JPH01186884A - 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン - Google Patents
低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオンInfo
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
[産業上の利用分野]
本発明は、低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症
剤としての用途を有する式: [式中、破線は結合または結合なしを意味する]の成る
種の化合物およびその医薬上許容しうる陽イオン塩、そ
の使用方法、並びにそれを含有する医薬組成物に関する
ものである。
剤としての用途を有する式: [式中、破線は結合または結合なしを意味する]の成る
種の化合物およびその医薬上許容しうる陽イオン塩、そ
の使用方法、並びにそれを含有する医薬組成物に関する
ものである。
[従来の技術]
インシュリンが早くから知られ糖尿病の治療に広範に使
用され、さらに経口低血糖性薬剤としてスルホニル尿素
類(たとえばクロルプロパミド、トルブタミド、アセト
ヘキサミド、トラザミド)やビグアニド類(たとえばフ
ェンホルミン)がその後の発見に使用されてきたにも拘
わらず、糖尿病の治療は満足しうる状態でない。合成低
血糖性剤が有効でない糖尿病患者の約10%(!型糖尿
病、すなわちインシュリン依存性糖尿病)に必要とされ
るインシュリンの使用は、1日数回にわたり一般に自分
で注射する必要がある。インシュリンの適切な投与量の
決定は、尿中または血液中の糖の頻繁な測定を必要とす
る。過剰量のインシュリンの投与は低血糖症をもたらす
と共に、血糖における軽度異常から昏睡ないし死亡にも
及ぶ副作用をもたらす。非インシユリン依存性糖尿病(
■型糖尿病)の治療は、一般に食餌制限と運動と経口薬
剤(たとえばスルホニル尿素)とからなるが、重症の場
合にはインシュリンをさらに組合せる。しかしながら、
臨床上使用しうる低血糖性剤は毒性の故に使用量に制限
がある。いずれにせよ、18iでうまく行かないときに
も、他種が成功することがある。毒性が低く他薬無効事
例に強い低血糖性剤に絶えず要求があるゆえんである。
用され、さらに経口低血糖性薬剤としてスルホニル尿素
類(たとえばクロルプロパミド、トルブタミド、アセト
ヘキサミド、トラザミド)やビグアニド類(たとえばフ
ェンホルミン)がその後の発見に使用されてきたにも拘
わらず、糖尿病の治療は満足しうる状態でない。合成低
血糖性剤が有効でない糖尿病患者の約10%(!型糖尿
病、すなわちインシュリン依存性糖尿病)に必要とされ
るインシュリンの使用は、1日数回にわたり一般に自分
で注射する必要がある。インシュリンの適切な投与量の
決定は、尿中または血液中の糖の頻繁な測定を必要とす
る。過剰量のインシュリンの投与は低血糖症をもたらす
と共に、血糖における軽度異常から昏睡ないし死亡にも
及ぶ副作用をもたらす。非インシユリン依存性糖尿病(
■型糖尿病)の治療は、一般に食餌制限と運動と経口薬
剤(たとえばスルホニル尿素)とからなるが、重症の場
合にはインシュリンをさらに組合せる。しかしながら、
臨床上使用しうる低血糖性剤は毒性の故に使用量に制限
がある。いずれにせよ、18iでうまく行かないときに
も、他種が成功することがある。毒性が低く他薬無効事
例に強い低血糖性剤に絶えず要求があるゆえんである。
上記した低血糖性側以外にも、この種の活性を有すると
報告された化合物は数多く、ブランクが最近総説を書い
ている[バーガース・メジシナル・ケミストリー、第4
版、第■部、ジッン・ウィリー争アンド・サンズ社、ニ
ューヨーク(1979)、j4! 1057〜.108
1頁]。
報告された化合物は数多く、ブランクが最近総説を書い
ている[バーガース・メジシナル・ケミストリー、第4
版、第■部、ジッン・ウィリー争アンド・サンズ社、ニ
ューヨーク(1979)、j4! 1057〜.108
1頁]。
米国特許第4.342.771号は、−数式:【式中
HaはHまたは成る種のアシル基であり、かつRbは成
る種の単環式もしくは二環式の複素環式基である] のオキサゾリジンジオン、低血糖性剤を開示している。
HaはHまたは成る種のアシル基であり、かつRbは成
る種の単環式もしくは二環式の複素環式基である] のオキサゾリジンジオン、低血糖性剤を開示している。
米国特許第4.617,312号は、式:[式中、Re
は低級アルキルであり、XaはF。
は低級アルキルであり、XaはF。
Cj!もしくはBrであり、かつYaはH,CI。
低級アルキルもしくは低級アルコキシである]を有する
1群の5−フェニルチアゾリジン−2,4−ジオン低血
糖性剤を開示している。
1群の5−フェニルチアゾリジン−2,4−ジオン低血
糖性剤を開示している。
米国特許第4.481.902号は、式:[式中、Rd
はHもしくは低級アルキルであり、かつYbはオキソも
しくはヒドロキシ基であるコの成る種の5’−[(4−
シクロヘキシルメトキシフェニル)メチル]チアゾリジ
ンー2.4−ジオン低血糖性剤を開示している。
はHもしくは低級アルキルであり、かつYbはオキソも
しくはヒドロキシ基であるコの成る種の5’−[(4−
シクロヘキシルメトキシフェニル)メチル]チアゾリジ
ンー2.4−ジオン低血糖性剤を開示している。
米国特許節4.703.052号は、式:[式中、破線
は結合もしくは結合なしを意味し;nは0,1もしくは
2であり、XはO,S、S。
は結合もしくは結合なしを意味し;nは0,1もしくは
2であり、XはO,S、S。
S■O,CH、C−0,CHOHもしくはNRであり、
ここでRはH,ホルミル。
ここでRはH,ホルミル。
(C2〜C)アルカノイル、ベンジルオキシカルボニル
、co(CH) CH(xは1〜16S 3の整数である)、(C−C)アルキル(このアルキル
は適宜HO,C9,Br、OCH。
、co(CH) CH(xは1〜16S 3の整数である)、(C−C)アルキル(このアルキル
は適宜HO,C9,Br、OCH。
フェニルもしくはGOORで置換することがで、 6
き、Rは(C−C)アルキルである)であす;RはH,
CHもしくはCM であり;そ3
2 S れぞれ独立した場合RはH,(C−C)シクロアルキル
、(CNC)メチル置換ジクロ6日 アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、p
−ビフェニリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チエニル、テトラヒドロピラニル、CHW もしくは
a l k−W であり、ここでa1には(CNC)
アルキレン、エチリレンもG しくはイソプロピリデンであり、W はH,OH。
CHもしくはCM であり;そ3
2 S れぞれ独立した場合RはH,(C−C)シクロアルキル
、(CNC)メチル置換ジクロ6日 アルキル、ピリジル、チエニル、フリル、ナフチル、p
−ビフェニリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ
