JP2610990B2 - 血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体 - Google Patents

血糖降下性チアゾリジンジオン誘導体

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、血糖降下剤およびコレステロール低下剤と
しての用途を有する後記式（Ｉ）を有する或る種の化合
物及びそれを含有する医療組成物に関するものである。
初期のインシュリンの発見およびその後の糖尿病の治
療における広範な使用、並びに経口血糖降下剤としての
スルホニル尿素類（例えばクロルプロパミド、トルブタ
ミド、アセトヘキサミド、トラザミド）およびビグアニ
ド類（例えばフェンホルミン）のその後の発見および使
用にも拘らず、糖尿病の治療は満足しうる状態ではな
い。合成血糖降下剤が有効でない糖尿病患者（タイプＩ
の糖尿病、すなわちインシュリン依存性糖尿病）の約10
％に必要とされるインシュリンの使用は、一般に自分で
注射する毎日の複数回投与を必要とする。適切なインシ
ュリン投与量の決定は、尿中または血中の糖の頻繁な測
定を必要とする。過剰量のインシュリンの投与は、その
作用が血中グルコースにおける軽度の異常もしくは眩暈
から死に至る範囲の作用を伴う低血糖症をもたらす。非
インシュリン依存性糖尿病（タイプII型糖尿病）の治療
は一般にダイエットと運動と経口剤（たとえばスルホニ
ル尿素）との組合せからなり、一層重症の場合にはイン
シュリンである。しかしながら、臨床上入手しうる血糖
降下剤は残念ながら他の毒性微候を伴い、その使用が制
限される。いずれにせよ、これら薬剤の或るものは個々
の場合に失敗し、他のものは成功する。或る種のものが
失敗する際、より毒性が低く或いは成功しうるような血
糖降下剤の要求が絶えないことは明らかである。
さらに、アテローム性動力硬化症（動脈の病気）は、
米国および西欧諸国において主たる死因であると認めら
れている。アテローム性動脈硬化症および閉塞性心臓病
に到る病理学的経路が、ロスおよびグロムセットにより
ニュー・イングランド・ジャーナル・オブ・メディス
ン、第295巻、第369〜377頁（1976）に詳細に記載され
ている。この経路の初期段階は頚動脈、冠状動脈および
脳動脈並びに大動脈における「脂肪斑」の形成である。
これらの病巣は、主として平滑筋細胞並びに動脈および
大動脈の内膜層の大食細胞に見られる脂質沈着物の存在
により黄色である。コレステロールおよびコレステリル
エステルがこの脂質の大部分の原因である。さらに、脂
肪斑内に見られる殆どのコレステロールは、血漿からの
吸収によって生ずると思われる。次いで、これらの脂肪
斑は「繊維斑」の発生をもたらし、この繊維斑は脂質を
含みかつ余分な細胞脂質、コラーゲン、エラスチンおよ
びプロテオグリカンにより包囲された蓄積内膜平滑筋細
胞よりなっている。細胞とマトリックスとが繊維キャッ
プを形成して、より深い細胞残骸の沈着物およびより多
量の細胞外脂質を覆う。この脂質は主として遊離したエ
ステル化コレステロールである。繊維斑は徐々に形成さ
れかつ経時的にカルシウム化して壊死的となり、「合併
病巣」まで進行すると思われる。これは動脈閉塞症の原
因となりかつ進行性アテローム動脈硬化症の特徴である
壁在性血栓症および動脈筋痙攣の傾向をもたらす。
疫病学的証明は、高脂質症がアテローム性動脈硬化症
に基づく心臓血管症（CVD）をもたらす主たる危険要因
であると確認している。近年、医学分野の主導者は、新
たに血漿コレステロールレベルの低下および特にCVDの
予防における必須手段として低密度のリポ蛋白コレステ
ロールを強調している。現在、「正常状態」の上限は従
来認められていたよりも顕著に低いことが知られてい
る。その結果、西欧人の大多数がこの因子のためCVDの
発生もしくは進行の高い危険性にあると現在認識されて
いる。高脂質症の他に独立した危険因子を有する個人は
とくに高い危険性を有する。この種の独立した危険因子
はグルコース不耐性、左心室肥大高血圧症を包含し、男
性に多い。心臓血管症は特に糖尿病患者に多く、少なく
とも１部には複数の独立した危険因子の存在が原因であ
る。一般人、特に糖尿病患者における高脂質症の成功し
た治療は、したがって極めて医学上重要である。
高脂質症に対する推奨された治療方式の第１ステプは
食餌制限である。或る個人についてはダイエットのみで
充分な効果をもたらすが、他の多くは危険性が低下しな
いので薬理学的手段によってさらに処置せねばならな
い。したがって、高脂質症を治療するための新たな薬剤
が、CVDを発生する高い危険性をもった多数の個人に対
し極めて有益である。さらに、高脂質症および糖尿状態
を伴う高血糖症の両者を単一の治療剤で好適に治療する
ことが特に望ましい。
上記血糖降下剤の他に、この種の活性を有する各種の
他の化合物が報告されている〔たとえばブランクにより
バーガース・メディシナス・ケミストリー、第４版、第
II部、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ社、ニュヨー
ク（1979）、第1057〜1080頁に検討されている〕。
シュヌールに係る米国特許第4,367,234号公報は式： の血糖降下性オキサゾリジンジオンを開示しており、こ
こでフェニル環は一般にオルと／メタ位置にて一置換も
しくは多置換されている。特に４−フルオロフェニル同
族体を例外として、パラ置換された誘導体は不活性であ
るか或いは低レベルの血糖降下活性しか持たない。
シュヌールに係る米国特許第4,342,771号公報は式： 〔式中、Ｙは水素もしくはアルコキシであり、Ｙ′は水
素もしくはアルキルでありＹ″は水素もしくはハロであ
る〕 のオキサゾリジンジオン血糖降下剤を開示している。
シュヌールに係る米国特許第4,617,312号公報は式： 〔式中、Rcは低級アルキルであり、XaはF,ClもしくはBr
でありかつYaは水素、クロル、低級アルキルもしくは低
級アルコキシである〕 の血糖降下性チアゾリジンジオンを開示している。特
に、この化合物はアルコキシ基によるオルト置換を必要
とし、かつパラ置換は水素もしくはハロゲンに限定され
る。
カワマツ等に係る米国特許第4,340,605号公報は式： 〔式中、Reは結合または低級アルキレであり、かつRdが
適宜置換された５員環もしくは６員環の複素環式基であ
ってN,OおよびＳから選択される１個もしくは２個の複
素原子を有する場合、L1およびL2はそれぞれ水素と規定
することができる〕 の血糖降下性化合物を開示している。或る種の非エーテ
ル性同族体は血糖降下活性および血漿トリグリセリド低
下活性を欠如しているため、エーテル酸素を含む上記構
造式の枠内部分はこのシリーズの化合物における有用な
活性のための必須の特徴を示すことが示唆される〔ソー
ダ等、ケミカル・フアーマスーチカル・ブレチン・ジャ
パン、第30巻、第3580〜3600頁（1982）〕。
エグラー等に係る米国特許第4,703,052号公報は式： 〔式中、点線は存在しないこともある結合を示し、Rfは
Ｈ、メチルもしくはエチルであり、XbはO,S,SO,SO2,C
H2,CO,CHOHもしくはNRkであり、RkはＨもしくはアシル
基でありかつRg,Rh,RiおよびRjの多数の定義には水素も
しくはメチルとしてのRg,RhおよびRiを包含しかつ適宜
置換されたフェニル、ベンジル、フェニチルもしくはス
チリルとしてのRjを包含する〕 の血糖降下性チアゾリジンジオンを開示している。
本発明は、式： 〔式中、点線は結合または結合なしを示し、 Ｖは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−もしくはＳ
