JPH01186884A - 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン - Google Patents

低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン

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JPH01186884A
JPH01186884A JP63303853A JP30385388A JPH01186884A JP H01186884 A JPH01186884 A JP H01186884A JP 63303853 A JP63303853 A JP 63303853A JP 30385388 A JP30385388 A JP 30385388A JP H01186884 A JPH01186884 A JP H01186884A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症
剤としての用途を有する式： ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］の成る
種の化合物およびその医薬上許容しうる陽イオン塩、そ
の使用方法、並びにそれを含有する医薬組成物に関する
ものである。
［従来の技術］ インシュリンが早くから知られ糖尿病の治療に広範に使
用され、さらに経口低血糖性薬剤としてスルホニル尿素
類（たとえばクロルプロパミド、トルブタミド、アセト
ヘキサミド、トラザミド）やビグアニド類（たとえばフ
ェンホルミン）がその後の発見に使用されてきたにも拘
わらず、糖尿病の治療は満足しうる状態でない。合成低
血糖性剤が有効でない糖尿病患者の約１０％（！型糖尿
病、すなわちインシュリン依存性糖尿病）に必要とされ
るインシュリンの使用は、１日数回にわたり一般に自分
で注射する必要がある。インシュリンの適切な投与量の
決定は、尿中または血液中の糖の頻繁な測定を必要とす
る。過剰量のインシュリンの投与は低血糖症をもたらす
と共に、血糖における軽度異常から昏睡ないし死亡にも
及ぶ副作用をもたらす。非インシユリン依存性糖尿病（
■型糖尿病）の治療は、一般に食餌制限と運動と経口薬
剤（たとえばスルホニル尿素）とからなるが、重症の場
合にはインシュリンをさらに組合せる。しかしながら、
臨床上使用しうる低血糖性剤は毒性の故に使用量に制限
がある。いずれにせよ、１８ｉでうまく行かないときに
も、他種が成功することがある。毒性が低く他薬無効事
例に強い低血糖性剤に絶えず要求があるゆえんである。
上記した低血糖性側以外にも、この種の活性を有すると
報告された化合物は数多く、ブランクが最近総説を書い
ている［バーガース・メジシナル・ケミストリー、第４
版、第■部、ジッン・ウィリー争アンド・サンズ社、ニ
ューヨーク（１９７９）、ｊ４！　１０５７〜．１０８
１頁］。
米国特許第４．３４２．７７１号は、−数式：【式中　
ＨａはＨまたは成る種のアシル基であり、かつＲｂは成
る種の単環式もしくは二環式の複素環式基である］ のオキサゾリジンジオン、低血糖性剤を開示している。
米国特許第４．６１７，３１２号は、式：［式中、Ｒｅ
は低級アルキルであり、ＸａはＦ。
Ｃｊ！もしくはＢｒであり、かつＹａはＨ，ＣＩ。
低級アルキルもしくは低級アルコキシである］を有する
１群の５−フェニルチアゾリジン−２，４−ジオン低血
糖性剤を開示している。
米国特許第４．４８１．９０２号は、式：［式中、Ｒｄ
はＨもしくは低級アルキルであり、かつＹｂはオキソも
しくはヒドロキシ基であるコの成る種の５’−［（４−
シクロヘキシルメトキシフェニル）メチル］チアゾリジ
ンー２．４−ジオン低血糖性剤を開示している。
米国特許節４．７０３．０５２号は、式：［式中、破線
は結合もしくは結合なしを意味し；ｎは０，１もしくは
２であり、ＸはＯ，Ｓ、Ｓ。
Ｓ■Ｏ，ＣＨ、Ｃ−０，ＣＨＯＨもしくはＮＲであり、
ここでＲはＨ，ホルミル。
（Ｃ２〜Ｃ）アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
、ｃｏ（ＣＨ）　　ＣＨ（ｘは１〜１６Ｓ ３の整数である）、（Ｃ−Ｃ）アルキル（このアルキル
は適宜ＨＯ，Ｃ９，Ｂｒ、ＯＣＨ。
フェニルもしくはＧＯＯＲで置換することがで、　　６ き、Ｒは（Ｃ−Ｃ）アルキルである）であす；ＲはＨ，
ＣＨもしくはＣＭ　　であり；そ３　　　　　　　　　
　２　　　Ｓ れぞれ独立した場合ＲはＨ，（Ｃ−Ｃ）シクロアルキル
、（ＣＮＣ）メチル置換ジクロ６日 アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、ｐ
−ビフェニリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チエニル、テトラヒドロピラニル、ＣＨＷ　　もしくは
ａ　ｌ　ｋ−Ｗ　　であり、ここでａ１には（ＣＮＣ）
アルキレン、エチリレンもＧ しくはイソプロピリデンであり、Ｗ　はＨ，ＯＨ。
（ＣＮＣ）アルコキシ、（Ｃ−Ｃ’）チ第アルキル、ピ
