DE3871916T2 - Thiazolidindione als hypoglykaemische und antiatherosklerotische mittel. - Google Patents
Thiazolidindione als hypoglykaemische und antiatherosklerotische mittel.Info
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel
- worin die strichlierte Linie eine Bindung oder keine Bindung ist, und, wenn die strichlierte Linie keine Bindung ist, die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze hievon. Die Verbindung, in der die strichlierte Linie keine Bindung ist, weist Verwendbarkeit als hypoglykämisches und antiatherosklerotisches Mittel auf. Die Verbindung, in der die strichlierte Linie eine Bindung ist, ist ein synthetisches Zwischenprodukt.
- Trotz der frühen Entdeckung von Insulin und seiner nachfolgenden weitverbreiteten Verwendung bei der Behandlung von Diabetes und der späteren Entdeckung und Verwendung von Sulfonylharnstoffen (z.B. Chlorpropamid, Tolbutamid, Acetohexamid, Tolazamid) und Biguaniden (z.B. Phenformin) als orale hypoglykämische Mittel, bleibt die Behandlung von Diabetes weniger als zufriedenstellend. Die Verwendung von Insulin, bei etwa 10 % von diabetischen Patienten erforderlich, bei welchen synthetische hypoglykämische Mittel nicht wirksam sind (Typ I Diabetes, insulinabhängiger Diabetes mellitus), erfordert mehrmals täglich Injektion, gewöhnlich Selbstinjektion. Die Bestimmung der geeigneten Dosierung von Insulin erfordert häufige Zuckerbestimmungen im Harn oder im Blut. Die Verabreichung einer übermäßigen Dosis von Insulin verursacht Hypoglykämie mit Wirkungen, die von leichten Anomalien in Blutglukose bis zum Koma oder sogar Tod reichen. Die Behandlung von nicht-insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ II Diabetes) besteht gewöhnlich aus einer Kombination von Diät, Bewegung, oralen Mitteln, z.B. Sulfonylharnstoffen, und in schwereren Fällen Insulin. Jedoch ziehen die klinisch verfügbaren hypoglykämischen Mittel leider toxische Manifestationen nach sich, die deren Verwendung beschränken. Auf jeden Fall kann, wenn eines dieser Mittel in einem Einzelfall versagt, ein anderes erfolgreich sein. Ein kontinuierlicher Bedarf an hypoglykämischen Mitteln, die weniger toxisch sein können oder erfolgreich sind, wenn andere versagen, liegt klar auf der Hand.
- Außer den oben angegebenen hypoglykämischen Mitteln wurde von einer Reihe anderer Verbindungen berichtet, daß sie diese Art von Wirksamkeit aufweisen, wie vor kurzem in einem Überblick von Blank angegeben [Burger's Medicinal Chemistry, 4. Auflage, Teil II, John Wiley and Sons, N.Y. (1979), S. 1057-1080].
- US 4 342 771 offenbart eine Klasse von hypoglykämischen Oxazolidindionen der allgemeinen Formel
- worin Ra H ader bestimmte Acylgruppen bedeutet und Rb bestimmte mono- oder bicyclische heterocyclische Gruppen darstellt.
- US 4 617 312 offenbart eine Gruppe von hypoglykämischen 5-Phenylthiazolidin-2,4-dionen der Formel
- worin Rc nied.Alkyl, Xa F, Cl oder Br und Ya H, Cl, nied.Alkyl oder nied.Alkoxy bedeuten.
- US 4 461 902 offenbart bestimmte hypoglykämische 5-[(4- Cyclohexylmethoxyphenyl)-methyl]-thiazolidin-2,4-dione der Formel
- worin Rd H oder nied.Alkyl bedeutet und Yb eine Oxo- oder Hydroxylgruppe darstellt.