であり、 ＷはCH2,CHOH,C＝NORもしくはCH＝CHであり、 ＸはS,O,NR1,−CH＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝CH−であり ＹはCHもしくはＮであり、 Ｚは水素、（C1〜C7）アルキル、（C3〜C7）シクロア
ルキル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエ
ニルまたは同一もしくは異なる（C1〜C3）アルキル、ト
リフルオロメチル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、
クロルもしくはブロモである基により１置換もしくは２
置換されたフェニルであり、 Z1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり、 ＲおよびR1はそれぞれ独立して水素もしくはメチルで
あり、かつｎは1,2もしくは３である〕 を有する化合物、その医療上許容しうるカチオン塩、ま
たは化合物が塩基性窒素を有する場合にはその医療上許
容しうる酸付加塩に向けられる。
好適な化合物は点線が結合なしを示すもの、特にＷが
COもしくはCHOHである化合物である。より好適にはＶが
−CH＝CH−，−CH＝Ｎ−もしくはＳでありかつｎが２で
ある化合物、特にＸがＯでありかつＹがＮである化合
物、ＸがＳでありかつＹがＮである化合物、ＸがＳであ
りかつＹがCHである化合物、或いはＸが−CH＝Ｎ−であ
りかつＹがCHである化合物である。特に好適な化合物に
おいて、ＸはＯしくはＳであるかつＹはオキサゾール−
４−イル、オキサゾール−５−イル、チアゾール−４−
イルもしくはチアゾール−５−イル基を形成するＮであ
り、特に２−〔（２−チエニル）、（２−フリル）、フ
ェニルもしくは置換フェニル〕−５−メチル−４−オキ
サゾリル基である。
製造の容易性および活性レベルの点で、特に好適な化
合物は次の通りである： ５−〔４−〔３−（２−フェニル−５−メチル−４−
オキサゾリル）プロピオニル〕−ベンジル〕チアゾリジ
ン−2,4−ジオン； ５−〔〔５−１−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）−プロピル）−２−ピ
リジル〕メチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン； ５−〔〔５−（３−（２−フェニル−５−メチル−４
−オキサゾリル）プロピオニル）−２−チエニル〕メチ
ル〕チアゾリジン−2,4−ジオン； および ５−〔〔５−（１−ヒドロキシ−３−（２−フェニル
−５−メチル−４−オキサゾリル）−プロピル）−２−
チエニル〕メチルチアゾリジン−2,4−ジオン。
「医療上許容しうるカチオン塩」という表現は、限定
はしないが、たとえばアルカリ金属塩（たとえばナトリ
ウムおよびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（たとえ
ばカルシウム塩およびマグネシウム塩）、アルミニウム
塩、アンモニウム塩、並びにたとえばベンザチン（N,
N′−ジベンジルエチレンジアミン）、コリン、ジエタ
ノールアミン、エチレンジアミン、メグルミン（Ｎ−メ
チルグルカミン）、ベネタミン（Ｎ−ベンジルフェネチ
ルアミン）、ジエチルアミン、ピペラジン、トロメタミ
ン（２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−1,3−プロパ
ンジオール）およびプロカインのような有機アミンとの
塩類を包含することを意図する。特に好適なこの種の塩
はナトリウム塩である。
「医療上許容しうる酸付加塩」という表現は、限定は
しないが、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、酸
性硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、二水素燐酸塩、酢酸
塩、コハク酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩（メ
シル酸塩）およびｐ−トルエンスルホン酸塩（トシル酸
塩）などの塩類を包含することを意図する。
さらに、本発明は血中グルコースを低下させる量また
は血中コレステロールを低下させる量の式（Ｉ）の化合
物と医療上許容しうるキャリアとからなる高血糖症哺乳
動物または高コレステロール症哺乳動物を治療する際使
用するための医薬組成物をも提供する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は容易に製造される。最も
一般的には、点線が結合を示すような式（Ｉ）の化合物
はチアゾリジン−2,4−ジオンと式： 〔式中、V,W,X,Y,Z,Z1およびｎは上記の意味を有する〕 のアルデヒドとの反応により製造される。この工程にお
いては、各反応体を弱塩基の存在下に加熱して、点線が
結合を示す式（Ｉ）のオレフィンを生成させる。一般
に、これら２種の反応体のうち一方を10〜50％モル過剰
で使用して、反応を好適時間内に完結させる。この場
合、一般に容易入手しうるチアゾリジン−2,4−ジオン
を過剰に使用するのが好適である。好適方法において
は、式（II）のアルデヒドとチアゾリジンジオンとを触
媒量の第二アミン（好ましくはピロリジンもしくはピペ
リジンで、約0.05〜0.2モル等量程度）の存在下に、た
とえば低級アルカノール（たとえばメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール）のような
反応不活性溶剤中で結合させる。温度は特に臨界的でな
いが、一般に室温以上として急速に反応を完結させるが
100℃未満として副反応をできるだけ最小化させる。低
級アルカノール溶剤の還流温度が特に便利である。この
方法においては、ＷがCHOHである場合は所望に応じて保
護型のアルコール（たとえばジメチル−ｔ−ブチルシリ
ルオキシエーテル誘導体）を、或いはＷがCOである場合
は保護型のケトン（たとえばエチレングリコールとの環
式ケタール）をこの縮合に用いることができる。保護基
はその後に慣用手段（たとえば酸触媒加水分解）によっ
て除去される。一般に、この種の保護基は、式（II）の
アルデヒドを合成する手段の一部として前もって所定位
置に存在する場合にのみ用いられる。
本明細書中に使用する「反応不活性溶剤」という用語
は出発物質、反応体、中間体もしくは生成物に対し所望
生成物の収率に悪影響を与えないよう相互作用しない溶
剤を意味する。
代案方法においては、式（II）のアルデヒドおよびチ
アゾリジン−2,4−ジオンをモル過剰（好ましくは２〜
４倍モル過剰）の無水酢酸ナトリウムと緊密混合し、か
つ混合物を溶融させるのに充分高い温度（一般に約140
〜170℃）にて加熱し、この温度で反応は約５〜60分間
で実質的に完結する。点線が結合を示す式（Ｉ）の所望
のオレフィンを、次いでたとえば水との混合および濾過
により単離して粗生成物を得、これを所望に応じたとえ
ば結晶化または標準クロマトグラフ法によって精製す
る。この方法においてＷがCOであれば、チアゾリジンの
過剰量を最小化しかつ／またはたとえば上記したような
ケタールの形態でケトン基を保護するのが好ましい。
得られるオレフィン系生成物は活性な血糖降下剤であ
るが、さらに点線が結合なしを示す式（Ｉ）の対応する
還元化合物を製造するための中間体としても役立つ。上
記オレフィン類の還元は炭素−炭素二重結合を還元する
ことが知られた多くの還元剤を用いて行いうるが、好適
方法はメタノール中で貴金属触媒もしくはナトリウムア
マルガムの存在下に水素を用いる。
貴金属触媒の存在下に水素を用いて還元工程を行なう
場合、この変換を行なう便利な方法は、点線が結合を示
す式（Ｉ）のオレフィン系化合物の反応不活性溶剤中に
