingeengt. Die Reinigung an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution von Hexanen bis 25 % Ethylacetat in Hexanen lieferte die Titelverbindung (4,85 g, 83 %) als weißes Pulver: Fp.: 123º bis 125ºC.
Nach diesem Verfahren wurden auch die nachfolgenden Verbindungen hergestellt: Stellung der Substitution Ausbeute % Stellung der Substitution R Stellung der Ausbeute

HERSTELLUNGSVERFAHREN G

4-(2-Isopropylbenzoxazol-5-ylmethoxy)-benzaldehyd

Zu einer Lösung mit einer Temperatur von 0ºC des Produkts des Herstellungsverfahrens D (1,41 g, 7,37 mMol), 4-Hydroxybenzaldehyd (900 mg, 7,37 mMol) und Triphenylphosphin (1,93 g, 7,37 mMol) in Tetrahydrofuran wurde tropfenweise Diethylazodicarboxylat (1,60 g, 9,22 mMol) zugegeben. Das Reaktionsgefäß wurde zum Ausschluß von Licht bedeckt und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Reaktionsprodukt wurde dann durch Celite filtriert und zu einem dunklen Öl eingeengt. Die Reinigung an Kieselgel unter Verwendung einer Gradientenelution von Hexanen bis 20 % Ethylacetat/Hexanen ergab die Titelverbindung (500 mg, 23 %) als weißen Feststoff: Fp.: 86º bis 88ºC.
Ebenso wurde nach diesem Verfahren 4-(2-Thien-2-ylbenzoxazol-5-ylmethoxy)-benzaldehyd, Fp.: 138º bis 140ºC (20 % Ausbeute) hergestellt.

Claims

1.Verbindung der nachstehenden Formel

oder ein pharmazeutisch verträgliches basisches Salz derselben, worin R Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit drei bis sechs Kohlenstoffatomen, Furyl, Thienyl, Phenyl oder substituiertes Phenyl ist, worin der genannte Substituent Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, Methoxy, Trifluormethyl, Chlor oder Fluor ist; X Wasserstoff, Methyl, Methoxy, Chlor oder Fluor bedeutet.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der nachstehenden Formel

worin X Wasserstoff ist.

3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Phenyl ist.

4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R 2-Thienyl ist.

5. Verbindung nach Anspruch 2, worin R 2-Furyl ist.

6. Verbindung nach Anspruch 2, worin R iso-Propyl ist.

7. Verbindung oder deren Salz gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche für die Verwendung in der Medizin.

8. Verbindung oder deren Salz gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 für die Verwendung in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Hyperglykämie bei Säugetieren.

9. Verbindung oder deren Salz gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 6 für die Verwendung in der Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung für die Behandlung von Hypercholesterinämie bei Säugetieren.