リジル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テト
ラヒドロチエニル、ナフチル、（Ｃ−Ｃ）シクロアルキ
ルもしくは ＣＨＷ　　であり、かつＷ　はＨ，ＯＨ，Ｆ。
Ｃｆｌ＊　Ｂｒ、（ｃ　　ＮＣ）アルキル、（Ｃ〜Ｃ）
アルコキシもしくは（Ｃ−Ｃ）チオアルキルである）で
あり；ＲはＨもしくはＣＨ２：Ｉ であり；ＲはＨ，（Ｃ−Ｃ）アルキル、３！６ ＣＨＷ　　もしくはベンジルであり；かつＲ１はＨであ
り； ＲとＲとが−緒になった場合これらは （ＣＮＣ）アルキレンを形成しかつＲおよびＲはそれぞ
れＨであり； ＲとＲとが−緒になった場合これらは （Ｃ−Ｃ）アルキレンを形成しかつＲおよ４　　　　６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　皿びＲはＨであり；またはＲとＲとが−緒になっ
た場合これらは（Ｃ−Ｃ）アルキレンでありかつＲおよ
びＲはそれぞれＨである］！４ の成る種の低血糖性チアゾリジンジオンまたはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を開示している。
式： Ｅ式中、Ｒｒは Ｗは硫黄もしくは酸素であり、 ＸおよびＸ　はそれぞれ独立してＨ，ｌ！、Ｆもしくは
ＣＦ　　であり、 Ｒ８はＨもしくはＣＭ　　である］ を有する成る種の５ＲＳラセミ型および５Ｒ光学活性型
オキサゾリジン−２−オン化合物、並びにその成る種の
医薬上許容しうる塩類が本出願人による国際特許出願Ｐ
　ＣＴ　／　Ｕ　Ｓ　８７１０１３５６号に開示されて
いる。この特許出願も低血糖性薬剤としての用途を開示
しており、さらにこの種の化合物の一部を血中コレステ
ロール値を低下させるために使用することを開示してい
る。
動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は米国およ゛
び西欧諸国における主たる死因であるとされている。ア
テローム性動脈硬化症および閉塞性心臓病に至る病理学
的経過はロスおよびブロムセットにより二二−イングラ
ンド拳ジャーナル・オン・メディスン、第２９５巻、第
３６９〜３７７頁（１９７６）に詳細に記載されている
。それによると初期症状は頚動脈、冠状動脈および脳動
脈並びに大動脈における「脂肪条痕」の形成である。こ
れらの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈および大
動脈の動脈内膜層における大食細胞に見られる脂質沈着
物の存在により、黄色を呈する。コレステロールおよび
コレステリルエステルはこの脂質の大部分の原因となる
。脂肪条痕内に見られるこれらコレステロールの大部分
は、血漿からの吸収によって生ずると思われる。次いで
、これらの脂肪条痕は「繊維斑」の発生をもたらし、こ
の繊維斑は脂質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲンと
エラスチンと蛋白グリカンとにより包囲された蓄積内膜
平滑筋細胞よりなっている。これら細胞とマトリックス
とは一体となって、細胞残骸および多量の細胞外脂質の
深部沈着を覆った繊維キャップを形成する。この脂質は
主として遊離およびエステル化コレステロールである。
繊維斑は徐々に形成されかつ経時的にカルシウム化して
懐屍性となり、かつ「合併病巣」まで進行して動脈閉塞
並びに進行アテローム性動脈硬化症の特徴である壁在性
血栓症および動脈筋痙学の傾向の原因となる。
疫病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化症に基づ
く心臓血管病（ＣＶＤ）をもたらす主たる危険要因とし
て、脂質過多症を確認している。
近年、医学分野の主導者は血漿コレステロール値の低下
（特に低密度リポ蛋白コレステロール）をＣＶＤの予防
における本質的過程として改めて強調している。「正常
」の上限値は従来認められているよりも顕著に低いこと
が現在知られている。
その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因子のた
めＣＶＤの発生もしくは進行に関し高い危険状態にある
。この種の危険因子とは、グルコース不耐性、左心室肥
大高血圧症を包含し、かつ男性であることを含む。心臓
血管病は特に糖尿病患者に多く存在し、少なくともその
一因は複数の独立した危険因子が存在することである。
一般的集団、特に糖尿病患者における脂質過多症の治療
の成功は、したがって極めて医学的重要性を有する。
脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は食餌制限
である。食餌制限のみで充分な反応をもたらす人もいる
が、他の多くの人は依然危険な状態にあり、薬理学約手
１段によりさらに処置せねばならない。したがって、脂
質過多症を治療するための新規な薬剤が、ＣＶＤを発生
する高い危険性を持った多数の患者について特に望まれ
ている。
さらに、糖尿病由来の脂質過多症および血糖過多症の両
者を単一の薬剤で治療できることが特に望本発明は、式
： る陽イオン塩に関するものであ二る。