おける溶液を水素またはたとえば窒素のような不活性希
釈剤と混合した水素の雰囲気下で貴金属水素化触媒の存
在下に攪拌し或いは振とうする方法である。この反応に
適する溶剤は、出発化合物を実質的に溶解するがそれ自
身は水素添加もしくは水添分解を受けないような溶剤で
ある。この種の溶剤の例はたとえばジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサンおよび1,2−ジメトキ
シエタンのようなテーテル類；たとえばN,N−ジメチル
ホルムアミド、N,N−ジメチルアセタミドおよびＮ−メ
チルピロリドンのような低分子量のアミド類；並びにた
とえば蟻酸、酢酸、プロピオン酸およびイソ酪酸のよう
な低級脂肪酸を包含する。特に好適なこの種の溶剤は、
特にＷがCOである場合にはテトラヒドロフランである。
反応媒体中への水素ガスの導入は、一般にオレフィン
系化合物と溶剤と触媒と水素とを含有する密閉容器にて
反応を行なうことにより達成される。反応容器内の圧力
は約１〜約100Kg/cm2の範囲で変化することができる。
反応容器内の雰囲気が実質的に純粋な水素である場合、
好適圧力範囲は約２〜約5Kg/cm2の範囲である。一般
に、水素化は約０〜60℃、好ましくは約25〜約50℃の温
度で行われる。好適温度および圧力を用いれば、水素化
は一般に数時間、たとえば約２〜約20時間で終る。この
水素化反応に用いる好適な貴金属触媒は、この種の変換
反応につき当業界で知られた種類のもの、たとえばパラ
ジウム、白金およびロジウムである。パラジウム触媒
が、硫黄により容易には被毒されないので好適である。
一般に、触媒はオレフィン系化合物に対し約0.01〜約25
重量％、好ましくは約0.1〜約10重量％の量で存在させ
る。しばしば不活性支持体上に触媒を担持させるのが便
利であり、特に便利な触媒はたとえば炭素のような不活
性支持体に担持させたパラジウムである。
オレフィン系化合物においてＷがカルボニル（または
その保護ケタール型）である場合またはカルビノール
（CHOH）である場合、一般に一層激しい水素化条件は点
線がもはや結合を示さない式（Ｉ）の化合物を生成させ
るだけでなく、Ｗがメチレンである化合物をも生成する
（カルビノールを介しカルボニルから生成される）。
メチレン二重結合（および所望に応じ他の基）の水素
化がほぼ完結した後、点線が結合なしを示す式（Ｉ）の
所望生成物を標準法により単離し、たとえば触媒を濾過
により回収し、溶剤を蒸発させかつ所望に応じ生成物を
たとえば結晶化またはクロマトグラフィーのような周知
の方法により精製する。
点線が結合を示す式（Ｉ）のオレフィン系化合物の他
の還元方法は、後記に例示するように、一般に室温また
は室温近くでのメタノール中における慣用のナトリウム
アマルガムもしくは金属マグネシウム還元である。オレ
フィンにおいてＷがCOである場合、この方法は一般に点
線が結合なしを示しかつＷがCHOHであるような式（Ｉ）
の化合物をも生成する。
ＷがCHOHである式（Ｉ）の化合物は、さらにＷがCOで
ある対応化合物の硼水素化ナトリウムによる慣用の還元
によって容易に製造される。ＷがCOである式（Ｉ）の化
合物は、ＷがCHOHである対応化合物の慣用のクロム酸酸
化（例えばクロム酸もしくはジクロム酸ピリジニウム）
によって容易に製造される。ＷがＣ＝NORである場合、
式（Ｉ）の化合物は対応するカルボニル化合物（Ｗ＝C
O）とH2NORとの慣用の反応によって便利に製造される。
ＷがCH＝CHである場合、式（Ｉ）の化合物はＷ＝CHOHで
ある対応するアルコール化合物の慣用の脱水によって便
利に製造される。
点線が結合なしを示す式（Ｉ）の飽和化合物が望まし
ければ、他の合成経路はチアゾリジン−2,4−ジオンを
式： 〔式中、V,W,X,Y,Z,Z1およびｎは上記の意味を有し、か
つX1は求核性離脱基、たとえばクロライド、ブロマイ
ド、アイオダイドまたはメシレートである〕 の化合物と反応させることである。これらの反応体は一
般にほぼ当モル量で使用されるが、反応を好適時間内に
完結させるには10〜25％過剰の容易に入手しうるチアゾ
リジン−2,4−ジオンが好適である。反応は、たとえば
テトラヒドロフランのような反応不活性溶剤の存在下に
行われ、チアゾリジン−2,4−ジオンを２モル当量のた
とえばブチルリチウムのような強塩基と予備反応させて
ジアニンを予備生成させる。塩生成は一般に低められた
温度（例えば−50〜80℃）にて行われる。これら反応体
を中間温度で混合しかつ反応を高められた温度（たとえ
ば反応混合物の還流温度）で完結させる。当業者には明
らかなように、この方法は式（III）の化合物に他の反
応性基（例えばOH,CO）が存在しない場合にのみ好適で
ある。したがってＷがOHもしくはCOである場合は、これ
らの基を一般に上記したように保護型とする。
本発明による化合物の医療上許容しうるカチオン塩
は、その酸型を一般に１当量の適する塩基と助溶剤中で
反応させて容易に製造される。典型的な塩基は水素化ナ
トリウム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシ
ド、水素化ナトリウム、カリウムメトキシド、水酸化マ
グネシウム、水酸化カルシウム、ベンザチン、コリン、
ジエタノールアミン、ピペラジンおよびトロメタシンで
ある。この塩は濃縮乾固により或いは非溶剤の添加によ
り単離される。多くの場合、塩は好ましくは酸の溶液を
異なるカチオンの塩（エチルヘキサン酸ナトリウムもし
くはカリウム或いはオレイン酸マグネシウム）の溶液と
混合して製造され所望のカチオン塩が沈殿する溶剤（た
とえば酢酸エチル）を用いたり或いは濃縮および／また
は非溶剤の添加により単離することもできる。
本発明による化合物の酸付加塩は、その塩基型を適す
る酸と反応させて容易に製造される。塩が一塩基酸（た
とえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸
塩、酢酸塩）、二塩基酸の水素型（たとえば酸性硫酸
塩、コハク酸塩）、または三塩基酸の二水素型（たとえ
ば二水素燐酸塩、クエン酸塩）であれば、少なくとも１
モル当量、一般にモル過剰の酸を使用する。しかしなが
ら、この種の塩が硫酸塩、半コハク酸塩、水素燐酸塩ま
たは燐酸塩であることが望ましければ、一般に最適かつ
正確な化学当量の酸が使用される。遊離塩基および酸を
一般に所望の塩が沈殿する助溶剤にて組合せ、或いは濃
縮および／または非溶剤の添加により単離することがで
きる。
チアゾリジン−2,4−ジオンは市販されている。式（I
I）のアルデヒドは、種々の常法により製造される。た
とえば対応の第一級アルコールをたとえば二酸化マンガ
ンのような試薬により、第一級アルコールからアルデヒ
ドを製造したり或いは第二級アルコールからケトンを製
造したりするために知られた条件下で緩和に酸化して製
造される。対応する臭化アラルキルとｎ−ブチルリチウ
ムとの反応に続く−80〜−70℃におけるN,N−ジメチル
ホルムアミドとの反応、或いは好適な４−置換ベンズア
ルデヒド（または対応のチオフェンもしくはピリジン同
族体）と好適に置換された複素環式誘導体との式： −（CH2）ｎ−Ｗ の架橋基を形成する反応も用いられる。
例えば、一般にアルデヒド基は保護型として或いはア
ルデヒド先駆体として次のように用いられる： 式（III）のハライド／メシレートも、たとえば対応
アルコールに対する適当な試薬（たとえばPBr3,CH3SO2C
l）の作用、対応メチル誘導体のハロゲン化などにより
常法で得ることができる。
さらに当業者には明らかなように、式（Ｉ）の化合物
の合成は先駆体アルデヒド（またはメシレート／ハライ
ド）をチアゾリジン−2,4−ジオンと結合させ、上記式
（II）のアルデヒドに関する合成方法のいずれかにより