- US 4 703 052 offenbart bestimmte hypoglykämische Thiazolidindione der Formel
- oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hievon, worin die strichlierte Linie eine Bindung oder keine Bindung darstellt; n Null, 1 oder 2 ist; X die Bedeutung O, S, S, S=O, CH&sub2;, C=O, CHOH oder NR&sub5; hat, wobei R&sub5; H, Formyl, O O (C&sub2;-C&sub5;)-Alkanoyl, Benzyloxycarbonyl, CO(CH&sub2;)xC&sub6;H&sub5;, worin x eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, oder (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl bedeutet, welches Alkyl gegebenenfalls durch HO, Cl, Br, OCH&sub3;, Phenyl oder COOR&sub6; substituiert ist, wobei R&sub6; (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl ist; R H, CH&sub3; oder C&sub2;H&sub5; darstellt; wenn getrennt genommen, R&sub1; H, (C&sub5;-C&sub7;)- Cycloalkyl, methylsubstituiertes (C&sub6;-C&sub8;)-Cycloalkyl, Pyridyl, Thienyl, Furyl, Naphthyl, p-Biphenylyl, Tetrahydrofuranyl, Tetrahydrothienyl, Tetrahydropyranyl, C&sub6;H&sub4;W&sub2; oder alk-W&sub1; darstellt, wobei alk (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylen, Äthyliden oder Isopropyliden ist, W&sub1; H, OH, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy, (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkyl, Pyridyl, Furyl, Thienyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrothienyl, Naphthyl, (C&sub5;&submin;C&sub7;)-Cycloalkyl oder C&sub6;H&sub4;W&sub2; bedeutet und W&sub2; H, OH, F, Cl, Br, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkyl, (C&sub1;-C&sub4;)-Alkoxy oder (C&sub1;-C&sub4;)-Thioalkyl darstellt, R&sub2; H oder CH&sub3; ist, R&sub3; die Bedeutung H, (C&sub1;-C&sub6;)-Alkyl, C&sub6;H&sub4;W&sub2; oder Benzyl hat und R&sub4; H ist, R&sub1; und R&sub2;, wenn sie zusammen genommen sind, (C&sub4;-C&sub6;)-Alkylen bilden und R&sub3; und R&sub4; jeweils H sind, R&sub3; und R&sub4;, wenn sie zusammen genommen sind, (C&sub4;-C&sub6;)- Alkylen bilden und R&sub1; und R&sub2; jeweils H sind, und R&sub2; und R&sub2;, wenn sie zusammen genommen sind, (C&sub3;-C&sub4;)-Alkylen darstellen und R&sub1; und R&sub4; jeweils H sind.
- Bestimmte 5 -racemische und 5 -optisch aktive Oxazolidin-2- on-Verbindungen der Formel
- worin Rf
- ist, W Schwefel oder Sauerstoff bedeutet, X und X¹ jeweils unabhängig H, Cl, F oder CF&sub3; darstellen, Y u.a. die Bedeutung
- hat und Re H oder CH&sub3; bedeutet, und bestimmte pharmazeutisch annehmbare Salze hievon sind in der internationalen Patentanmeldung Nr. PCT/US87/01356 geoffenbart, die auf den Rechtsnachfolger übertragen und im Namen desselben eingereicht wurde. Diese Patentanmeldung offenbart auch die Verwendung derartiger Verbindungen als hypoglykämische Mittel und weiters die Verwendung einiger, wenn nicht aller, derartiger Verbindungen zum Senken von Blutcholesterinspiegeln.
- Atherosklerose, eine Arterienerkrankung, wird als die führende Todesursache in den Vereinigten Staaten und in Westeuropa angesehen. Die pathologische Folge, die zu Atherosklerose und okklusiver Herzkrankheit führt, wurde im einzelnen von Ross und Glomset in New England Journal of Medicine 295, 369-377 (1976), beschrieben. Das früheste Stadium in dieser Folge ist die Bildung von "Fettstreifen" in den Karotis-, Koronar- und Cerebralarterien und in der Aorta. Diese krankhaften Veränderungen haben auf Grund der Anwesenheit von Lipidablagerungen, die hauptsächlich innerhalb glatter Muskelzellen und in Makrophagen der Intimaschicht der Arterien und Aorta zu finden sind, eine gelbe Farbe. Cholesterin und Cholesterylester sind für den Großteil dieses Lipids verantwortlich. Weiter wird postuliert, daß der Großteil des innerhalb der Fettstreifen gefundenen Cholesterins aus der Aufnahme vom Plasma resultiert. Diese Fettstreifen führen ihrerseits zur Entwicklung von "Faserplaque", die aus akkumulierten intimalen glatten Muskelzellen besteht, die reich an Lipid sind und von extrazellulärem Lipid, Kollagen, Elastin und Proteoglykanen umgeben sind. Die Zellen plus Matrix bilden eine faserförmige Decke, die eine tiefere Ablagerung von Zelldebris und weiterem extrazellulärem Lipid bedeckt. Das Lipid ist in erster Linie freies und verestertes Cholesterin. Die Faserplaque bildet sich langsam und wird wahrscheinlich im Lauf der Zeit verkalkt und nekrotisch und schreitet zu der "komplizierten krankhaften Veränderung" fort, die für Arterienverschluß und Tendenz zu muraler Thrombose und arteriellem Muskelkrampf verantwortlich ist, die fortgeschrittene Atherosklerose kennzeichnen.