本発明の化合物は低重糖性剤として有用であり、かつ糖
尿病治療に慣用されている低血糖性剤（スルホニル尿素
類）とは薬理機作を異にする。破線部に結合がない式（
Ｉ）の化合物はこの種の低血糖性剤として好適であり、
加えて哺乳動物における血清コレステロール値低下能力
の故に抗アテローム性動脈硬化症剤としても有用である
。
本発明による化合物の光学異性体の混合物、並びに部分
的もしくは完全に光学分割された異性体も本発明の範囲
内である。
さらに、（ａ）血糖を低下させる量の式（１）の化合物
と医薬上許容しうるキャリヤとからなる高血糖症補乳動
物治療用、および／または（ｂ）血清コレステロール値
を低下させる量の式（１）の化合物（式中破線は結合な
しを意味する）と医薬上許容しうるキャリヤとからなる
血清コレステロール値低下用の医薬組成物も本発明に包
含される。
式（Ｉ）の化合物はベンゾハイドロピランの２−位に不
整中心を有する。式（１）の化合物のうち、破線が結合
なしを意味するものにあっては、チアゾリジンジオン環
の５−炭素にもさらに不整中心が生ずる。所定化合物の
エナンチオマのうち、特定の一種が他のものやラセミ体
よりも、その活性が大きいため好適とされることが多い
。本発明は、式（１）の化合物のラセミ体、ジアステレ
オマ混合物純粋エナンチオマおよびジアステレオマをも
包含するのであって、その有用性は後記する生物学的手
法で評価される。
本発明の化合物は、たとえば次の合成経路Ａで示された
方法により製造される。
（ＩＸＩ 上記合成経路の第１工程においては、約４倍過剰量の反
応体■を、エーテル中に懸濁されたマグネシウムが添加
されている不活性溶媒における反応体■の溶液をおだや
かに還流させることにより、対応のグリニヤール試薬に
変換する。得られたグリニヤール試薬は一２５〜５０℃
の範囲の温度で反応体■と反応させるが、−１Ｏ℃乃至
室温の範囲が好適である。
第１工程で生成したベンジルオキシフェニルメチルアル
コール−フェノール（ＩＶ）を、次いでｐ−トルエンス
ルホン酸の存在下にトルエン中にて式（ＩＶ）の化合物
を還流させることにより、対応の式（Ｖ）のベンゾピラ
ン化合物まで変換させる。
反応不活性溶媒中における式（Ｖ）のベンゾピランを次
いで約当モル量のｎ−ブチルリチウムおよびジメチルホ
ルムアミドと約−７８℃で反応させて、式（Ｖｌ）のア
ルデヒドを生成させる。
次工程においては、はぼ当モル量の式（Ｖ［）のアルデ
ヒドおよび式（■）のチアゾリジンジオンを弱塩基の存
在下で加熱して、式（■）のオレフィンを生成させる。
こ゛の工程は反応不活性溶媒の存在下でもよいが、好ま
しくは溶剤の不存在下で反応混合物を少なくとも部分的
に溶融させるのに充分高い温度にて行なう。このような
好適温度は１００〜２５０℃の範囲であり、特に好まし
くは１４０〜２００℃である。
上記反応に適する弱塩基の例は、たとえば（Ｃ−Ｃ１□
）脂肪酸および安息香酸のような弱酸のアルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩；炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属および
アルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩；並びにピリ
ジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジンの
ような第三アミンなどを包含する。特に好適な弱塩基は
、経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムである。
この反応の典型例では、アルデヒド出発物資（Ｖｌ）と
チアゾリジンジオン（■）、とをほぼ当゛モル量にてモ
ル過剰（好ましくは２〜４倍モル過剰）の無水酢酸ナト
リウムと混合し、この混合物を溶融の生ずる温度にて加
熱す・ると、反応はｈ５〜６０分以内にほぼ完結する。
式（■）の所望のオレフィンを次いでたとえば水と混合
しかつ濾過することにより単離して、粗生成物を得、こ
れを所望に応じたとえば結晶化または標準的クロマトグ
ラフ法によって精製する。
式（■）のオレフィン生成物は活性の低血糖性剤であり
、さらに対応の式（ＩＸ）の還元化合物を製造するため
の中間体として役立つ。上記オレフィンの還元は、炭素
−炭素二重結合の各種還元剤によるが、水素化しようと
するとベンジル性炭素−酸素結合が切れてしまうので、
はぼ室温で後記するようなメタノール中でナトリウムア
マルガム還元する常法がよい。
還元が実質的に完結した後、式（ＩＸ）の所望の生成物
を濾別し、溶剤を蒸発させ、かつ生成物を所望に応じ結
晶化またはクロマトグラフィーのような手法で精製する
。
本明細書に使用する［医薬上許容しうる陽イオン塩」と
言う用語は、アルカリ金属塩（たとえばナトリウム塩お
よびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえばカル
シウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム塩、ア
ンモニウム塩のような塩類、並びにベンザチン（Ｎ、Ｎ