その後の工程で側鎖を完結させて改変することもでき
る。
式（Ｉ）の化合物は血糖降下剤またはコレステロール
降下剤として臨床用途に容易に用いられる。前者の臨床
用途に必要とされる活性は、下記する手順によりob/ob
ネズミでの血糖降下作用の試験で決定される： ５〜８週令のC57 BL/6J−ob/obマウス（メイン州、
バール・ハーバ在、ジャクソン・ラボラトリーから入
手）を、標準的な動物飼育条件下で籠１個当たり５匹収
容した。１週間の馴化期間後、動物を秤量しかつ全ての
処理前に25μの血液を眼球出血により集めた。血液試
料を直ちに2.5mg/mlの弗化ナトリウムと２％のナトリウ
ムヘパリンとを含有する塩水で５倍希釈し、かつ代謝物
分析のため氷上に保持した。次いで動物に５日間にわた
り毎日、薬物（５〜50mg/kg）、シグリタゾンの陽性対
照（50mg/kg）〔ソーダ等に係る米国特許第4,467,902
号、およびケミカル・ファーマスーチカル・ブレチン、
第32巻、第4460〜4465頁（1984）〕、またはベヒクルを
投与した。薬剤は全て0.25w/v％のメチルセルロースよ
りなるベヒクルで投与した。５日間に動物を再び秤量
し、かつ血液代謝レベル測定のため出血させた（眼球経
路による）。新たに集めた試料を10,000×ｇにて室温で
２分間遠心分離した。上澄液を、たとえばＡ−ジエント
（登録商標）グルコースUV試薬システム☆（ヘキサキナ
ーゼ法）を用いて20、60および100mg/dlの標準を使用す
ることによりABA200型のバイクロマチック・アナライザ
（登録商標）でグルコースにつき分析した。この結果を
用い、血漿グルコースを下式により計算した： 血漿グルコース（mg/dl）＝試料値×５×1.67 ＝8.35×試料値 〔式中、５は希釈係数であり、かつ1.67は血漿ヘマトク
リット調整値である（ヘマトクリットは40％であると仮
定する）〕 Ａ（登録商標）はカリホルニア州91030、SOパサデナ、
ミッション・ストリート820番、アボット・ラボラトリ
ースのダイアグ，スティック・デビジョンの登録商標で
ある。
☆リヒテリッヒおよびダウワルダーの改変方法、ジュ
バイツェリッシェ・メジチニッシェ・ボッヒェンシュリ
フト、第101巻、第860頁（1971）。
ベヒクルを投与した動物はほぼ不変の高血糖グルコー
スレベル（たとえば250mg/dl）を維持するのに対し、陽
性対照の動物は低下したグルコースレベル（たとえば13
0mg/dl）を示す。試験化合物については、グルコース基
準値を％として記録する。たとえば、陽性対照と同レベ
ルであるグルコースレベルは100％として記録される。
下記するような試験は、式（Ｉ）の化合物が哺乳動物
において血清コレステロールレベルを低下させることを
示す。
雌マウス（メイン州、バール・ハーバー在、ジャクソ
ン・ラボラトリースから入手した種類C57Br/cdJ）を８
〜12週令で使用し、事前に水および標準実験餌を自由摂
取させながら２〜４週間馴化させた。これら動物をラン
ダムに６〜７匹づつの３群に分けた。これら３群を、全
て0.75％のコレステロールと31％の蔗糖と15.5％の澱粉
と20％のカゼインと17％のセルロースと4.5％のコーン
油と５％のココ椰子油と0.25％のコリン酸と４％の塩類
と２％のビタミンとを含有する餌の上に置き、18日間に
わたり自由摂取させ、かつ最後の５日間にわたり午前９
〜11時に経口投与により比較群には5ml/kgのベヒクル
（0.1％メチルセルロース水溶液）を投与しかつ試験群
にはベヒクル中0.1〜10mg/kg/1日の範囲の投与量で試験
化合物を投与した。４日間の投与の後、動物を午前５時
から開始して１晩絶食させた。翌朝第５回目の化合物の
最終投与量を試験群に投与し、かつ３時間後に動物を断
頭して殺した。体幹からの血液を集めかつ凝固させ、さ
らにアボットVP自動分析器により血清をHDLコレステロ
ール、LDLおよびVLDLコレステロール、並びに全コレス
テロールにつき酵素分解した。LDL＋LDLコレステロール
レベル、全コレステロールレベルまたはLDL＋VLDL/HDL
の比のいずれに基づいて判定しても、本発明の化合物は
一般にコレステロールレベルを低下させる好適結果を示
す。
式（Ｉ）の本発明による化合物は、経口ルートまたは
非経口ルートのいずれかを介してヒトを含む哺乳動物に
臨床投与される。経口ルートによる投与が好適であり、
より便利であると共に注射の痛みおよび刺激が回避され
る。しかしながら、患者が薬物を飲込めない場合または
経口投与後の吸収がたとえば病気またはその他の異常に
よって阻害されている場合は、薬物を非経口投与するこ
とが必須である。いずれのルートによっても、投与量は
患者の体重1Kg当たり毎日約0.10〜約50mgの範囲、好ま
しくは体重1Kg当たり毎日約0.10〜10mg/Kgの範囲であっ
て、１日１回または数回で投与される。しかしながら、
処理される個々の患者の最適投与量は担当医により決定
され、一般に最初はより少ない投与量にて投与され、次
いで最適投与量を決定すべく漸次増量される。これは、
用いる特定化合物および処置する患者に応じて変化す
る。
これら化合物は、この化合物またはその医薬上許容し
うる酸付加塩を医薬上許容しうるキャリヤもしくは希釈
剤と組合せて含有する医薬製剤として使用することがで
きる。適する医薬上許容しうるキャリヤは不活性固体増
量剤もしくは希釈剤および無菌水溶液または有機溶液を
包含する。活性化合物は、上記範囲内の所望投与量を供
給するのに充分な量で医薬組成物中に存在させる。たと
えば経口投与の場合、化合物を適する固体もしくは液体
キャリヤもしくは希釈剤と組合せてカプセル、錠剤、粉
末、シロップ、溶液、懸濁液などを形成することができ
る。所望に応じ、医薬組成物はたとえば香料、甘味料、
賦形薬などの追加成分を含有することもできる。非経口
投与には化合物を無菌水性媒体もしくは有機媒体と組合
せて、注射溶液もしくは懸濁液を形成することができ
る。たとえば、ゴマ油もしくは落花生油、水性プロピレ
ングリコールなどにおける溶液を使用することができ、
さらに化合物の医薬上許容しうる水溶性酸付加塩の水溶
液も使用することができる。このようにして作成された
注射溶液は次いで静脈内、腹膜内、皮下または筋肉内で
投与することができ、筋肉内投与が人間の場合は好適で
ある。
以下、実施例により本発明をさらに説明する。しかし
ながら、本発明はこれら特定実施例に限定されないこと
を了解すべきである。ここで用いた化学名はリガウディ
ーおよびクレスネーの「有機化学のIUPAC命名法」1979
年版、ペルガモン・プレス社、ニューヨーク（1979）に
基づいている。記号THF,DMFおよびDMSOはそれぞれテト
ラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドおよびジメチル
スルホキシドを意味する。
実施例１ ５−〔４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キソゾリル）−プロピオニル）フェニルメチレン〕チア
ゾリジン−2,4−ジオン ４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサ
ゾリル）プロピオニル〕−ベンズアルデヒド（製造例４
の標記生成物）（16g、0.05モル）とチアゾリジン−2,4
−ジオン（11.7g、0.10モル）とピペリジン（0.85g、0.
01モル）とを300mlの無水エタノール中で合し、かつ混
合物を24時間還流させ、０℃まで冷却し、600mlのエー
テルでゆっくり希釈しかつ０℃にて１時間攪拌した後に
粗生成物を濾過により回収した。この粗生成物を150ml
の温酢酸（40〜50℃）でトリチル化した。得られたスラ
リーを室温まで冷却して300mlのエーテルで希釈し、14.