- Epidemiologischer Beweis hat Hyperlipidämie als primären Risikofaktor beim Verursachen von kardiovaskulärer Erkrankung (CVD) auf Grund von Atherosklerose festgelegt. In den letzten Jahren legten führende Mediziner erneuten Wert auf das Senken von Plasmacholesterinspiegeln und insbesondere Lipoproteincholesterin niedriger Dichte als wesentlichen Schritt bei der Verhütung von CVD. Es ist nun bekannt, daß die oberen Grenzen von "normal" signifikant niedriger sind als bisher angenommen. Als Folge weiß man, daß große Teile der westlichen Bevölkerungen bezüglich Entwicklung oder Fortschreiten von CVD auf Grund dieses Faktors stark gefährdet sind. Personen, die zusätzlich zu Hyperlipidämie unabhängige Risikofaktoren besitzen, sind besonders stark gefährdet. Derartige unabhängige Risikofaktoren sind Glukoseunverträglichkeit, linke ventrikuläre Hypertropie, Bluthochdruck und männliches Geschlecht. Kardiovaskuläre Erkrankung ist unter Diabetikern besonders verbreitet, zumindest zum Teil wegen des Vorliegens mehrerer unabhängiger Risikofaktoren. Die erfolgreiche Behandlung von Hyperlipidämie in der allgemeinen Bevölkerung und insbesondere in Diabetikern ist daher von außergewöhnlicher medizinischer Bedeutung.
- Der erste Schritt in empfohlenen Plänen von Therapie auf Hyperlipidämie ist Diätintervention. Obwohl Diät allein in einigen Peronen eine adäquate Reaktion bewirkt, bleiben andere hoch gefährdet und müssen auf pharmakologischem Weg weiter behandelt werden. Neue Arzneimittel für die Behandlung von Hyperlipidämie sind daher von großem potentiellen Vorteil für eine Vielzahl von Personen mit hohem Risiko der Entwicklung von CVD. Weiterhin ist die erfolgreiche Behandlung sowohl von Hyperlipidämie als auch Hyperglykämie, die mit Diabetes assoziiert sind, mit einem einzigen therapeutischen Mittel besonders erwünscht.
- Die Erfindung bezieht sich auf neue Thiazolidindione der Formel
- worin die strichlierte Linie eine Bindung oder keine Bindung ist, und, wenn die strichlierte Linie keine Bindung ist, die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze hievon.
- Die Verbindung der Erfindung, in der die strichlierte Linie keine Bindung ist, ist als hypoglykämisches Mittel verwendbar und von bekannten, derzeit in der Diabetestherapie verwendeten hypoglykämischen Mitteln (den Sulfonylharnstoffen) mechanistisch verschieden. Weiterhin ist die Verbindung der Formel (I), worin die strichlierte Linie keine Bindung ist, außer ihrer hypoglykämischen Wirksamkeit auf Grund ihrer Fähigkeit, Serumcholesterinspiegel in Säugern zu senken, als Antiatherosklerosemittel verwendbar. Die Verbindung (I), in der die strichlierte Linie eine Bindung ist, ist ein synthetisches Zwischenprodukt.
- Mischungen von optisch aktiven Isomeren und teilweise oder völlig optisch getrennten Isomeren der hier beanspruchten Verbindungen liegen im Umfang der vorliegenden Erfindung.
- Ebenfalls umfaßt von der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der Verbindung der Formel (I), worin die strichlierte Linie keine Bindung ist, zur Herstellung einer Zusammensetzung zum Senken von Blutglukose- und/oder Serumcholesterinspiegeln.