’　−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジェタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミ
ン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−１゜３−プロ
パンジオール）、ブロカインなどの有機アミンとの塩類
を包含する。特に好適な塩はナトリウム塩である。
本発明による化合物の医薬上許容しうる陽イオン塩は、
酸型の化合物を補助溶剤中にて一般に１当量の適する塩
基と反応させて容易に製造される。
典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
、ベンザチン、コリン、ジェタノールアミＩン、エチレ
ンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン
、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮乾
固することにより或いは非溶剤の添加により単離される
。場合によっては、所望の陽イオン塩が沈澱するような
溶剤中で、その陽イオンを有する他の塩（エチルヘキサ
ン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウムなど）の溶液
と酸の溶液を合して製造することができ、或いは濃縮し
かつ非溶剤を添加して単離することもできる。
塩化４−ベンジルオキシベンジル（ｎ）および２゜４−
チアゾリジンジオン（■）は市販されている。
６−ブロモ−２−クロマノール（ｍ）は米国特許節４．
７０８．０５２号（製造例Ｋ）に記載された方法で製造
される。
本発明の化合物の製造反応は、一般に市販のプレートを
用いた標準薄層クロマト法で進行を知ることができる。
適する溶出剤は通常の溶媒、即ちクロロホルム、酢酸エ
チルもしくはヘキサンまたはその適当な組合せ溶剤等で
、出発物質と生成物と副生物と成る場合には中間体とを
分別する。これらの常法により後記に詳述する実施例の
方法をさらに改善し、たとえば反応時間および温度の最
適化並びに最適工程の選択が可能となる。
本発明のチアゾリジン−２，４−ジオン類は、抗糖尿病
剤および／または抗アテローム性脈硬化症剤として臨床
用途に容易に適用される。
抗糖尿病剤としての臨床活性は、次の手順によるｏｂ／
　ｏｂマウスでの低血糖性効果試験で判定する。
６〜８週令のＣ５７Ｂ　Ｌ　／　６　Ｊ　−ｏｂ１０ｂ
マウス〔メイン州、バー・ハーバ−在、ジャクソンーラ
ボラトリース社から入手］を篭１個当り５匹の割合で入
れ、標準的な動物管理に供した。１週間の馴化期間の後
、これら動物を秤量し、２５μｇの血液を眼底出血によ
ってまず集めた。血液試料を直ちに２．５＋Ｈ／ｍｌの
弗化ナトリウムと２％のナトリウムペパリンと−を含有
する塩水で１：５に希釈し、次いでグルコース分析のた
め氷上に保った。次いで、動物には毎日４日間にわたり
薬剤（１０ｍｇ／ｋｇ）またはベヒクルを投与した。薬
剤は、全て水中の０．２５％（Ｖ／Ｖ）メチルセルロー
ズよりなり　ｐＨが調整されてないベヒクルに入れて投
与した。薬剤もしくはベヒクルの第４回目の投与（経眼
ルート）の２４時間後に血糖値分析のため採血した。各
動物の体重を処理の１日目および５日目に記録した。
新たに採取した試料（３３０μｇチューブにおける１２
５μｍ）を１０．０００Ｇにて室温で２分間遠心分離し
た。５０μｇの試料を、たとえばＡ　Ｂ　Ａ　２００型
バイクロマチック分析装置☆によりグルコースにつき分
析し、その際ＩＱＧ、３０Ｇおよび５００ｍｇ／ｄ　４
１標準を用いる八−試料☆グルコースＵＶ試薬系＃（ヘ
キソキナーゼ法）を使用した。血漿グルコースを”８．
９Ｘ試料価 ［式中、５は希釈係数でありかつ１．７８は血漿へマド
クリット調整係数（ヘマトクリットは４４％であると仮
定する）である］ ☆　カリホルニア州９１０８０．南パサデナ、ミッショ
ンストリート８２０番地在のアボット・ラボラドリース
社１診断部門の登録商標。
＃　リッチテリッヒおよびダウヮルダーによる方法の変
法［シュバイツェリッシェ・メディチニツシェ壷ボッヘ
ンシニリフト、第１０１巻。
第　８６０頁（１９７１）］。
破線が結合なしを示す式（１）の化合物が、コレステロ
ール低下特性にもすぐれているという結論は、次の試験
に基づいている。
メイン州、バー・ハーバ−在、ジャクソン・ラボラドリ
ース社から入手したマウス（種類Ｃ５７ＢＲ／ｃｄＪ）
を、水および標準的実験餌に自由に接近させて２〜４週
間馴らした後、６〜１２週令で用いた。これらの動物を
６〜８匹の３群にランダム分割した。１群は、標準的実
験餌で維持した。
残りの２群は、０．７５％のコレステロールと３１％の
蔗糖と１５，５％の澱粉と２０％のカゼインと１７％の
セルロースと４，５％のコーン油と５％のココ椰子油と
０．２５％のコリン酸と４％の塩類と２％のビタミン混
合物とを含有する部上に１８日間保ち、かつ最後の５日
間にわたり午前９〜１１時の間に毎日比較群には５〆＃
／ｋｇのベヒクル（０，２５％のメチルセルロース）を