チエニル、テトラヒドロピラニル、CHW もしくは
a l k−W であり、ここでa1には(CNC)
アルキレン、エチリレンもG しくはイソプロピリデンであり、W はH,OH。
(CNC)アルコキシ、(C−C’)チ第アルキル、ピ
リジル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テト
ラヒドロチエニル、ナフチル、(C−C)シクロアルキ
ルもしくは CHW であり、かつW はH,OH,F。
リジル、フリル、チエニル、テトラヒドロフリル、テト
ラヒドロチエニル、ナフチル、(C−C)シクロアルキ
ルもしくは CHW であり、かつW はH,OH,F。
Cfl* Br、(c NC)アルキル、(C〜C)
アルコキシもしくは(C−C)チオアルキルである)で
あり;RはHもしくはCH2:I であり;RはH,(C−C)アルキル、3!6 CHW もしくはベンジルであり;かつR1はHであ
り; RとRとが−緒になった場合これらは (CNC)アルキレンを形成しかつRおよびRはそれぞ
れHであり; RとRとが−緒になった場合これらは (C−C)アルキレンを形成しかつRおよ4 6
皿びRはHであり;またはRとRとが−緒になっ
た場合これらは(C−C)アルキレンでありかつRおよ
びRはそれぞれHである]!4 の成る種の低血糖性チアゾリジンジオンまたはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を開示している。
アルコキシもしくは(C−C)チオアルキルである)で
あり;RはHもしくはCH2:I であり;RはH,(C−C)アルキル、3!6 CHW もしくはベンジルであり;かつR1はHであ
り; RとRとが−緒になった場合これらは (CNC)アルキレンを形成しかつRおよびRはそれぞ
れHであり; RとRとが−緒になった場合これらは (C−C)アルキレンを形成しかつRおよ4 6
皿びRはHであり;またはRとRとが−緒になっ
た場合これらは(C−C)アルキレンでありかつRおよ
びRはそれぞれHである]!4 の成る種の低血糖性チアゾリジンジオンまたはその医薬
上許容しうる陽イオン塩を開示している。
式:
E式中、Rrは
Wは硫黄もしくは酸素であり、
XおよびX はそれぞれ独立してH,l!、Fもしくは
CF であり、 R8はHもしくはCM である] を有する成る種の5RSラセミ型および5R光学活性型
オキサゾリジン−2−オン化合物、並びにその成る種の
医薬上許容しうる塩類が本出願人による国際特許出願P
CT / U S 87101356号に開示されて
いる。この特許出願も低血糖性薬剤としての用途を開示
しており、さらにこの種の化合物の一部を血中コレステ
ロール値を低下させるために使用することを開示してい
る。
CF であり、 R8はHもしくはCM である] を有する成る種の5RSラセミ型および5R光学活性型
オキサゾリジン−2−オン化合物、並びにその成る種の
医薬上許容しうる塩類が本出願人による国際特許出願P
CT / U S 87101356号に開示されて
いる。この特許出願も低血糖性薬剤としての用途を開示
しており、さらにこの種の化合物の一部を血中コレステ
ロール値を低下させるために使用することを開示してい
る。
動脈の病気であるアテローム性動脈硬化症は米国およ゛
び西欧諸国における主たる死因であるとされている。ア
テローム性動脈硬化症および閉塞性心臓病に至る病理学
的経過はロスおよびブロムセットにより二二−イングラ
ンド拳ジャーナル・オン・メディスン、第295巻、第
369〜377頁(1976)に詳細に記載されている
。それによると初期症状は頚動脈、冠状動脈および脳動
脈並びに大動脈における「脂肪条痕」の形成である。こ
れらの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈および大
動脈の動脈内膜層における大食細胞に見られる脂質沈着
物の存在により、黄色を呈する。コレステロールおよび
コレステリルエステルはこの脂質の大部分の原因となる
。脂肪条痕内に見られるこれらコレステロールの大部分
は、血漿からの吸収によって生ずると思われる。次いで
、これらの脂肪条痕は「繊維斑」の発生をもたらし、こ
の繊維斑は脂質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲンと
エラスチンと蛋白グリカンとにより包囲された蓄積内膜
平滑筋細胞よりなっている。これら細胞とマトリックス
とは一体となって、細胞残骸および多量の細胞外脂質の
深部沈着を覆った繊維キャップを形成する。この脂質は
主として遊離およびエステル化コレステロールである。
び西欧諸国における主たる死因であるとされている。ア
テローム性動脈硬化症および閉塞性心臓病に至る病理学
的経過はロスおよびブロムセットにより二二−イングラ
ンド拳ジャーナル・オン・メディスン、第295巻、第
369〜377頁(1976)に詳細に記載されている
。それによると初期症状は頚動脈、冠状動脈および脳動
脈並びに大動脈における「脂肪条痕」の形成である。こ
れらの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈および大
動脈の動脈内膜層における大食細胞に見られる脂質沈着
物の存在により、黄色を呈する。コレステロールおよび
コレステリルエステルはこの脂質の大部分の原因となる
。脂肪条痕内に見られるこれらコレステロールの大部分
は、血漿からの吸収によって生ずると思われる。次いで
、これらの脂肪条痕は「繊維斑」の発生をもたらし、こ
の繊維斑は脂質を伴い、かつ細胞外脂質とコラーゲンと
エラスチンと蛋白グリカンとにより包囲された蓄積内膜
平滑筋細胞よりなっている。これら細胞とマトリックス
とは一体となって、細胞残骸および多量の細胞外脂質の
深部沈着を覆った繊維キャップを形成する。この脂質は
主として遊離およびエステル化コレステロールである。
繊維斑は徐々に形成されかつ経時的にカルシウム化して
懐屍性となり、かつ「合併病巣」まで進行して動脈閉塞
並びに進行アテローム性動脈硬化症の特徴である壁在性
血栓症および動脈筋痙学の傾向の原因となる。
懐屍性となり、かつ「合併病巣」まで進行して動脈閉塞
並びに進行アテローム性動脈硬化症の特徴である壁在性
血栓症および動脈筋痙学の傾向の原因となる。
疫病学的証拠によれば、アテローム性動脈硬化症に基づ
く心臓血管病(CVD)をもたらす主たる危険要因とし
て、脂質過多症を確認している。
く心臓血管病(CVD)をもたらす主たる危険要因とし
て、脂質過多症を確認している。
近年、医学分野の主導者は血漿コレステロール値の低下
(特に低密度リポ蛋白コレステロール)をCVDの予防
における本質的過程として改めて強調している。「正常
」の上限値は従来認められているよりも顕著に低いこと
が現在知られている。
(特に低密度リポ蛋白コレステロール)をCVDの予防
における本質的過程として改めて強調している。「正常
」の上限値は従来認められているよりも顕著に低いこと
が現在知られている。
その結果、西洋諸国の住民の大部分は現在この因子のた