- Die Erfindung schließt auch eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die eine Verbindung der Formel (I), in der die strichlierte Linie keine Bindung ist, oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hievon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungs- oder Trägermittel umfaßt.
- Die Verbindungen der Formel (I) enthalten ein Asymmetriezentrum in Stellung 2. Die Verbindung der Formel (I) (warin die strichlierte Linie keine Bindung ist) weist ein weiteres Asymmetriezentrum am 5-Kohlenstoffatom der Thiazalidindiongruppe auf. Unter den Enantiomeren einer bestimmten Verbindung wird eines gegenüber den anderen und den Racematen wegen seiner größeren Wirksamkeit gewöhnlich bevorzugt. Die vorliegende Erfindung soll die Racemate, diastereomeren Mischungen, die reinen Enantiomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel (I), deren Verwendbarkeit durch die im nachstehenden beschriebenen biologischen Untersuchungen bestimmt wird, umfassen.
- Die Verbindungen der Erfindung werden beispielsweise durch die im nachstehenden Syntheseschema A gezeigte Methode hergestellt. SYNTHESESCHEMA A Reduzieren
- Im ersten Schritt des obigen Syntheseschemas wird ein ungefähr vierfacher Überschuß des Reaktanten II durch leichten Rückfluß einer Lösung des Reaktanten II in einem inerten Lösungsmittel, dem Magnesium suspendiert in Äther zugesetzt wurde, in das entsprechende Grignard-Reagens übergeführt. Das erhaltene Grignard-Reagens wird mit dem Reaktanten III in einem Temperaturbereich von -25 bis 50ºC, mit einer bevorzugten Temperatur im Bereich von -10ºC bis Raumtemperatur, umgesetzt.
- Das als Ergebnis des ersten Schrittes gebildete Benzyloxyphenylmethylalkoholphenol (IV) wird dann durch Halten der Verbindung der Formel (IV) in Toluol in Anwesenheit von p-Toluolsulfansäure am Rückfluß in die entsprechende Benzopyranverbindung der Formel (V) übergeführt.
- Das Benzopyran der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wird dann mit ungefähr äquimolaren Mengen n- Butyllithium und Dimethylformamid bei etwa -78ºC umgesetzt, wobei der Aldehyd der Formel (VI) gebildet wird.
- Im nächsten Schritt werden ungefähr äquimolare Mengen des Aldehyds der Formel (VI) und des Thiazolidindions der Formel (VII) in Anwesenheit einer milden Base erhitzt, wobei das Olefin der Formel (VIII) erhalten wird. Obwohl dieser Schritt in Anwesenheit eines reaktionsinerten Lösungsmittels durchgeführt werden kann, wird er vorzugsweise in Abwesenheit von Lösungsmittel bei einer Temperatur durchgeführt, die ausreichend hoch ist, zumindest teilweises Schmelzen der Reaktionsmischung zu bewirken. Eine bevorzugte derartige Temperatur liegt im Bereich von 100 bis 250ºC, wobei eine Temperatur von 140 bis 200ºC besonders bevorzugt wird.
- Beispiele geeigneter milder Basen für die obige Reaktion sind die Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze von schwachen Säuren, wie der (C&sub1;-C&sub1;&sub2;)-Alkylcarbonsäuren und Benzoesäure; Alkalimetall- und Erdalkalimetallcarbonate und -bicarbonate, wie Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Kaliumbicarbonat; und tertiäre Amine, wie Pyridin, N-Methylmorpholin, N-Äthylpiperidin und dgl. Eine besonders bevorzugte milde Base ist Natriumacetat aus Ökonomie- und Effizienzgründen.
- In einer typischen derartigen Reaktion werden das Aldehydausgangsmaterial (VI) und das Thiazolidindion (VII) in ungefähr äquimolaren Mengen mit einem molaren Überschuß, vorzugsweise einem 2- bis 4-fachen molaren Überschuß, von wasserfreiem Natriumacetat vereinigt und die Mischung auf eine Temperatur erhitzt, die hoch genug ist, Schmelzen zu bewirken, bei welcher Temperatur die Reaktion in etwa 5 bis 60 Minuten im wesentlichen beendet ist. Das gewünschte Olefin der Formel (VIII) wird dann isoliert, beispielsweise durch Mischen mit Wasser und Filtration, wobei das Rohprodukt erhalten wird, das, wenn gewünscht, beispielsweise durch Kristallisation oder durch chromatographische Standardverfahren gereinigt wird.