2g（71％）の精製された標記精製物を濾過により回収し
た。mp.224〜225℃。
同じ方法により、４−〔３−（５−メチル−２−（４
−メチル−フェニル）−４−オキサゾリル）プロピオニ
ル〕ベンズアルデヒド（1.55g、4.65ミリモル）;4−
〔３−〔２−メチル−２−（２−ナフチル）−４−オキ
サゾリル〕−プロピオニル〕ベンズアルデヒド（2.20
g、６モリモル）;4−〔３−（５−メチル−２−（４−
トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキサゾリル）
−プロピオニル〕ベンズアルデヒド（780mg、2.01ミリ
モル）;4−〔３−〔２−メチル−２−フリル）−４−オ
キサゾリル−プロピオニル〕ベンズアルデヒド（470m
g、1.45ミリモル）;4−〔３−（２−（４−メチルフェ
ニル）−４−オキサゾリル−プロピオニル〕ベンズアル
デヒド（3.60g、11.3ミリモル）；および４−〔３−
（1,4−ジメチル−２−フェニル−５−イミダゾリル）
プロピオニル〕−ベンズアルデヒド（800mg、2.4ミリモ
ル）をチアゾリジン−2,4−ジオンと反応させてそれぞ
れ次の生成物を得た； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキサゾリル）−プロピオニル〕フェニ
ルメチレン〕チアゾリジン−2,4−ジオン（560mg）、m
p.250〜251℃； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル）−プロピオニル〕フェニルメ
チレン〕チアゾリジン−2,4−ジオン（1.0g）、mp.221
〜222℃； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−４−オキサゾリル）プロピ
オニル〕フェニルメチレン〕チアゾリジン−2,4−ジオ
ン（300mg）、mp.244〜245℃； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（５−メチル−
２−フリル）−４−オキサゾリル）プロピオニル〕フェ
ニルメチレン〕チアゾリジン−2,4−ジオン（310mg）、
mp.236〜238℃； ５−〔４−〔３−（２−（４−メチルフェニル）−４
−オキサゾリル）プロピオニル〕−フェニルメチレン〕
チアゾリジン−2,4−ジオン（1.30g）、mp.220〜223;お
よび ５−〔４−〔３−（1,4−ジメチル−２−フェニル−
５−イミダゾリル）−プロピオニル−フェニルメチレ
ン〕チアゾリジン−2,4−ジオン（670mg）。
実施例２〜８ ５−〔４−（３−（置換）プロピオニル）フェニルメチ
レン〕チアゾリジン−2,4−ジオン 先の実施例における置換ベンズアルデヒドの代わりに
後記製造例５〜11の適当に置換されたベンズアルデヒド
のモル当量を用いて、チアゾリジン−2,4−ジオンをさ
らに次の生成物まで変換させた： （ａ） 1H−NMR（DMSO−d6）δ（ppm）1.2−2.0（m,1
0）,2.2（s,3H）,2.7（m,3H）,3.3（t,2H）,7.7（d,2
H）,7.8（s,1H）,8.1（d,2H）。
実施例９ ５−〔４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）−プロピオニル）ベンジル〕チアゾリジン
−2,4−ジオン 実施例１の標記生成物（14.2g）をパール振とう器に
て10gのPd/Cの存在下に800mlのTHF中にて50PSIGかつ室
温で24時間水素化した。触媒を珪藻土でTHF洗浄しなが
ら濾過により回収した。濾液と洗液とを合してガム質ま
でストリッピングし、これを250の1:1ヘキサン：酢酸エ
チルでトリチル化して、結晶化させることにより、11.4
gの再結晶化した標記生成物を得た。mp.145〜146℃ 分析値:C23H18N2O4Sに対する計算値:C,65.70;H,4.79;
N,6.66.実測値:C,65.67;H,4.76;N,6.59。
同じ要領により、さらに実施例１の生成物を次の化合
物まで変換させた： ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（４−メチルフ
ェニル）−４−オキサゾリル）−プロピオニル〕ベンジ
ル〕チアゾリジン−2,4−ジオン（520mgから150mg）、m
p.240〜242℃； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（２−ナフチ
ル）−４−オキサゾリル）−プロピオニル〕ベンジル〕
チアゾリジン−2,4−ジオン（900mgから635mg）、mp.18
8〜189℃； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（４−（トリフ
ルオロメチル）フェニル）−４−オキサゾリル）−プロ
ピオニル〕ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン（250
mgから95mg）、mp.150〜153℃； ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−（５−メチル−
２−フリル）−４−オキサゾリル）−プロピオニル〕ベ
ンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン（250mgからの油状
物180mgをメタノールでNaOCH3の作用によりナトリウム
塩に変換させかつストリッピングすると共に酢酸エチル
中で残渣をほぐした〕（120mg）、mp.225℃（分解）；
および ５−〔４−〔３−（２−（４−メチルフェニル）−４
−オキサゾリル）プロピオニル〕−ベンジル〕チアゾリ
ジン−2,4−ジオン（1.12gから301mg）、mp.143〜144
℃。
実施例10〜16 ５−〔４−（３−（置換）プロピオニル）ベンジル〕−
チアゾリジン−2,4−ジオン 先の実施例と同じ方法により、実施例２〜８の生成物
を次の生成物までさらに変換させた： （ａ）下記実施例23の方法にしたがって得られるナトリ
ウム塩。
実施例17 ５−〔４−（３−（２−フェニル−５−メチル−４−オ
キサゾリル）−１ヒドロキシプロピル）ベンジル〕チア
ゾリジン−2,4−ジオン 実施例９の標記生成物（0.70g）を室温にて50mlのイ
ソプロパノールに懸濁させた。NaBH4（0.15g）を添加し
かつ混合物を２時間攪拌し、小容積まで減圧濃縮し、50
mlの水で希釈しかつ２×200mlの酢酸エチルで抽出し
た。有機層を合し、塩水で洗浄し、脱水し（MgSO4）、
減圧ストリッピングしかつ残渣を1:1の酢酸エチル：ヘ
キサン−１％酢酸を用いるクロマトグラフにかけて0.32
gのこの実施例における標記生成物を得た。mp.50〜55
℃、tlc Rf0.40（1:ヘキサン：酢酸エチル〜2.5％酢
酸）、0.28（2:1CH2Cl2:エーテル）。
実施例18 ５−〔〔２−（３−（２−フェニル−５−メチル−４−
オキサゾリル）−プロピオニル）−２−ピリジル〕メチ
レン〕チアゾリジン−2,4−ジオン 2mlのエタノールにおける製造例17の標記生成物（0.4
2g、1.35ミリモル）にチアゾリジン−2,4−ジオン（0.3
15g、2.7ミリモル）と0.03mlのピペリジンとを添加し
た。この混合物を18時間還流させ、冷却し、かつ0.14g
（25％）のこの実施例の標記生成物を濾過により回収し
た。mp.228〜230℃。
実施例19 ５−〔〔５−（３−（２−フェニル−５−メチル−４−
オキサゾリル）−１−ヒドロキシ−プロピル（−２−ピ
リジル〕メチル〕シアゾリジン−2,4−ジオン 20mlのCH3OHにおける先の実施例の標記生成物（0.14
g）に１％Na/Hgアマルガム（10g）を添加し、混合物を
３時間攪拌した。有機層をデカントしかつ溶剤を減圧ス
トリッピングし、そして残留物を10mlの水に溶解させ、
PHを1NHClにより4.5に調整し、かつ３×10mlのCH2Cl2で
抽出した。有機層を合し、MgSO4で脱水し、減圧ストリ
ッピングしかつ残留物（130mg）を3:17のCH3OH:CHCl3に
溶解し、そしてシリカゲルのプラグを通して濾過すると
共に同じ溶剤系により溶出させて92mgのこの実施例にお
ける標記生成物をフォームとして得た。
1H−NMR（CDCl3）δ（ppm）8.53（d,J＝1.8Hz,1H）,
7.95（m,2H）,7.74（dd,J＝2.2,8.1Hz,1H）,7.42（m,3
H）,7.18（d,J＝8.0Hz,1H）,4.91（dd,J＝3.9,8.3Hz,1
H）,4.83（ddd,J＝1.4,3.8,10.2Hz,1H）,3.77（222,J＝
3.5,3.5,16Hz,1H）,3.34（ddd,J＝1.6,9.8,16Hz,1H）H
2.69（m,2H）,2.33（s,3H）,2.08（m,2H）。
同じ方法により、５−〔４−〔３−（1,4−ジメチル
−２−フェニル−５−イミダゾリル）プロピオニル〕フ
ェニルメチレン〕チアゾリジン−2,4−ジオン（480mg）