めCVDの発生もしくは進行に関し高い危険状態にある
。この種の危険因子とは、グルコース不耐性、左心室肥
大高血圧症を包含し、かつ男性であることを含む。心臓
血管病は特に糖尿病患者に多く存在し、少なくともその
一因は複数の独立した危険因子が存在することである。
めCVDの発生もしくは進行に関し高い危険状態にある
。この種の危険因子とは、グルコース不耐性、左心室肥
大高血圧症を包含し、かつ男性であることを含む。心臓
血管病は特に糖尿病患者に多く存在し、少なくともその
一因は複数の独立した危険因子が存在することである。
一般的集団、特に糖尿病患者における脂質過多症の治療
の成功は、したがって極めて医学的重要性を有する。
の成功は、したがって極めて医学的重要性を有する。
脂質過多症につき推奨される治療の第一段階は食餌制限
である。食餌制限のみで充分な反応をもたらす人もいる
が、他の多くの人は依然危険な状態にあり、薬理学約手
1段によりさらに処置せねばならない。したがって、脂
質過多症を治療するための新規な薬剤が、CVDを発生
する高い危険性を持った多数の患者について特に望まれ
ている。
である。食餌制限のみで充分な反応をもたらす人もいる
が、他の多くの人は依然危険な状態にあり、薬理学約手
1段によりさらに処置せねばならない。したがって、脂
質過多症を治療するための新規な薬剤が、CVDを発生
する高い危険性を持った多数の患者について特に望まれ
ている。
さらに、糖尿病由来の脂質過多症および血糖過多症の両
者を単一の薬剤で治療できることが特に望本発明は、式
: る陽イオン塩に関するものであ二る。
者を単一の薬剤で治療できることが特に望本発明は、式
: る陽イオン塩に関するものであ二る。
本発明の化合物は低重糖性剤として有用であり、かつ糖
尿病治療に慣用されている低血糖性剤(スルホニル尿素
類)とは薬理機作を異にする。破線部に結合がない式(
I)の化合物はこの種の低血糖性剤として好適であり、
加えて哺乳動物における血清コレステロール値低下能力
の故に抗アテローム性動脈硬化症剤としても有用である
。
尿病治療に慣用されている低血糖性剤(スルホニル尿素
類)とは薬理機作を異にする。破線部に結合がない式(
I)の化合物はこの種の低血糖性剤として好適であり、
加えて哺乳動物における血清コレステロール値低下能力
の故に抗アテローム性動脈硬化症剤としても有用である
。
本発明による化合物の光学異性体の混合物、並びに部分
的もしくは完全に光学分割された異性体も本発明の範囲
内である。
的もしくは完全に光学分割された異性体も本発明の範囲
内である。
さらに、(a)血糖を低下させる量の式(1)の化合物
と医薬上許容しうるキャリヤとからなる高血糖症補乳動
物治療用、および/または(b)血清コレステロール値
を低下させる量の式(1)の化合物(式中破線は結合な
しを意味する)と医薬上許容しうるキャリヤとからなる
血清コレステロール値低下用の医薬組成物も本発明に包
含される。
と医薬上許容しうるキャリヤとからなる高血糖症補乳動
物治療用、および/または(b)血清コレステロール値
を低下させる量の式(1)の化合物(式中破線は結合な
しを意味する)と医薬上許容しうるキャリヤとからなる
血清コレステロール値低下用の医薬組成物も本発明に包
含される。
式(I)の化合物はベンゾハイドロピランの2−位に不
整中心を有する。式(1)の化合物のうち、破線が結合
なしを意味するものにあっては、チアゾリジンジオン環
の5−炭素にもさらに不整中心が生ずる。所定化合物の
エナンチオマのうち、特定の一種が他のものやラセミ体
よりも、その活性が大きいため好適とされることが多い
。本発明は、式(1)の化合物のラセミ体、ジアステレ
オマ混合物純粋エナンチオマおよびジアステレオマをも
包含するのであって、その有用性は後記する生物学的手
法で評価される。
整中心を有する。式(1)の化合物のうち、破線が結合
なしを意味するものにあっては、チアゾリジンジオン環
の5−炭素にもさらに不整中心が生ずる。所定化合物の
エナンチオマのうち、特定の一種が他のものやラセミ体
よりも、その活性が大きいため好適とされることが多い
。本発明は、式(1)の化合物のラセミ体、ジアステレ
オマ混合物純粋エナンチオマおよびジアステレオマをも
包含するのであって、その有用性は後記する生物学的手
法で評価される。
本発明の化合物は、たとえば次の合成経路Aで示された
方法により製造される。
方法により製造される。
(IXI
上記合成経路の第1工程においては、約4倍過剰量の反
応体■を、エーテル中に懸濁されたマグネシウムが添加
されている不活性溶媒における反応体■の溶液をおだや
かに還流させることにより、対応のグリニヤール試薬に
変換する。得られたグリニヤール試薬は一25〜50℃
の範囲の温度で反応体■と反応させるが、−1O℃乃至
室温の範囲が好適である。
応体■を、エーテル中に懸濁されたマグネシウムが添加
されている不活性溶媒における反応体■の溶液をおだや
かに還流させることにより、対応のグリニヤール試薬に
変換する。得られたグリニヤール試薬は一25〜50℃
の範囲の温度で反応体■と反応させるが、−1O℃乃至
室温の範囲が好適である。
第1工程で生成したベンジルオキシフェニルメチルアル
コール−フェノール(IV)を、次いでp−トルエンス
ルホン酸の存在下にトルエン中にて式(IV)の化合物
を還流させることにより、対応の式(V)のベンゾピラ
ン化合物まで変換させる。
コール−フェノール(IV)を、次いでp−トルエンス
ルホン酸の存在下にトルエン中にて式(IV)の化合物
を還流させることにより、対応の式(V)のベンゾピラ
ン化合物まで変換させる。
反応不活性溶媒中における式(V)のベンゾピランを次
いで約当モル量のn−ブチルリチウムおよびジメチルホ
ルムアミドと約−78℃で反応させて、式(Vl)のア
ルデヒドを生成させる。
いで約当モル量のn−ブチルリチウムおよびジメチルホ
ルムアミドと約−78℃で反応させて、式(Vl)のア
ルデヒドを生成させる。
次工程においては、はぼ当モル量の式(V[)のアルデ
ヒドおよび式(■)のチアゾリジンジオンを弱塩基の存
在下で加熱して、式(■)のオレフィンを生成させる。
ヒドおよび式(■)のチアゾリジンジオンを弱塩基の存
在下で加熱して、式(■)のオレフィンを生成させる。
こ゛の工程は反応不活性溶媒の存在下でもよいが、好ま
しくは溶剤の不存在下で反応混合物を少なくとも部分的
に溶融させるのに充分高い温度にて行なう。このような
好適温度は100〜250℃の範囲であり、特に好まし
くは140〜200℃である。
しくは溶剤の不存在下で反応混合物を少なくとも部分的
に溶融させるのに充分高い温度にて行なう。このような
好適温度は100〜250℃の範囲であり、特に好まし
くは140〜200℃である。
上記反応に適する弱塩基の例は、たとえば(C−C1□
)脂肪酸および安息香酸のような弱酸のアルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩;炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属および
アルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩;並びにピリ
ジン、N−メチルモルホリン、N−エチルピペリジンの
ような第三アミンなどを包含する。特に好適な弱塩基は
、経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムである。
)脂肪酸および安息香酸のような弱酸のアルカリ金属塩
およびアルカリ土類金属塩;炭酸カルシウム、炭酸マグ
ネシウム、重炭酸カリウムのようなアルカリ金属および
アルカリ土類金属の炭酸塩および重炭酸塩;並びにピリ
ジン、N−メチルモルホリン、N−エチルピペリジンの
ような第三アミンなどを包含する。特に好適な弱塩基は
、経済性および効率の理由から酢酸ナトリウムである。
この反応の典型例では、アルデヒド出発物資(Vl)と
チアゾリジンジオン(■)、とをほぼ当゛モル量にてモ
ル過剰(好ましくは2〜4倍モル過剰)の無水酢酸ナト
リウムと混合し、この混合物を溶融の生ずる温度にて加
熱す・ると、反応はh5〜60分以内にほぼ完結する。
チアゾリジンジオン(■)、とをほぼ当゛モル量にてモ
ル過剰(好ましくは2〜4倍モル過剰)の無水酢酸ナト
リウムと混合し、この混合物を溶融の生ずる温度にて加
熱す・ると、反応はh5〜60分以内にほぼ完結する。
式(■)の所望のオレフィンを次いでたとえば水と混合
しかつ濾過することにより単離して、粗生成物を得、こ
れを所望に応じたとえば結晶化または標準的クロマトグ
ラフ法によって精製する。
しかつ濾過することにより単離して、粗生成物を得、こ
れを所望に応じたとえば結晶化または標準的クロマトグ
ラフ法によって精製する。
式(■)のオレフィン生成物は活性の低血糖性剤であり
、さらに対応の式(IX)の還元化合物を製造するため
の中間体として役立つ。上記オレフィンの還元は、炭素
−炭素二重結合の各種還元剤によるが、水素化しようと
するとベンジル性炭素−酸素結合が切れてしまうので、
はぼ室温で後記するようなメタノール中でナトリウムア
マルガム還元する常法がよい。
、さらに対応の式(IX)の還元化合物を製造するため
の中間体として役立つ。上記オレフィンの還元は、炭素
−炭素二重結合の各種還元剤によるが、水素化しようと
するとベンジル性炭素−酸素結合が切れてしまうので、
はぼ室温で後記するようなメタノール中でナトリウムア
マルガム還元する常法がよい。
還元が実質的に完結した後、式(IX)の所望の生成物
を濾別し、溶剤を蒸発させ、かつ生成物を所望に応じ結
晶化またはクロマトグラフィーのような手法で精製する
。
を濾別し、溶剤を蒸発させ、かつ生成物を所望に応じ結
晶化またはクロマトグラフィーのような手法で精製する
。
本明細書に使用する[医薬上許容しうる陽イオン塩」と
言う用語は、アルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩お
よびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえばカル
シウム塩およびマグネシウム塩)、アルミニウム塩、ア
ンモニウム塩のような塩類、並びにベンザチン(N、N
’ −ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、ジェタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メ
チルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチ
ルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミ
ン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1゜3−プロ
パンジオール)、ブロカインなどの有機アミンとの塩類
を包含する。特に好適な塩はナトリウム塩である。
言う用語は、アルカリ金属塩(たとえばナトリウム塩お
よびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩(たとえばカル
シウム塩およびマグネシウム塩)、アルミニウム塩、ア
ンモニウム塩のような塩類、並びにベンザチン(N、N
’ −ジベンジルエチレンジアミン)、コリン、ジェタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン(N−メ
チルグルカミン)、ベネタミン(N−ベンジルフェネチ
ルアミン)、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミ
ン(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1゜3−プロ
パンジオール)、ブロカインなどの有機アミンとの塩類
を包含する。特に好適な塩はナトリウム塩である。
本発明による化合物の医薬上許容しうる陽イオン塩は、
酸型の化合物を補助溶剤中にて一般に1当量の適する塩
基と反応させて容易に製造される。
酸型の化合物を補助溶剤中にて一般に1当量の適する塩
基と反応させて容易に製造される。
典型的な塩基は水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシ
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
、ベンザチン、コリン、ジェタノールアミIン、エチレ
ンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン
、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮乾
固することにより或いは非溶剤の添加により単離される
。場合によっては、所望の陽イオン塩が沈澱するような
溶剤中で、その陽イオンを有する他の塩(エチルヘキサ
ン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウムなど)の溶液
と酸の溶液を合して製造することができ、或いは濃縮し
かつ非溶剤を添加して単離することもできる。
ド、ナトリウムエトキシド、水素化ナトリウム、カリウ
ムメトキシド、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム
、ベンザチン、コリン、ジェタノールアミIン、エチレ
ンジアミン、メグルミン、ベネタミン、ジエチルアミン
、ピペラジンおよびトロメタミンである。塩は、濃縮乾
固することにより或いは非溶剤の添加により単離される
。場合によっては、所望の陽イオン塩が沈澱するような
溶剤中で、その陽イオンを有する他の塩(エチルヘキサ
ン酸ナトリウム、オレイン酸マグネシウムなど)の溶液
と酸の溶液を合して製造することができ、或いは濃縮し
かつ非溶剤を添加して単離することもできる。
塩化4−ベンジルオキシベンジル(n)および2゜4−
チアゾリジンジオン(■)は市販されている。
チアゾリジンジオン(■)は市販されている。
6−ブロモ−2−クロマノール(m)は米国特許節4.