- Das olefinische Produkt der Formel (VIII) ist ein aktives hypoglykämisches Mittel und dient auch als Zwischenprodukt zur Herstellung der entsprechenden reduzierten Verbindung der Formel (IX). Die Reduktion des abigen Olefins kann durch Verwendung einer Vielzahl von Reduktionsmitteln durchgeführt werden, von denen bekannt ist, daß sie Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzieren. Da aber Hydrierungsmethoden eine wohlbekannte Tendenz haben, benzylische Kohlenstoff-Sauerstoff-Bindungen zu spalten, ist ein bevorzugtes Verfahren zur Reduktion der Verbindungen der Formel (VIII) herkömmliche Natriumamalgamreduktion in Methanol, gewöhnlich bei oder ungefähr Umgebungstemperatur, wie im nachstehenden exemplifiziert.
- Wenn die Reaktion im wesentlichen beendet ist, wird das gewünschte Produkt der Formel (IX) dann durch Filtration isoliert, das Lösungsmittel abgedampft und das Produkt, wenn gewünscht, durch wohlbekannte Verfahren, wie Kristallisation, oder durch Chromatographie gereinigt.
- Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch annehmbare kationische Salze" soll derartige Salze wie die Alkalimetallsalze (z.B. Natrium und Kalium), Erdalkalimetallsalze (z.B. Calcium und Magnesium), Aluminiumsalze, Ammoniumsalze und Salze mit organischen Aminen, wie Benzathin (N,N'-Dibenzyläthylendiamin), Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumine (N- Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenäthylamin), Diäthylamin, Piperazin, Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3- propandiol), Procain und dgl. bezeichnen. Ein besonders bevorzugtes derartiges Salz ist das Natriumsalz.
- Die pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salze der Verbindung der vorliegenden Erfindung, in der die strichlierte Linie keine Bindung ist, werden durch Umsetzen der sauren Formen mit einer geeigneten Base, gewöhnlich einem Äquivalent, in einem Colösungsmittel hergestellt. Typische Basen sind Natriumhydroxid, Natriummethoxid, Natriumäthoxid, Natriumhydrid, Kaliummethoxid, Magnesiumhydroxid, Calciumhydroxid, Benzathin, Cholin, Diäthanolamin, Äthylendiamin, Meglumine, Benethamin, Diäthylamin, Piperazin und Tromethamin. Das Salz wird durch Konzentrieren zur Trockene oder durch Zusatz eines Nichtlösungsmittels isoliert. In manchen Fällen können Salze durch Mischen einer Lösung der Säure mit einer Lösung eines anderen Salzes des Kations (Natriumäthylhexanoat, Magnesiumoleat) unter Verwendung eines Lösungsmittels, in dem das gewünschte kationische Salz ausfällt, hergestellt werden oder können auch durch Konzentrieren und Zusetzen eines Nichtlösungsmittels isoliert werden.
- 4-Benzyloxybenzylchlorid (II) und 2,4-Thiazolidindion (VII) sind im Handel erhaltlich. 6-Brom-2-chromanol (III) wird gemäß dem in US 4 703 052 beschriebenen Verfahren (Herstellung K), dessen Lehren hier als Bezug aufgenommen sind, hergestellt.
- Die zum Herstellen der Verbindungen dieser Erfindung angewandten Reaktionen können im allgemeinen durch TLD-Standardmethoden unter Verwendung von im Handel erhältlichen Platten verfolgt werden. Geeignete Eluiermittel sind übliche Lösungsmittel, wie Chloroform, Äthylacetat oder Hexan oder geeignete Kombinationen hievon, die unter Ausgangsmaterialien, Produkten, Nebenprodukten und in manchen Fällen Zwischenprodukten differenzieren. Die Anwendung dieser Methoden, die wohlbekannt sind, ermöglicht eine weitere Verbesserung der Methodologie der im nachstehenden detailliert angegebenen spezifischen Beispiele, z.B. die Selektion optimalerer Reaktionszeiten und -temperaturen sowie Hilfe bei der Selektion optimaler Verfahren.