を５−〔４−〔１−ヒドロキシ−３−（1,4−ジメチル
−２−フェニル−５−イミダゾリル）−プロピル〕ベン
ジル〕チアゾリジン−2,4−ジオン（166mg）まで変換さ
せた。
1H−NMRは次の通りであった： 7.6−7.1（m,9H）,5.30（br s,1H）,4.54（t,1H）,
4.15（dd,1H）,3.51（s,3H）,3.40（m,2H）,2.55（m,2
H）,2.08（s,3H）,1.80（m,2H）。
実施例20（本実施例は関連化合物調製のための参考例で
ある） ５−〔〔５−（１（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾ
リル）プロピル）−２−チエニル〕メチレン〕−チアゾ
リジン−2,4−ジオン 製造例23の標記生成物（1.81g,4.1ミリモル）とチア
ゾリジン−2,4−ジオン（0.96g,8.2ミリモル）とピペリ
ジン（0.1ml,0.8ミリモル）とピペリジン（0.1ml,0.82
ミリモル）とを40mlのエタノール中で合し、かつ４時間
にわたり加熱還流させた。溶剤を減圧ストリッピングし
かつ残留物を40mlの酢酸エチルに溶解させ、２×25mlの
0.5N HClと３×25mの水とで洗浄し、MgSO4で脱水しか
つストリッピングして2.17gのこの実施例における標記
生成物を油状物として得た。tlc Rf0.35（CHCl3）。
同じ方法により、次の５−〔１−〔ジメチル−ｔ−ブ
チルシリルオキシ〕−３−〔置換−４−オルキゾリル〕
プロピル〕チオフェン−２−カルボアルデヒド：オキサゾール置換基 量 ２−（４−クロルフェニル）−５ −メチル 2.80g,6.25ミリモル ２−（４−トリフルオロメチル） フェニル 650mg,1.3ミリモル ２−（４−トリフルオロメチル） フェニル−５−メチル 6.83g,13.4ミリモル を対応の５−〔〔１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオ
キシ）−３−（置換−４−オキサゾリル）プロピル）−
２−チエニル〕メチレン〕チアゾリジン−2,4−ジオン
まで次のように変換された： 実施例21（本実施例は関連化合物調製のための参考例で
ある） ５−〔〔５−（１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾ
リル）プロピル）−２−チエニル〕メチル〕−チアゾリ
ジ−2,4−ジオン 先の実施例における標記生成物（2.17g、4.0ミリモ
ル）と1.2％のNa/Hgアマルガム（40g）とをメタノール
（100ml）と合し、かつ混合物を室温にて3.5時間攪拌し
た。有機相をデカントしかつ油状物まで減圧ストリッピ
ングし、これを50mlの水に懸濁させ、6N HClによりpH2
まで酸性化し、かつ３×50mlのCH2Cl2で抽出した。有機
層を合し、MgSO4で脱水しかつストリッピングして1.56g
の標記生成物を油状物として得た。tlc Rf0.60（1:19C
H3OH:CHCl3）。
芳香族Clの部分的喪失および同時にCF3基からCH3基へ
の変換を伴って、先の実施例における他の化合物を５−
〔〔５−（１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）
−３−（置換−４−オキサゾリル）−プロピル）−２−
チエニル〕メチル〕チアゾリジン−2,4−ジオンまで次
のように変換した： オキサゾール置換基 ２−（４−クロルフェニル）−５−メチルおよび２−フ
ェニル−５−メチル（1:1） 3.41gから2.80g油状物 ２−（４−メチルフェニル）755 mgから360 mg油状物 ２−（４−メチルフェニル）−５−メチル7.38gから4.7
6g油状物 実施例22 ５−〔〔５−（１−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−
５−メチル−４−チアゾリル）−プロピル）−２−チエ
ニル〕メチル〕チアゾリジン−2,4−ジオン 先の実施例の標記生成物（1.28g）と6N HCl（50ml）
とTHF（50ml）とを合し、かつ室温にて１時間攪拌し
た。pHを飽和NaHCO3により３に調整し、かつ混合物を３
×75mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合して１×75
mlの水で洗浄し、MgSO4で脱水し、減圧ストリッピング
し、かつ残留物を1:9の酢酸エチル：ヘキサンを溶出剤
として用いる厚さ4mmのシリカゲルプレートでクロマト
グラフにかけ、Rf0.1における生成物を溶出させること
により0.51gのこの実施例における標記生成物を油状物
として得た:tlc Rf0.2（1:19 CH3OH:CHCl3）。
同じ方法により、先の実施例における他の生成物対応
する５−〔〔５−（１−ヒドロキシ−３−（置換−４−
オキサゾリル）プロピル）−２−チエニル〕メチル〕チ
アゾリジン−2,4−ジオンまで次のように置換した：オキサゾール置換基 量 ２−（４−クロルフェニル）−５ −メチルおよび２−フェニル−５ −メチル（1:1） 2.79gから1.36ga ２−（４−メチルフェニル） 4.74gから3.70gb ２−（４−メチルフェニル）−５ −メチル 80 ｇから26.0mgc a tlc Rf0.55（1:1酢酸エチル：ヘキサン）b tlc Rf0.25（1:3酢酸エチル：ヘキサン）c tlc Rf0.35（1:9酢酸エチル：ヘキサン） 同じ方法により、実施例19の適するジメチル−ｔ−ブ
チルシルルエーテル化合物（600mg、0.99ミリモル）を
５−〔〔５−〔１−ヒドロキシ−３−（５−メチル−２
−（４−（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキ
サゾリル）−プロピル〕−２−チエニル〕メチレン〕チ
アゾリジン−2,4−ジオンまで変換させた（250mg）、tl
c Rf0.2（1:3酢酸エチル：ヘキサン）。
実施例23 ５−〔〔５−（１−ヒドロキシ−３−（２−フェニル−
５−メチル−４−チアゾリル）プロピル）−２−チエニ
ル〕メチル〕−チアゾリジン−2,4−ジオンのナトリウ
ム塩 先の実施例の標記生成物（169mg、0.40ミリモル）を5
mlのエーテルに溶解させ、２−エチルヘキサン酸ナトリ
ウム（69mg、0.41ミリモル）を添加した。得られたスラ
リーを攪拌しながら充分量の酢酸エチル（5ml）を添加
して溶解させた。室温にて１晩攪拌した後、63mgのこの
実施例における標記生成物を濾過により回収した。
mp.206〜210℃。
実施例24 ５−〔〔５−（３−（２−フェニル−５−メチル−４−
チアゾリル）−プロピオニル）チエニル〕メチル〕チア
ゾリジン−2,4−ジオン CH2Cl2（10ml）に溶解させた実施例22の標記生成物
（0.16g、0.37ミリモル）ヘジクロム酸ピリジニウム（2
81mg,0.75ミリモル）を添加した。１晩攪拌した後、珪
藻土（3g）とエーテル（40ml）とを添加し、かつ混合物
を珪藻土のパッドでエーテル洗浄しながら過した。
液と洗液とを合して減圧ストリッピングし、かつ残留物
を1:19〜1:1の酢酸エチル：ヘキサンの濃度勾配溶出を
用いる厚さ2mmのシリカゲルプレートでクロマトグラフ
にかけ、４番目に溶出するバンドとして所望生成物を得
た。この実施例における標記生成物（110mg）は白色固
体として回収され、酢酸エチル／シクロヘキサンから再
結晶化させて88mgの生成された標記生成物を得た。
mp.164〜166℃。
分析値:C21H18N2O4S2に対する計算値:C,59.14;H,4.2
5;N,6.57.実測値:C,58.89;H,4.23;N,6.30。
同じ方法により、実施例22の他の生成物を対応の５−
〔〔５−（３−（置換−４−オキサゾリル）プロピオニ
ル）チエニル〕メチル〕−チアゾリジン−2,4−ジオン
まで次のように変換した： さらに５−〔〔５−〔３−（５−メチル−２−（４−
（トリフルオロメチル）フェニル）−４−オキサゾリ
ル）プロピオニル〕−２−チエニル〕メチレン〕チアゾ
リジン−2,4−ジオンを得た（240mgから80mg）。mp.171
〜175℃。
実施例25（本実施例は関連化合物調製のための参考例で
ある） ５−〔４−（３−（２−フリル）−２−プロペノイル）
−ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオンのカリウム塩 カリウムｔ−ブトキシド（123mg、1.1ミリモル）を攪
拌しながら10mlのエタノール中に溶解させた。５−（４
−アセチルベンジル）チアゾリジン−2,4−ジオン（249
mg、1.0ミリモル）を添加し、かつ混合物を激しく15分
間攪拌し、次いで２−フルフラール（106mg、1.1ミリモ
ル）を添加しかつ得られた懸濁物を加熱還流させた。10
分後、混合物は透明溶液となった。20分間後、生成物は
沈殿し始めた。１時間還流させた後、混合物を室温まで
冷却しかつ183mgの標記生成物をエーテル洗浄しながら
濾過により回収した:mp.270〜275℃（分解）;tlc Rf0.