708.052号(製造例K)に記載された方法で製造
される。
708.052号(製造例K)に記載された方法で製造
される。
本発明の化合物の製造反応は、一般に市販のプレートを
用いた標準薄層クロマト法で進行を知ることができる。
用いた標準薄層クロマト法で進行を知ることができる。
適する溶出剤は通常の溶媒、即ちクロロホルム、酢酸エ
チルもしくはヘキサンまたはその適当な組合せ溶剤等で
、出発物質と生成物と副生物と成る場合には中間体とを
分別する。これらの常法により後記に詳述する実施例の
方法をさらに改善し、たとえば反応時間および温度の最
適化並びに最適工程の選択が可能となる。
チルもしくはヘキサンまたはその適当な組合せ溶剤等で
、出発物質と生成物と副生物と成る場合には中間体とを
分別する。これらの常法により後記に詳述する実施例の
方法をさらに改善し、たとえば反応時間および温度の最
適化並びに最適工程の選択が可能となる。
本発明のチアゾリジン−2,4−ジオン類は、抗糖尿病
剤および/または抗アテローム性脈硬化症剤として臨床
用途に容易に適用される。
剤および/または抗アテローム性脈硬化症剤として臨床
用途に容易に適用される。
抗糖尿病剤としての臨床活性は、次の手順によるob/
obマウスでの低血糖性効果試験で判定する。
obマウスでの低血糖性効果試験で判定する。
6〜8週令のC57B L / 6 J −ob10b
マウス〔メイン州、バー・ハーバ−在、ジャクソンーラ
ボラトリース社から入手]を篭1個当り5匹の割合で入
れ、標準的な動物管理に供した。1週間の馴化期間の後
、これら動物を秤量し、25μgの血液を眼底出血によ
ってまず集めた。血液試料を直ちに2.5+H/mlの
弗化ナトリウムと2%のナトリウムペパリンと−を含有
する塩水で1:5に希釈し、次いでグルコース分析のた
め氷上に保った。次いで、動物には毎日4日間にわたり
薬剤(10mg/kg)またはベヒクルを投与した。薬
剤は、全て水中の0.25%(V/V)メチルセルロー
ズよりなり pHが調整されてないベヒクルに入れて投
与した。薬剤もしくはベヒクルの第4回目の投与(経眼
ルート)の24時間後に血糖値分析のため採血した。各
動物の体重を処理の1日目および5日目に記録した。
マウス〔メイン州、バー・ハーバ−在、ジャクソンーラ
ボラトリース社から入手]を篭1個当り5匹の割合で入
れ、標準的な動物管理に供した。1週間の馴化期間の後
、これら動物を秤量し、25μgの血液を眼底出血によ
ってまず集めた。血液試料を直ちに2.5+H/mlの
弗化ナトリウムと2%のナトリウムペパリンと−を含有
する塩水で1:5に希釈し、次いでグルコース分析のた
め氷上に保った。次いで、動物には毎日4日間にわたり
薬剤(10mg/kg)またはベヒクルを投与した。薬
剤は、全て水中の0.25%(V/V)メチルセルロー
ズよりなり pHが調整されてないベヒクルに入れて投
与した。薬剤もしくはベヒクルの第4回目の投与(経眼
ルート)の24時間後に血糖値分析のため採血した。各
動物の体重を処理の1日目および5日目に記録した。
新たに採取した試料(330μgチューブにおける12
5μm)を10.000Gにて室温で2分間遠心分離し
た。50μgの試料を、たとえばA B A 200型
バイクロマチック分析装置☆によりグルコースにつき分
析し、その際IQG、30Gおよび500mg/d 4
1標準を用いる八−試料☆グルコースUV試薬系#(ヘ
キソキナーゼ法)を使用した。血漿グルコースを”8.
9X試料価 [式中、5は希釈係数でありかつ1.78は血漿へマド
クリット調整係数(ヘマトクリットは44%であると仮
定する)である] ☆ カリホルニア州91080.南パサデナ、ミッショ
ンストリート820番地在のアボット・ラボラドリース
社1診断部門の登録商標。
5μm)を10.000Gにて室温で2分間遠心分離し
た。50μgの試料を、たとえばA B A 200型
バイクロマチック分析装置☆によりグルコースにつき分
析し、その際IQG、30Gおよび500mg/d 4
1標準を用いる八−試料☆グルコースUV試薬系#(ヘ
キソキナーゼ法)を使用した。血漿グルコースを”8.