経口投与し、試験群には薬剤（２Ｇ＋ａｇ／　ｋｇ　ｓ
ベヒクル中）を経口投与した。投与してから４日後、動
物を午後５時から始めて１晩絶食させた。翌朝、第５回
目となる最終の薬剤投与を試験群につき行ない、かつ３
時間後に動物を断頭して殺した。胴体から血液を集めて
凝血させ、そして血清をアボットｖＰ自動化分析装置に
よりＨＤ’ＬコレＸｙｏ−ル、ＬＤＬ゛およびＶＬＤＬ
ニルステロール並びに全コレステロールにつき酵素的に
分析した。
本発明チアゾリジン−２，４−ジオンは、経口または非
経口のいずれかによりヒトを含む哺乳動物へ臨床投与さ
れる。経口投与が便利で、かつ注射の際の痛みや刺激も
ない。しかしながら、患者が薬剤を飲み込みえない場合
、または経口投与後の吸収がたとえば病的ないし他の異
常で阻害されるよ。
うな場合は、薬剤を非経口投与するのが肝要である。い
ずれの場合も、１量は約０．ｌＯ〜約５０ｊｇ／患者の
体重ｋｇｓ好ましくは約０．１θ〜約１０Ｂ／体重１ｋ
ｇの範囲であって、１回で或いは分割して投与する。個
々の患者に対する最適投与量は治療責任者によって決定
されるべきであるが、一般に先ず少量投与し、順次増量
して最適投与量を決定する。
この量は、用いる特定化合物および患者によって変化す
る。
これらの化合物は、この化合物またはその医薬上許容し
うる陽イオン塩を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤と組合せて含有する医薬製剤として使用することが
できる。適する医薬上許容しうるキャリヤは、不活性固
体充填剤もしくは希釈剤お並び無菌の水溶液もしくは有
機溶液を包含する。活性化合物は、上記範囲の所望投与
量を与える充分量を医薬組成物中に存在させる。たとえ
ば経口投与には化合物を適する固体もしくは液体キャリ
ヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠剤、粉末、シ
ロップ、溶液、懸濁液などに形成することができる。所
望に応じ、医薬組成物はたとえば香料、甘味料、賦形剤
などの成分をさらに含有することもできる。非経口投与
には、化合物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合せて
注射液もしくは懸濁液とすることができる。たとえば、
ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレングリコールな
どにおける溶液を用いることができ、さらに水溶性の医
薬上許容しうる化合物の酸付加塩の水溶液も使用するこ
とができ否。このようにして製造された注射液は、静脈
内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することができ、
筋肉的投与がヒトの場合好適である。
〔実施例］ 以下、限定はしないが実施例により本発明をさ　−らに
説明する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは重水素化ク
ロロホルム（ＣＤＣ，９３）における溶液につき６０Ｍ
Ｈｚで測定し、かつピーク位置はテトラメチルシランか
らの低磁場方向のｐｐ錫として表わす。以下の記号を使
用する：Ｓ−シングレット；謹−マルチブレット。
実施例１ マグネシウム網（０，２５，モル、　８．０　ｇ）を２
５ｍ１のエーテル中に室温で懸濁させた。塩化４−ベン
ジルオキシベンジル（０，０９８モル、　２２．７ｇ）
をｌｏＯｍｌのテトラヒドロフランに溶解させ、かつ前
記マグネシウム懸濁物へ１５分間かけておだやかに還流
する温度で添加した。この混合物を上記温度条件でさら
に１５分間撹拌し、次いで一１Ｏ℃まで冷却した。
Ｂ−ブロモ−２＝クロマノール（０，０２４モル、５．
４ｇ）を２５ｍ１のテトラヒドロフランに溶解させ、か
つ反応混合物へ１５分間かけて添加した。反応物を室温
まで昇温し、１時間撹拌した。次いで、反応物を５０ｍ
１のｌＯ％ＨＣＩで希釈しかつ酢酸エチル（２Ｘ１５０
ｍｌ）で抽出した。有機相を合して５０ｍ１の１０％Ｎ
ａＨＣＯ、次いで５０　ｍｌの飽和ＮａＣ９で洗浄し、
Ｍｇ５Ｏで脱水しかつ溶剤を減圧ストリッピングした。
残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：１）を溶出剤とし
て用いるシリカゲル上で精製して８．３ｇの式（ＩＶ）
の化合物をガム質として得、これを下記実施例２で使用
する。
ｌＨ−ＮＭＲ（ＣＤＣＮ　　）ｐｐｓ　（Δ）　　：　
１．８ｍ（２Ｈ）。
２．６−２．８ｍ（４６）、　３．７ｍ（ＩＨ）、　３
．８−３．９ｍ（２Ｈ，ＯＲ）。
５．０ｓ（２Ｈ）、　６．７−７．５１（１２Ｈ）。
実施例２ 実施例１で得た式（ＩＶ）の化合物（８，３ｇ）を、５
００ｍ１のトルエン中で１．１　ｆのｐ−トルエンスル
ホン酸−水塩の存在下にディーン・スタークトラップを
用いて還流温度に３時間加熱した。この反応混合物を冷
却しかつ１００！１１１のｌＯ％ＨａＨＣＯ及びｌｏＯ
ｍｌの飽和ＮａＣ９で洗浄し、Ｍｇ５Ｏ，で脱水した。
次いで、溶剤を減圧除去した。残留物をヘキサン／エー
テルから結晶化させて５．１　ｇの上記式（ｖ）のベン