5（1:1酢酸エチル：ヘキサン/5％酢酸）。
実施例26 ５−〔４−（３−（２−フリル）プロピオニル）ベンジ
ル〕−チアゾリジン−2,4−ジオン 先の実施例の標記生成物（420mg）と10％Pd/C（420m
g）とを40mlのメタノール中で合しかつ混合物をパール
振とう器にて50psigで４時間水素化し、この時点でtlc
は出発物質が所望生成物となって消滅したことを示した
（先の実施例のtlc系においてRf0.8）。触媒をCH2Cl2で
洗浄しながら濾過により回収した。濾液と洗液とを合し
て溶剤をストリッピングし、かつ残留物を1:1の酢酸エ
チル：ヘキサン/2.5％楽酸を溶出剤として用いる30gの
シリカゲルでクロマトグラフにかけ、5lcにより監視し
て127mgのこの実施例における標記生成物を上記したよ
うなtlc特性を有するガム質として得た。
実施例27 ５−〔４−（３−（２−フリル）プロピオニル）ベンジ
ル〕チアゾリン−2,4−ジオンのナトリウム塩 先の実施例の標記生成物（127mg、0.47ミリモル）を2
mlの酢酸エチル中に加温しながら溶解させた。2mlの酢
酸エチルに別途に溶解させた２−エチルヘキサン酸ナト
リウム（79mg、0.47ミリモル）を添加した。この実施例
における標記生成物（90mg）を白色固体として分離し、
かつエーテル洗浄しながら濾過により回収した。
mp.265〜270℃（分解）。
実施例28 ５−〔４−（３−（１−ヒドロキシ−３−（２ピリジ
ル）−プロピル）−ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジ
オン ４−〔３−（２−ピリジル）プロピオニル）ベンズア
ルデヒド（345mg、1.44ミリモル）とチアゾリン−2,4−
ジオン（210mg、1.8ミリモル）と酢酸ナトリウム（300m
g、3.6ミリモル）との混合物を140℃まで30分間加熱し
た。得られた物質を冷却し、砕いてかつ水でトリチル化
して中間体５−〔４−（３−（２−ピリジル）プロピオ
ニル）−ベンジル〕チアゾリジン−2,4−ジオンを濾過
による回収した。この中間体をメタノール（15ml）に溶
解させかつ３％ナトリウムアマルガム（3g）で処理し、
さらに混合物を一晩撹拌した。溶液をデカントし、水
（20ml）で希釈しかつ1N HClで中和し、次いで酢酸エ
チル（３×15ml）で抽出した。抽出物を合して塩水（15
ml）で洗浄し硫酸マグネシウムで脱水しかつ減圧濃縮し
た。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロル
メタン：メタノール、15:1）により精製し、黄色固体と
して得られた。（60mg、12％）。C18H19N2O3S に対するHRMS計算値:343.1116 実測値:343.1055。
実施例29 ５−〔４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）−１−プロペニル〕ベンジル〕チアゾリジ
ン−2,4−ジオン 3mlのF3CCOOHにおける実施例17の標記生成物（0.25
g）の溶液を５時間にわたり加熱還流させ、冷却し、ス
トリッピングしかつ残留物をCH2Cl2:CH3OH 30:1を溶出
剤として用いるシリカゲルでフラッシュクロマトグラフ
にかけて、225mg（94％）のこの実施例における標記生
成物を得た。mp.55〜57℃。
実施例30 ５−〔４−〔３−（５−メチル−５−フェニル−４−オ
キサゾリル）−プロピル〕ベンジル〕チアゾリジン−2,
4−ジオン 25mlの酢酸エチルにおける先の実施例の標記生成物
（225mg）を225mgのPd/Cにて18時間水素化した。触媒を
珪藻土上で濾過して回収し、濾液をストリッピングしか
つ残渣を3:2のヘキサン：酢酸エチルを溶出剤として用
いるシリカゲル上でクロマトグラフにかけて、130mg（5
7％）のこの実施例の標記生成物を油状物として得た： 1H−NMR（300MHz,CDCl3）δ（ppm）1.96（quint,I＝
7.5Hz,2H）,2.26（s,3H）,2.49（t,J＝7.6Hz,2H）,2.63
（t,J＝7.7 Hz,2H）,3.07（dd,J＝14.1,9.7Hz,1H）,3,
47（dd,J＝14.1,4.0Hz,1H）,4.47（dd,J＝9.9,4.0Hz,1
H）,7.11（ＡB,J＝8.5Hz,2H）,7.15（ＡＢ,J＝8.6 Hz,
2H）,7.37−7.42（m,3H）,7.94−7.97（m,2H）,8.64（b
r,1H）。
実施例31 ５−〔４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）−１−オキシイミノプロピル）ベンジル〕
チアゾリジン−2,4−ジオン 実施例９の標記生成物（0.10g、0.238ミリモル）とヒ
ドロキシルアミン塩酸塩（0.041g,0.595ミリモル）と2m
lのピリジンとを3mlのエタノール中で合し、かつ混合物
を室温にて18時間攪拌し、次いで溶剤をストリッピング
し、そして残留物を7.5mlの酢酸エチルに溶解させ、5ml
の冷18％HCl、次いで5mlの塩水を洗浄し、MgSO4で脱水
しかつストリッピングして0.086gのこの実施例の標記生
成物を白色固体として得た。mp.202〜205℃:tlcRf0.53
（1:1ヘキサン：酢酸エチル）。
実施例32 ５−〔４−（３−（５−メチル−２−フェニル−４−オ
キサゾリル）−１−メトキシイミノ）プロピル）ベンジ
ル〕チアゾリジン−2,4−ジオン ヒドロキシルアミン塩酸塩の代りに0.05gのメトキシ
アミン塩酸塩を用いて先の実施例の方法にしたがい、実
施例９の標記生成物（0.100g、0.238ミリモル）を0.090
gのこの実施例の標記生成物に変換させ、これをさらに
酢酸エチルおよびヘキサンからの再結晶化により精製し
た。
mp.138〜140℃。
製造例１ １−〔４−ジエトキシメチル）フェニル〕エタノール ４−（ジエトキシメチル）ベンズアルデヒド（104g、
0.5モル）を300mlのエーテル中に溶解し、かつ得られた
溶液を−75℃までアセトン−ドライアイス浴にて冷却し
た。激しく攪拌しながら、メチルリチウム（エーテル中
1.4M 溶液390ml、0.55モル）を−60℃未満の温度に維
持する速度で添加した。反応混合物を室温まで加温し、
この温度で２時間攪拌し、500mlの氷水中に注ぎ込み、1
0分間攪拌しかつ層を分離させた。水層を500mlのエーテ
ルで抽出し、有機層を合してそれぞれ500mlの水および
次いで塩水により洗浄し、MgSO4で脱水しかつ減圧スト
リッピングして110〜111.5g（98〜100％）のこの製造例
における標記生成物を粘性の淡黄色油状物として得た。
製造例２ ４−（ジエトキシメチル）アセトフェノン 先の製造例の標記生成物（223g、1.0モル）とMnO2（4
80g、5.5モル）とを2.5のトルエン中で合し、かつ激
しく攪拌しながら得られた暗色懸濁物を18時間還流さ
せ、室温まで冷却し、かつ酢酸エチルで洗浄しながら珪
藻土で濾過することにより清澄化させた。濾液と洗液と
を合して減圧ストリッピングすることにより、196gの粗
製の標記生成物を淡黄色シラップとして得た。これを蒸
留して134g（60％）のこの製造例における精製された標
記生成物（0.2〜0.7mmにおける沸点113〜15℃）（缶温
度155〜157℃）を得た。
製造例３ ２−〔４−（ジエトキシメチル）ベンゾイル〕酢酸エチ
ル エーテル（400ml）を０〜５℃まで冷却した。激しく
攪拌しながらNaH（97％、32.4g、1.35モル）を添加し、
その直後に炭酸ジエチル（95.6g、0.81モル）を添加し
た。室温にて25分間攪拌した後、先の製造例の標記生成
物（120g、0.54モル）と1mlの無水エタノールとのエー
テル300mlにおける反応混合物を室温にて激しい攪拌を
続けながら25分間かけて添加した。この反応混合物をゆ
っくり加熱還流させ、かつ６時間還流を続けた。反応混
合物を室温まで冷却し、次いで500mlの10％HClと500ml
のエーテルとの予め０℃まで冷却された混合物にゆっく
り注ぎ込んだ。水層を分離しかつ500mlの新鮮エーテル
で抽出した。有機層を合し、500mlの水で洗浄し、次い
で500mlの塩水で洗浄し、MgSO4で脱水しかつ減圧ストリ
ッピングして158g（99％）のこの製造例の標記生成物を
粘性油状物として得た。
製造例４ ４−〔３−（５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾ
リル）プロピオニル〕−ベンズアルデヒド 水素化ナトリウム（3.4g、0.14モル）を250mlのTHFと
混合しかつ０℃まで冷却した。攪拌しながら250mlのTHF
における先の製造例の標記生成物（41.5g、0.14モル）
を25℃未満の温度に維持しながら0.5時間かけて滴下し
た。さらに室温にて0.5時間攪拌した後、（５−メチル