9X試料価 [式中、5は希釈係数でありかつ1.78は血漿へマド
クリット調整係数(ヘマトクリットは44%であると仮
定する)である] ☆ カリホルニア州91080.南パサデナ、ミッショ
ンストリート820番地在のアボット・ラボラドリース
社1診断部門の登録商標。
# リッチテリッヒおよびダウヮルダーによる方法の変
法[シュバイツェリッシェ・メディチニツシェ壷ボッヘ
ンシニリフト、第101巻。
法[シュバイツェリッシェ・メディチニツシェ壷ボッヘ
ンシニリフト、第101巻。
第 860頁(1971)]。
破線が結合なしを示す式(1)の化合物が、コレステロ
ール低下特性にもすぐれているという結論は、次の試験
に基づいている。
ール低下特性にもすぐれているという結論は、次の試験
に基づいている。
メイン州、バー・ハーバ−在、ジャクソン・ラボラドリ
ース社から入手したマウス(種類C57BR/cdJ)
を、水および標準的実験餌に自由に接近させて2〜4週
間馴らした後、6〜12週令で用いた。これらの動物を
6〜8匹の3群にランダム分割した。1群は、標準的実
験餌で維持した。
ース社から入手したマウス(種類C57BR/cdJ)
を、水および標準的実験餌に自由に接近させて2〜4週
間馴らした後、6〜12週令で用いた。これらの動物を
6〜8匹の3群にランダム分割した。1群は、標準的実
験餌で維持した。
残りの2群は、0.75%のコレステロールと31%の
蔗糖と15,5%の澱粉と20%のカゼインと17%の
セルロースと4,5%のコーン油と5%のココ椰子油と
0.25%のコリン酸と4%の塩類と2%のビタミン混
合物とを含有する部上に18日間保ち、かつ最後の5日
間にわたり午前9〜11時の間に毎日比較群には5〆#
/kgのベヒクル(0,25%のメチルセルロース)を
経口投与し、試験群には薬剤(2G+ag/ kg s
ベヒクル中)を経口投与した。投与してから4日後、動
物を午後5時から始めて1晩絶食させた。翌朝、第5回
目となる最終の薬剤投与を試験群につき行ない、かつ3
時間後に動物を断頭して殺した。胴体から血液を集めて
凝血させ、そして血清をアボットvP自動化分析装置に
よりHD’LコレXyo−ル、LDL゛およびVLDL
ニルステロール並びに全コレステロールにつき酵素的に
分析した。
蔗糖と15,5%の澱粉と20%のカゼインと17%の
セルロースと4,5%のコーン油と5%のココ椰子油と
0.25%のコリン酸と4%の塩類と2%のビタミン混
合物とを含有する部上に18日間保ち、かつ最後の5日
間にわたり午前9〜11時の間に毎日比較群には5〆#
/kgのベヒクル(0,25%のメチルセルロース)を
経口投与し、試験群には薬剤(2G+ag/ kg s
ベヒクル中)を経口投与した。投与してから4日後、動
物を午後5時から始めて1晩絶食させた。翌朝、第5回
目となる最終の薬剤投与を試験群につき行ない、かつ3
時間後に動物を断頭して殺した。胴体から血液を集めて
凝血させ、そして血清をアボットvP自動化分析装置に
よりHD’LコレXyo−ル、LDL゛およびVLDL
ニルステロール並びに全コレステロールにつき酵素的に
分析した。
本発明チアゾリジン−2,4−ジオンは、経口または非
経口のいずれかによりヒトを含む哺乳動物へ臨床投与さ
れる。経口投与が便利で、かつ注射の際の痛みや刺激も
ない。しかしながら、患者が薬剤を飲み込みえない場合
、または経口投与後の吸収がたとえば病的ないし他の異
常で阻害されるよ。
経口のいずれかによりヒトを含む哺乳動物へ臨床投与さ
れる。経口投与が便利で、かつ注射の際の痛みや刺激も
ない。しかしながら、患者が薬剤を飲み込みえない場合
、または経口投与後の吸収がたとえば病的ないし他の異
常で阻害されるよ。
うな場合は、薬剤を非経口投与するのが肝要である。い
ずれの場合も、1量は約0.lO〜約50jg/患者の
体重kgs好ましくは約0.1θ〜約10B/体重1k
gの範囲であって、1回で或いは分割して投与する。個
々の患者に対する最適投与量は治療責任者によって決定
されるべきであるが、一般に先ず少量投与し、順次増量
して最適投与量を決定する。
ずれの場合も、1量は約0.lO〜約50jg/患者の
体重kgs好ましくは約0.1θ〜約10B/体重1k
gの範囲であって、1回で或いは分割して投与する。個
々の患者に対する最適投与量は治療責任者によって決定
されるべきであるが、一般に先ず少量投与し、順次増量
して最適投与量を決定する。
この量は、用いる特定化合物および患者によって変化す
る。
る。
これらの化合物は、この化合物またはその医薬上許容し
うる陽イオン塩を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤と組合せて含有する医薬製剤として使用することが
できる。適する医薬上許容しうるキャリヤは、不活性固
体充填剤もしくは希釈剤お並び無菌の水溶液もしくは有
機溶液を包含する。活性化合物は、上記範囲の所望投与
量を与える充分量を医薬組成物中に存在させる。たとえ
ば経口投与には化合物を適する固体もしくは液体キャリ
ヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠剤、粉末、シ
ロップ、溶液、懸濁液などに形成することができる。所
望に応じ、医薬組成物はたとえば香料、甘味料、賦形剤
などの成分をさらに含有することもできる。非経口投与
には、化合物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合せて
注射液もしくは懸濁液とすることができる。たとえば、
ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレングリコールな
どにおける溶液を用いることができ、さらに水溶性の医
薬上許容しうる化合物の酸付加塩の水溶液も使用するこ
とができ否。このようにして製造された注射液は、静脈
内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することができ、
筋肉的投与がヒトの場合好適である。
うる陽イオン塩を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希
釈剤と組合せて含有する医薬製剤として使用することが
できる。適する医薬上許容しうるキャリヤは、不活性固
体充填剤もしくは希釈剤お並び無菌の水溶液もしくは有
機溶液を包含する。活性化合物は、上記範囲の所望投与
量を与える充分量を医薬組成物中に存在させる。たとえ
ば経口投与には化合物を適する固体もしくは液体キャリ
ヤまたは希釈剤と組合せて、カプセル、錠剤、粉末、シ
ロップ、溶液、懸濁液などに形成することができる。所
望に応じ、医薬組成物はたとえば香料、甘味料、賦形剤
などの成分をさらに含有することもできる。非経口投与
には、化合物を無菌の水性もしくは有機媒体と組合せて
注射液もしくは懸濁液とすることができる。たとえば、
ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレングリコールな
どにおける溶液を用いることができ、さらに水溶性の医
薬上許容しうる化合物の酸付加塩の水溶液も使用するこ
とができ否。このようにして製造された注射液は、静脈
内、腹腔内、皮下または筋肉内に投与することができ、
筋肉的投与がヒトの場合好適である。
〔実施例]
以下、限定はしないが実施例により本発明をさ −らに
説明する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは重水素化ク
ロロホルム(CDC,93)における溶液につき60M
Hzで測定し、かつピーク位置はテトラメチルシランか
らの低磁場方向のpp錫として表わす。以下の記号を使
用する:S−シングレット;謹−マルチブレット。
説明する。プロトン核磁気共鳴スペクトルは重水素化ク
ロロホルム(CDC,93)における溶液につき60M
Hzで測定し、かつピーク位置はテトラメチルシランか
らの低磁場方向のpp錫として表わす。以下の記号を使
用する:S−シングレット;謹−マルチブレット。
実施例1
マグネシウム網(0,25,モル、 8.0 g)を2
5m1のエーテル中に室温で懸濁させた。塩化4−ベン
ジルオキシベンジル(0,098モル、 22.7g)
をloOmlのテトラヒドロフランに溶解させ、かつ前
記マグネシウム懸濁物へ15分間かけておだやかに還流
する温度で添加した。この混合物を上記温度条件でさら
に15分間撹拌し、次いで一1O℃まで冷却した。
5m1のエーテル中に室温で懸濁させた。塩化4−ベン
ジルオキシベンジル(0,098モル、 22.7g)
をloOmlのテトラヒドロフランに溶解させ、かつ前
記マグネシウム懸濁物へ15分間かけておだやかに還流
する温度で添加した。この混合物を上記温度条件でさら
に15分間撹拌し、次いで一1O℃まで冷却した。
B−ブロモ−2=クロマノール(0,024モル、5.
4g)を25m1のテトラヒドロフランに溶解させ、か
つ反応混合物へ15分間かけて添加した。反応物を室温
まで昇温し、1時間撹拌した。次いで、反応物を50m
1のlO%HCIで希釈しかつ酢酸エチル(2X150
ml)で抽出した。有機相を合して50m1の10%N
aHCO、次いで50 mlの飽和NaC9で洗浄し、
Mg5Oで脱水しかつ溶剤を減圧ストリッピングした。
4g)を25m1のテトラヒドロフランに溶解させ、か
つ反応混合物へ15分間かけて添加した。反応物を室温
まで昇温し、1時間撹拌した。次いで、反応物を50m
1のlO%HCIで希釈しかつ酢酸エチル(2X150
ml)で抽出した。有機相を合して50m1の10%N
aHCO、次いで50 mlの飽和NaC9で洗浄し、
Mg5Oで脱水しかつ溶剤を減圧ストリッピングした。
残留物をヘキサン/酢酸エチル(3:1)を溶出剤とし
て用いるシリカゲル上で精製して8.3gの式(IV)
の化合物をガム質として得、これを下記実施例2で使用
する。
て用いるシリカゲル上で精製して8.3gの式(IV)
の化合物をガム質として得、これを下記実施例2で使用
する。
lH−NMR(CDCN )pps (Δ) :
1.8m(2H)。
1.8m(2H)。
2.6−2.8m(46)、 3.7m(IH)、 3
.8−3.9m(2H,OR)。
.8−3.9m(2H,OR)。
5.0s(2H)、 6.7−7.51(12H)。
実施例2
実施例1で得た式(IV)の化合物(8,3g)を、5
00m1のトルエン中で1.1 fのp−トルエンスル
ホン酸−水塩の存在下にディーン・スタークトラップを
用いて還流温度に3時間加熱した。この反応混合物を冷
却しかつ100!111のlO%HaHCO及びloO
mlの飽和NaC9で洗浄し、Mg5O,で脱水した。
00m1のトルエン中で1.1 fのp−トルエンスル
ホン酸−水塩の存在下にディーン・スタークトラップを
用いて還流温度に3時間加熱した。この反応混合物を冷
却しかつ100!111のlO%HaHCO及びloO
mlの飽和NaC9で洗浄し、Mg5O,で脱水した。
次いで、溶剤を減圧除去した。残留物をヘキサン/エー
テルから結晶化させて5.1 gの上記式(v)のベン
ゾビランを固体として得た。
テルから結晶化させて5.1 gの上記式(v)のベン
ゾビランを固体として得た。
、■、p、l:15〜18B ”C0
実施例3
実施例2で製造した式(V)のベンゾピラン4.5 g
(11ミリモル)を200m1のテトラヒドロフラン
に溶解しかつ一78℃まで冷却した。次いで、N−ブチ
ルリチウム(11ミリモル、ヘキサン中の2.1 M溶
液5.25m1)を添加し、かつ溶液を1時間撹拌した
。次いで、ジメチルホルムアミド(11゜Oミリモル、
804mg )を添加し、かつ反応混合物を一78℃
にてさらに1時間撹拌した。次いで、50m1のlO%
HCIを添加し、この溶液を室温まで昇温しかつ酢酸エ
チル(2X100ml)で抽出した。有機相を合して5
0m1の飽和NaCf1で洗浄し、Mg5Oで脱水しか
つ溶剤を減圧除去した。残鴫 留物をヘキサンでトリチル化してt、e gの式(Vl
)のアルデヒドを固体として得た。膳、9’、162〜
IH℃。
(11ミリモル)を200m1のテトラヒドロフラン
に溶解しかつ一78℃まで冷却した。次いで、N−ブチ
ルリチウム(11ミリモル、ヘキサン中の2.1 M溶
液5.25m1)を添加し、かつ溶液を1時間撹拌した
。次いで、ジメチルホルムアミド(11゜Oミリモル、
804mg )を添加し、かつ反応混合物を一78℃
にてさらに1時間撹拌した。次いで、50m1のlO%
HCIを添加し、この溶液を室温まで昇温しかつ酢酸エ
チル(2X100ml)で抽出した。有機相を合して5
0m1の飽和NaCf1で洗浄し、Mg5Oで脱水しか
つ溶剤を減圧除去した。残鴫 留物をヘキサンでトリチル化してt、e gの式(Vl
)のアルデヒドを固体として得た。膳、9’、162〜
IH℃。
実施例3による式(Vl)のアルデヒド(4,4ミリモ
ル、1.6g)と2.4−チアゾリジンジオン(5,0
ミリモル、 585mg )と酢酸ナトリウム(11,
0ミリモル’、 902+g )とを170℃にて45
分間加熱した。
ル、1.6g)と2.4−チアゾリジンジオン(5,0
ミリモル、 585mg )と酢酸ナトリウム(11,
0ミリモル’、 902+g )とを170℃にて45
分間加熱した。
この混合物を冷却し、水および次いで塩化メチレンによ
り本すチル化して、1.8 trの標記化合物を固体と
して得た。−、p、245〜250℃。
り本すチル化して、1.8 trの標記化合物を固体と
して得た。−、p、245〜250℃。
実施例5
実施例4によるオレフィン(1,3g)および3%のN
a/Hg(20g)を、50m1のメタノール中で18
時間撹拌した。溶剤を傾斜除去し、25m1の10%H
CfIで酸性化し、かつ酢酸エチル(2X 100m1
)で抽出した。有機相を合して飽和NaCjlで洗浄し
、Mg5Oで脱水しかつ溶剤を減圧ストリッピングした