- Das Thiazolidin-2,4-dion der vorliegenden Erfindung, in dem die strichlierte Linie keine Bindung ist, wird zur klinischen Verwendung als Antidiabetesmittel und/oder Antiatherosklerosemittel leicht adaptiert.
- Die für die klinische Verwendung als Antidiabetesmittel erforderliche Wirksamkeit wird durch den Test auf hypoglykämische Wirkung in ob/ob Mäusen nach dem folgenden Verfahren bestimmt.
- 6 bis 8 Wochen alte C57 BL/6J-ob/ob Mäuse (erhalten von Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine) wurden 5 pro Käfig unter Tierpflegestandardpraktiken untergebracht. Nach 1 Woche Akklimatisierungszeit wurden die Tiere gewogen und 25 ul Blut durch eine okulare Blutentnahme vor jeder Behandlung gesammelt. Die Blutprobe wurde sofart 1:5 mit Kochsalzlösung enthaltend 2,5 mg/ml Natriumfluorid und 2 % Natriumheparin verdünnt und für Glukoseanalyse auf Eis gehalten. Den Tieren wurde dann täglich 4 Tage lang Arzneimittel (10 mg/kg) oder Träger verabreicht. Alle Arzneimittel wurden in einem Träger bestehend aus 0,25 % (G/V) Methylzellulose in Wasser ohne pH-Einstellung verabreicht. Den Tieren wurde 24 h nach der vierten Verabreichung von Arzneimittel oder Träger (auf dem okularen Weg) für Blutglukosespiegel Blut entnommen. Das Gewicht jedes Tieres wurde an den Tagen 1 und 5 der Behandlung aufgezeichnet. Die frisch gesammelten Proben (125 ul in 330 ul-Röhrchen) wurden 2 min bei 10 000 x g bei Raumtemperatur zentrifugiert. Eine 50 ul-Probe wurde, beispielsweise durch den ABA 200 Bichromatic Analyzer (registrierte Marke von Abbott Laboratories, Diagnostics Division, 820 Mission Street, So. Pasadena, CA 91030) unter Verwendung des A-gent (ebenfalls registrierte Marke von Abott Laboratories)-Glukose UV-Reagenssystems (eine Modifizierung der Methode von Richterich und Dauwalder, Schweizerische Medizinische Wochenschrift, 101, 860 (1971), (Hexokinase-Methode) unter Verwendung von 100, 300 und 500 mg/dl-Standards auf Glukose analysiert. Plasmaglukose wurde dann durch die Gleichung:
- Plasmaglukose (mg/dl)-Probenwert x 5 x 1,78 = 8,9 x Probenwert, wobei 5 der Verdünnungsfaktor und 1,78 die Plasmahämatokriteinstellung ist (unter der Annahme, daß der Hämatakrit 44 % ist), berechnet.
- Die Schlußfolgerung, daß die Verbindung der Formel (I), worin die strichlierte Linie keine Bindung ist, auch wertvalle cholesterinsenkende Eigenschaften aufweist, basiert auf der folgenden Untersuchung.
- Mäuse (Stamm C57BR/cd J), erhalten von Jackson Laboratories, Bar Harbor, Maine, wurden im Alter von 6 bis 12 Wochen nach 2 bis 4 Wochen Akklimatisierung in unseren Laboratorien verwendet, wobei sie freien Zugang zu Wasser und Laboratoriumsstandardfutter hatten. Die Tiere wurden regellos in 3 Gruppen von 6 bis 8 Tieren geteilt. Eine Gruppe wurde beim Laboratoriumsstandardfutter gehalten. Die übrigen beiden Gruppen wurden 18 Tage auf eine Nahrung gesetzt, die 0,75 % Cholesterin, 31 % Saccharose, 15,5 % Stärke, 20 % Casein, 17 % Zellulose, 4,5 % Maisöl, 5 % Kokosnußöl, 0,25 % Cholsäure, 4 % Salze und 2 % Vitaminmischung enthielt, und während der letzten 5 Tage erhielt die Kontrollgruppe täglich um 9 bis 11 Uhr vormittags 5 ml/kg Träger (0,25 % Methylzellulose) und die Testgruppe Arzneimittel (20 mg/kg im Träger) durch eine Magensonde. Nach dem 4. Verabreichungstag wurden die Tiere über Nacht hungern gelassen, beginnend um 5 Uhr nachmittags. Am folgenden Morgen wurde eine 5. und letzte Dosis des Arzneimittels an die Testgruppe verabreicht und 3 Stunden später wurden die Tiere durch Köpfen getötet. Blut vam Körperrumpf wurde gesammelt und gerinnen gelassen und das Serum wurde unter Verwendung eines Abbott VP-automatisierten Analysators auf HDL-Cholesterin, LDL- und VLDL-Cholesterin und Gesamtcholesterin enzymatisch untersucht.