ゾビランを固体として得た。
、■、ｐ、ｌ：１５〜１８Ｂ　”Ｃ０ 実施例３ 実施例２で製造した式（Ｖ）のベンゾピラン４．５　ｇ
　（１１ミリモル）を２００ｍ１のテトラヒドロフラン
に溶解しかつ一７８℃まで冷却した。次いで、Ｎ−ブチ
ルリチウム（１１ミリモル、ヘキサン中の２．１　Ｍ溶
液５．２５ｍ１）を添加し、かつ溶液を１時間撹拌した
。次いで、ジメチルホルムアミド（１１゜Ｏミリモル、
　８０４ｍｇ　）を添加し、かつ反応混合物を一７８℃
にてさらに１時間撹拌した。次いで、５０ｍ１のｌＯ％
ＨＣＩを添加し、この溶液を室温まで昇温しかつ酢酸エ
チル（２Ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機相を合して５
０ｍ１の飽和ＮａＣｆ１で洗浄し、Ｍｇ５Ｏで脱水しか
つ溶剤を減圧除去した。残鴫 留物をヘキサンでトリチル化してｔ、ｅ　ｇの式（Ｖｌ
）のアルデヒドを固体として得た。膳、９’、１６２〜
ＩＨ℃。
実施例３による式（Ｖｌ）のアルデヒド（４，４ミリモ
ル、１．６ｇ）と２．４−チアゾリジンジオン（５，０
ミリモル、　５８５ｍｇ　）と酢酸ナトリウム（１１，
０ミリモル’、　９０２＋ｇ　）とを１７０℃にて４５
分間加熱した。
この混合物を冷却し、水および次いで塩化メチレンによ
り本すチル化して、１．８　ｔｒの標記化合物を固体と
して得た。−、ｐ、２４５〜２５０℃。
実施例５ 実施例４によるオレフィン（１，３ｇ）および３％のＮ
ａ／Ｈｇ（２０ｇ）を、５０ｍ１のメタノール中で１８
時間撹拌した。溶剤を傾斜除去し、２５ｍ１の１０％Ｈ
ＣｆＩで酸性化し、かつ酢酸エチル（２Ｘ　１００ｍ１
）で抽出した。有機相を合して飽和ＮａＣｊｌで洗浄し
、Ｍｇ５Ｏで脱水しかつ溶剤を減圧ストリッピングした
。残留物をヘキサン／酢酸エチル（３：　１）を溶出剤
として用いるシリカゲル上にて精製し、１．０　ｇの標
記化合物をヘキサンからの結晶化の後に固体として得た
。１１．１）、１１８〜１２０℃。
実施例６ ｄ＃−５−［（２−（４−ベンジルオキシフェニルメチ
ル）−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾピラン−６−イ
ル）メチル］チアゾリジンー２．４−ジオンナトリウム
塩１、Ｏｒのｄｊ！−５−（（２−（４−ベンジルオキ
シフェニルメチル）−８，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ
ピラン−６−イル）メチル］チアゾリジンー２．４−ジ
オンを、１２０ｍｇのナトリウムメトキシドが添加され
ているメタノール２５ｍ１に溶解させた。この混合物を
室温にて１２時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮しか
つエーテルでトリチル化して、９００ｍｇの標記化合物
を固体として得た。ａ、ｐ、２７０〜２７２℃。

Claims (6)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、破線は結合または結合なしを意味する］の化合
    物またはその医薬上許容しうる陽イオン塩。
  2. （２）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項１記載の化合物またはその医薬上許容しうる陽
    イオン塩。
  3. （３）血糖を低下させる量の請求項１記載の化合物と医
    薬上許容しうるキャリヤとからなる、高血糖症哺乳動物
    に使用するための医薬組成物。
  4. （４）血糖を低下させる量の請求項２記載の化合物と医
    薬上許容しうるキャリヤとからなる、高血糖症哺乳動物
    に使用するための医薬組成物。
  5. （５）血清コレステロール値を低下させる量の請求項２
    記載の化合物と医薬上許容しうるキャリアとからなる、
    哺乳動物における血清コレステロール値を低下させるた
    めに使用する医薬組成物。
  6. （６）血糖を低下させかつ血清コレステロール値を低下
    させる量の請求項２記載の化合物と医薬上許容しうるキ
    ャリヤとからなる、高血糖症哺乳動物に使用する医薬組
    成物。
JP63303853A 1987-12-02 1988-11-30 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン Granted JPH01186884A (ja)

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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU203330B (en) * 1987-06-10 1991-07-29 Pfizer Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them
US5053420A (en) * 1989-10-13 1991-10-01 Pershadsingh Harrihar A Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension
WO1991007107A1 (en) * 1989-11-13 1991-05-30 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
EP0494405B2 (en) * 1991-01-10 2000-04-19 Transcend Therapeutics, Inc. Use of L-2-oxo thiazolidine-4-carboxylate for the treatment of pulmonary diseases
US5747459A (en) * 1991-02-04 1998-05-05 Nestec, Ltd. Method for insuring adequate intracellular glutathione in tissue
US5866595A (en) * 1991-09-26 1999-02-02 The Regents Of The University Of California Calcium antagonists for treatment of vascular restenosis
US5430045A (en) * 1992-04-23 1995-07-04 Free Radical Sciences, Inc. Method of reducing or preventing bone marrow hypoplasia
US5498621A (en) * 1992-05-01 1996-03-12 Pfizer Inc. Oxazolidinedione hypoglycemic agents
US5306724A (en) * 1992-08-17 1994-04-26 Clintec Nutrition Company Method for preventing and treating atherosclerosis
US5447712A (en) * 1993-12-09 1995-09-05 Free Radical Sciences Method of reducing cyclophosphamide induced hemorrhagic cystitis
US5641796A (en) * 1994-11-01 1997-06-24 Eli Lilly And Company Oral hypoglycemic agents
AP1600A (en) 1997-06-18 2006-04-28 Smithkline Beecham Plc Combination of a thiazolidinedione and a sulphonylurea for treating diabetes
GB9715295D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9715306D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
GB9824893D0 (en) * 1998-11-12 1999-01-06 Smithkline Beckman Corp Novel method of treatment
AR023699A1 (es) 1998-11-12 2002-09-04 Smithkline Beecham Corp Una composicion farmaceutica que comprende un estabilizador de insulina y un procedimiento para preparar una composicion farmaceutica
BR9915285A (pt) * 1998-11-12 2001-08-07 Smithkline Beecham Plc Composição farmacêutica para liberação modificada de um sensitivador de insulina e um outro agente antidiabético
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2001072592A (ja) 1999-07-01 2001-03-21 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd テロメラーゼ阻害剤
WO2001047935A2 (en) * 1999-12-22 2001-07-05 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel bisamidate phosphonate prodrugs
GB0014969D0 (en) 2000-06-19 2000-08-09 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use
US9655865B2 (en) 2002-07-29 2017-05-23 Veroscience, Llc Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes
US20080200453A1 (en) * 2002-07-29 2008-08-21 Cincotta Anthony H Methods of treating metabolic syndrome using dopamine receptor agonists
US8216609B2 (en) * 2002-08-05 2012-07-10 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition of highly soluble drugs
US8268352B2 (en) * 2002-08-05 2012-09-18 Torrent Pharmaceuticals Limited Modified release composition for highly soluble drugs
US8821915B2 (en) 2002-08-09 2014-09-02 Veroscience, Llc Therapeutic process for the treatment of the metabolic syndrome and associated metabolic disorders
BRPI0514372A (pt) * 2004-08-18 2008-06-10 Metabasis Therapeutics Inc inibidores de tiazol de frutose 1, 6-bisfosfatase
EP3524248A1 (en) 2007-06-21 2019-08-14 VeroScience LLC Method of treating metabolic disorders and depression with dopamine receptor agonists
US20100035886A1 (en) 2007-06-21 2010-02-11 Veroscience, Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US8741918B2 (en) 2007-06-21 2014-06-03 Veroscience Llc Parenteral formulations of dopamine agonists
US9352025B2 (en) 2009-06-05 2016-05-31 Veroscience Llc Combination of dopamine agonists plus first phase insulin secretagogues for the treatment of metabolic disorders
US20120094959A1 (en) 2010-10-19 2012-04-19 Bonnie Blazer-Yost Treatment of cystic diseases
US8431155B1 (en) 2012-04-30 2013-04-30 Veroscience Llc Bromocriptine formulations
US10034868B2 (en) 2014-11-04 2018-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5522636A (en) * 1978-08-04 1980-02-18 Takeda Chem Ind Ltd Thiazoliding derivative
JPS58118577A (ja) * 1982-01-07 1983-07-14 Takeda Chem Ind Ltd チアゾリジン誘導体
US4617312A (en) * 1983-01-17 1986-10-14 Pfizer Inc. Aldose reductase inhibiting 5-(2-alkoxyphenyl) thiazolidinediones
JPS6051189A (ja) * 1983-08-30 1985-03-22 Sankyo Co Ltd チアゾリジン誘導体およびその製造法
AR240698A1 (es) * 1985-01-19 1990-09-28 Takeda Chemical Industries Ltd Procedimiento para preparar compuestos de 5-(4-(2-(5-etil-2-piridil)-etoxi)benzil)-2,4-tiazolidindiona y sus sales
US4703052A (en) * 1985-05-21 1987-10-27 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPH1036284A (ja) * 1996-07-24 1998-02-10 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd プロテアソーム阻害剤

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