。残留物をヘキサン/酢酸エチル(3: 1)を溶出剤
として用いるシリカゲル上にて精製し、1.0 gの標
記化合物をヘキサンからの結晶化の後に固体として得た
。11.1)、118〜120℃。
a/Hg(20g)を、50m1のメタノール中で18
時間撹拌した。溶剤を傾斜除去し、25m1の10%H
CfIで酸性化し、かつ酢酸エチル(2X 100m1
)で抽出した。有機相を合して飽和NaCjlで洗浄し
、Mg5Oで脱水しかつ溶剤を減圧ストリッピングした
。残留物をヘキサン/酢酸エチル(3: 1)を溶出剤
として用いるシリカゲル上にて精製し、1.0 gの標
記化合物をヘキサンからの結晶化の後に固体として得た
。11.1)、118〜120℃。
実施例6
d#−5−[(2−(4−ベンジルオキシフェニルメチ
ル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−6−イ
ル)メチル]チアゾリジンー2.4−ジオンナトリウム
塩1、Orのdj!−5−((2−(4−ベンジルオキ
シフェニルメチル)−8,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン−6−イル)メチル]チアゾリジンー2.4−ジ
オンを、120mgのナトリウムメトキシドが添加され
ているメタノール25m1に溶解させた。この混合物を
室温にて12時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮しか
つエーテルでトリチル化して、900mgの標記化合物
を固体として得た。a、p、270〜272℃。
ル)−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾピラン−6−イ
ル)メチル]チアゾリジンー2.4−ジオンナトリウム
塩1、Orのdj!−5−((2−(4−ベンジルオキ
シフェニルメチル)−8,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ
ピラン−6−イル)メチル]チアゾリジンー2.4−ジ
オンを、120mgのナトリウムメトキシドが添加され
ているメタノール25m1に溶解させた。この混合物を
室温にて12時間撹拌した。メタノールを減圧濃縮しか
つエーテルでトリチル化して、900mgの標記化合物
を固体として得た。a、p、270〜272℃。
Claims (6)
- (1)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ [式中、破線は結合または結合なしを意味する]の化合
物またはその医薬上許容しうる陽イオン塩。 - (2)式: ▲数式、化学式、表等があります▼ の請求項1記載の化合物またはその医薬上許容しうる陽
イオン塩。 - (3)血糖を低下させる量の請求項1記載の化合物と医
薬上許容しうるキャリヤとからなる、高血糖症哺乳動物
に使用するための医薬組成物。 - (4)血糖を低下させる量の請求項2記載の化合物と医
薬上許容しうるキャリヤとからなる、高血糖症哺乳動物
に使用するための医薬組成物。 - (5)血清コレステロール値を低下させる量の請求項2
記載の化合物と医薬上許容しうるキャリアとからなる、
哺乳動物における血清コレステロール値を低下させるた
めに使用する医薬組成物。 - (6)血糖を低下させかつ血清コレステロール値を低下
させる量の請求項2記載の化合物と医薬上許容しうるキ
ャリヤとからなる、高血糖症哺乳動物に使用する医薬組
成物。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US127831 | 1987-12-02 | ||
US07/127,831 US4791125A (en) | 1987-12-02 | 1987-12-02 | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01186884A true JPH01186884A (ja) | 1989-07-26 |
JPH0465075B2 JPH0465075B2 (ja) | 1992-10-16 |
Family
ID=22432189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP63303853A Granted JPH01186884A (ja) | 1987-12-02 | 1988-11-30 | 低血糖性剤および抗アテローム性動脈硬化症剤としてのチアゾリジンジオン |
Country Status (11)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4791125A (ja) |
EP (1) | EP0319189B1 (ja) |
JP (1) | JPH01186884A (ja) |
AT (1) | ATE77087T1 (ja) |
DE (1) | DE3871916T2 (ja) |
DK (1) | DK671088A (ja) |
ES (1) | ES2037243T3 (ja) |
FI (1) | FI89356C (ja) |
GR (1) | GR3004902T3 (ja) |
IE (1) | IE883599L (ja) |
PT (1) | PT89122B (ja) |
Families Citing this family (37)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU203330B (en) * | 1987-06-10 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them |
US5053420A (en) * | 1989-10-13 | 1991-10-01 | Pershadsingh Harrihar A | Thiazolidine derivatives for the treatment of hypertension |
WO1991007107A1 (en) * | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5037842A (en) * | 1990-06-05 | 1991-08-06 | Pfizer Inc. | Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents |
EP0494405B2 (en) * | 1991-01-10 | 2000-04-19 | Transcend Therapeutics, Inc. | Use of L-2-oxo thiazolidine-4-carboxylate for the treatment of pulmonary diseases |
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