- Das Thiazolidin-2,4-dion der vorliegenden Erfindung, in dem die strichlierte Linie keine Bindung ist, wird Säugern, einschließlich Menschen, auf oralem oder parenteralem Weg klinisch verabreicht. Die Verabreichung auf dem oralen Weg wird bevorzugt, da sie bequemer ist und möglichen Schmerz und Irritation durch Injektion vermeidet. Jedoch ist es in Fällen, wo der Patient das Medikament nicht schlucken kann oder Absorption nach oraler Verabreichung beeinträchtigt ist, wie durch Krankheit oder eine andere Anomalie, wesentlich, daß das Arzneimittel parenteral verabreicht wird. Auf jedem Weg liegt die Dosierung im Bereich von etwa 0,10 bis etwa 50 mg/lkg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise etwa 0,10 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht pro Tag, einzeln oder als unterteilte Dosis verabreicht. Jedoch wird die optimale Dosierung für den einzelnen behandelten Patienten von der für die Behandlung verantwortlichen Person bestimmt, wobei im allgemeinen am Anfang kleinere Dosen verabreicht werden und danach Steigerungen erfolgen, um die geeignetste Dosierung zu bestimmen. Diese wird gemäß der verwendeten besonderen Verbindung und der behandelten Person variieren.
- Die Verbindungen können in pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, die die Verbindung oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hievon in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel enthalten. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Träger sind inerte feste Füllstoffe oder Verdünnungsmittel und sterile wässerige oder organische Lösungen. Die aktive Verbindung ist in derartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen in ausreichenden Mengen vorhanden, um die gewünschte Dosierungsrnenge im oben beschriebenen Bereich vorzusehen. So können die Verbindungen fur orale Verabreichung mit einem geeigneten festen oder flüssigen Träger oder Verdünnungsmittel zur Bildung von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Sirupen, Lösungen, Suspensionen und dgl. kombiniert werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können, wenn gewünscht, weitere Bestandteile, wie Geschmacksstoffe, Süßstoffe, Exzipienten und dgl., enthalten. Für parenterale Verabreichung können die Verbindungen mit sterilen wässerigen oder organischen Medien zur Bildung injizierbarer Lösungen oder Suspensionen kombiniert werden. Beispielsweise können Lösungen in Sesam- oder Erdnußöl, wässerigem Propylenglykol und dgl. verwendet werden sowie wässerige Lösungen von wasserlöslichen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalzen der Verbindungen. Die auf diese Weise hergestellten injizierbaren Lösungen können dann intravenös, intraperitoneal, subkutan oder intramuskulär verabreicht werden, wobei intramuskuläre Verabreichung beim Menschen bevorzugt wird.
- Die folgenden Beispiele dienen der Illustration der Erfindung und sollen die Erfindung nicht auf die Ausführungsformen der Beispiele beschränken. Protonenmagnetische Resonanzspektren wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterachloroform (CDCl&sub3;) gemessen und Peakstellungen sind in Teilen pro Million (ppm) stromabwärts von Tetramethylsilan ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen werden verwendet: s Singulett, m Multiplett. Beispiel 1:
- 6,0 g (0,25 Mol) Magnesiumgitter wurden in 25 ml Äther bei Raumtemperatur suspendiert. 22,7 g (0,098 Mol) 4-Benzyloxybenzylchlorid wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Magnesiumsuspension während eines Zeitraumes von 15 min bei leichter Rückflußtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde weitere 15 min bei leichter Rückflußtemperatur gerührt und dann auf -10ºC gekühlt. 5,4 g (0,024 Mol) 6-Brom-2-chromanol wurden in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst und der Reaktionsmischung während eines Zeitraumes von 15 min zugesetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1 h gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml 10 %iger HCl verdünnt und zweimal mit je 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml 10 %igem NaHCO&sub3; und dann mit 50 ml gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 8,3 g Verbindung der Formel (IV) als Gummi erhalten wurden, der in der im nachstehenden Beispiel 2 gezeigten Synthese verwendet wurde.
- ¹H-NMR (CDCl&sub3;) ppm (δ): 1,8m (2H), 2,6-2,8m (4H), 3,7m (1H), 3,8-3,9 (2H, OH), 5,0s (2H), 6,7-7,5m (12H). Beispiel 2:
- 8,3 g der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung der Formel (IV) wurden in 500 ml Toluol in Anwesenheit von 1,1 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat mit einer Dean Stark-Falle 3 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit 100 ml 10 %igem NaHCO&sub3;, gefolgt von 100 ml gesättigtem NaCl, gewaschen und dann über MgSO&sub4; getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde aus Hexan/Äther kristallisiert, wobei 5,1 g Benzopyran der obigen Formel (V) als Feststoff erhalten wurden, Fp. 135-136ºC. Beispiel 3:
- 4,5 g (11 mMol) des Benzopyrans der Formel (V), hergestellt wie in Beispiel 2 gezeigt, wurden in 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und auf -78ºC gekühlt. Dann wurde N-Butyllithium (11 mMol, 5,25 ml einer 2,1M Lösung in Hexan) zugesetzt und die Lösung 1 h gerührt. 804 mg (11,0 mMol) Dimethylformamid wurden dann zugesetzt und die Reaktionsmischung weitere 1 h bei -78ºC gerührt. Dann wurden 50 ml 10 %ige HCl zugesetzt und die Lösung auf Raumtemperatur erwärmt und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 50 ml gesättigtem NaCl gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit hexan zerrieben, wobei 1,6 g Aldehyd der Formel (VI) als Feststoff erhalten wurden, Fp. 162-163ºC.
- 1,6 g (4,4 mMol) des Aldehyds von Formel (VI), hergestellt wie in Beispiel 3 gezeigt, 585 mg (5,0 mMol) 2,4-Thiazolidindion und 902 mg (11,0 mMol) Natriumacetat wurden 45 min auf 170ºC erhitzt. Die Mischung wurde gekühlt und mit Wasser, gefolgt von Methylenchlorid, zerrieben, wobei 1,3 g Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden, Fp. 245-250ºC.
- 1,3 g des gemäß Beispiel 4 hergestellten Olefins und 20 g 3 % Na/Hg wurden in 50 ml Methanol 18 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abdekantiert, mit 25 ml 10 %iger HCl angesäuert und zweimal mit je 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet und die Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wurde auf Silikagel unter Verwendung von Hexan/Äthylacetat (3:1) als Eluierungsmittel gereinigt, wobei 1,0 g Titelverbindung als Feststoff nach Kristallisation aus Hexan erhalten wurde, Fp. 118-120ºC.
- 1,0 g dl-5-[(2-(4-Benzyloxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-2H- benzopyran-6-yl)-methyl]-thiazolidin-2,4-dion wurde in 25 ml Methanol gelöst, dem 120 mg Natriummethoxid zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde im Vakuum konzentriert und mit Äther zerrieben, wobei 900 mg Titelverbindung als Feststoff erhalten wurden, Fp. 270- 272ºC.
Claims (7)
1. Verbindung der Formel
worin die strichlierte Linie eine Bindung oder keine Bindung
ist, oder, wenn die strichlierte Linie keine Bindung ist, ein
pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hievon.
2. Verbindung nach Anspruch 1 der Formel
oder ein pharmazeutisch annehmbares kationisches Salz hievon.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung
oder ein Salz hievon nach Anspruch 2 und ein pharmazeutisch
annehmbares Verdünnungs- oder Trägermittel umfaßt.
4. Verbindung nach Anspruch 2 oder ein pharmazeutisch
annehmbares kationisches Salz hievon zur Verwendung als
Medikament.
5. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines
pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hievon zur
Herstellung eines Medikaments zum Senken von Blutglukose.
6. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines
pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hievon zur
Herstellung eines Medikaments zum Senken von
Serumcholesterinspiegeln.
7. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2 oder eines
pharmazeutisch annehmbaren kationischen Salzes hievon zur
Herstellung eines Medikaments zum Senken von Blutglukose- und
Serumcholesterinspiegeln.
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