−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチルクロライド
（25.8g、0.125モル）を添加し、かつ混合物を48時間に
わたり加熱還流させ、冷却しかつ減圧ストリッピングし
て予想された中間生成物を得た。中間生成物の全体を36
0mlの酢酸と90mlの濃塩酸との混合物に溶解し、５時間
にわたり加熱還流させ、室温まで冷却し、600mlの水で
希釈しかつ２×１の1:1酢酸エチル：エーテルで抽出
した。有機層を合してそれぞれ１の水および塩水で洗
浄し、MgSO4で脱水し、溶剤を減圧ストリッピングし、
そして残留物を1:19のエーテル:CHCl3を溶出剤として用
いるシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフにかけ
て、34g（85％）のこの製造例の標記生成物を油状物と
して得、これは静置すると固化した。
mp.76〜80℃ 製造例５〜11 ４−〔３−（置換）プロピオニル〕ベンズアルデヒド 先の製造例におけると同様な方法により、（５−メチ
ル−２−フェニル−４−オキサゾリル）メチルクロライ
ドの代りにモル当量の適当に置換された（オキサゾリ
ル）メチルもしくは（チアゾリル）メチルクロライドを
用いて、製造例３の標記生成物を次の生成物までさらに
変換させた： 製造例 12 ２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチル）−ピ
リジン−５−カルボン酸メチル 10mlのDMFにおける２−（ヒドロキシメチル）ピリジ
ン−５−カルボン酸メチル（0.77g、4.61ミリモル）に
ジメチル−ｔ−ブチルシリルクロライド（0.77g、1.1当
量）とイミダゾール（0.47g、1.5当量）とを添加した。
１時間後、反応混合物を30mlの水に注ぎ込み、かつ３×
20mlのエーテルで抽出した。有機層を合し、２×20mlの
水で洗浄し、MgSO4で脱水しかつ減圧ストリッピングし
て、1.32g（100％）のこの製造例の標記生成物を得た。
製造例 13 ３−〔２−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシメチ
ル）−５−ピリジル〕−３−オキソプロピオン酸ｔ−ブ
チル ｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中2.0Mの4.75ml、9.5
ミリモル）とジイソプロピルアミン（1.39ml、9.7ミリ
モル）とを10mlのTHF中にて−78℃で混合し、室温まで
加温しかつ−78℃まで再冷却し、この時点で酢酸ｔ−ブ
チル（1.28ml、9.5ミリモル）を添加し、かつ混合物を
−78℃にて15分間攪拌することにより酢酸ｔ−ブチルの
エノール型リチウム塩を生成させた。5mlのTHFにおける
先の製造例の全生成物（4.61ミリモル）をエノール当塩
の冷却溶液に添加した。加温しかつ室温にて２時間攪拌
した後、反応混合物を50mlの水で反応停止しかつ４×20
mlのエーテルで抽出した。有機層を合し、MgSO4で脱水
し、減圧ストリッピングしかつ残留物を3:7のエーテ
ル：ヘキサンを溶出剤として用いる厚さ4mmのシリカゲ
ルプレートでクロマトグラフにかけて、0.94g（56％）
のこの製造例の標記生成物を得た。
製造例 14 ２−〔（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）メチル〕
−５−〔３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル）−プロピオ
ニル〕ピリジン 水素化ナトリウム（油中の60％の107mg、2.68ミリモ
ル）を３×3mlのヘキサンで洗浄し、次いで5mlの乾燥DM
Fと合した。4mlのDMFにおける先の製造例の標記生成物
（0.89g、2.44ミリモル）の溶液を２分間かけて添加
し、かつ混合物を室温で15分間攪拌し、さらに50℃で５
分間攪拌して中間β−ケトエステルアニオンを生成させ
た。50℃にて、（２−フェニル−５−メチル−２−オキ
サゾリル）メチルクロライド（0.506g、2.44ミリモル）
を添加しかつ混合物を70℃にて３時間攪拌し、次いで冷
却し、50mlの水に注ぎ込み、そして３×30mlの酢酸エチ
ルで抽出した。有機層を合し、２×20mlの水で洗浄し、
MgSO4で脱水し、減圧ストリッピングしかつ残留物を2:3
のエーテル：ヘキサンを溶出剤とする厚さ4mmのシリカ
ゲルプレートでクロマトグラフにかけて、0.71g（54
％）のこの製造例の標記生成物を得た。
この製造例をクロマトグラフにかけることなく4.76倍
の規模で反復して、6.43g（100％）のこの製造例の標記
生成物を得た。
製造例 15 ２−〔（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）メチル〕
−５−〔３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサ
ゾリル）プロピオニル〕ピリジン 先の製造例の標記生成物（6.43g）を50mlのCH2Cl2と
混合し、50mlのトリフルオロ酢酸を添加しかつ混合物を
室温にて２時間攪拌した。溶剤を減圧ストリッピング
し、かつ残留物を250mlの飽和NaHCO3溶液と合し、そし
て３×250mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、
１×250mlの水で洗浄し、MgSO4で脱水しかつ減圧ストリ
ッピングして、4.58gの粗生成物を得た。これを1:1のヘ
キサン：酢酸エチルを用いるシリカゲル上でのクロマト
グラフにかけて2.53g（48％）の精製された標記生成物
を得た。
製造例 16 ５−〔３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾ
リル）プロピオニル〕−ピリジン−２−メタノール 50mlのTHFにおける先の製造例の標記生成物（2.53g）
を50mlの1N HClで希釈し、混合物を室温で１時間攪拌
し、次いでTHFを減圧ストリッピングさせ、そして水性
残留物をNaHCO3で中和しかつ×３×100mlの酢酸エチル
で抽出した。有機層を合し、２×50mlの水で洗浄し、Mg
SO4で脱水しかつ減圧ストリッピングし（最終的に50℃
にて高減圧下に処理して全ての副生シリルアルコールを
除去する）、1.8g（97％）のこの製造例の標記生成物を
固体として得た。
mp.97〜99℃。
製造例 17 ５−〔３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾ
リル）プロピオニル〕−ピリジン−２−カルボアルデヒ
ド CH2Cl2（2.5ml）と塩化オキサリル（0.075ml、1.10ミ
リモル）とを合しかつ−60℃まで冷却した。1mlのCH2Cl
2におけるDMSO（0.17ml、2.40ミリモル）を５分間かけ
て滴下しながら、攪拌混合物を−60℃に維持した。１分
間後、1mlのCH2Cl2における先の製造例の標記生成物
（0.32g、1.00ミリモル）を２分間かけて添加しかつ攪
拌を−60℃にて15分間続け、この時点でトリエチルアミ
ン（0.70ml）を添加し、そして混合物を室温まで加温
し、20mlの水に注ぎ込み、そして水層を分離しかつ１×
20mlのCH2Cl2で抽出した。有機層を合し、MgSO4で脱水
しかつストリッピングして、0.34gの粗生成物を褐色油
状物として得た。8mlのCH2Cl2における塩化オキサリル
0.24mlと3mlのCH2Cl2における0.55mlのDMSOと3mlのCH2C
l2における先の製造例の標記生成物1.04gとトリエチル
アミン2.26mlとを用いて反応を規模拡大することによ
り、さらに1.21gの粗生成物を得た。これら粗生成物を
合しかつ厚さ4mmのシリカゲルプレートでクロマトグラ
フにかけて、0.44g（32％）のこの製造例の標記生成物
を得、これはその安定性が貧弱でうあるためその後の処
理に直ちに用いた。
製造例 18 ３−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−オキソプロピ
オン酸メチル 水酸化ナトリウム（油中60％分散物1.95g、0.045モ
ル）と炭酸ジメチル（50ml）とTHF（40ml）とを、攪拌
機および滴下漏斗を装着した火炎乾燥されたフラスコに
添加した。20mlのTHFにおける２−アセチル−５−ブロ
モチオフェン（5.0g、0.024モル）を滴下した。次い
で、この混合物を２時間にわたり加熱還流させ、次いで
250mlの水に注ぎ込み、1N HClでpH2.0まで酸性化させ
かつ３×200mlのエーテルで抽出した。有機層を合し、M
gSO4で脱水しかつストリッピングして、6.4g（99％）の
この製造例の標記生成物を油状物として得た。
tlc Rf0.42（CHCl3）。
同じ方法により、２−アセチル−５−ブロモ−１−
（メチル−もしくはベンジル）ピロールを３−（５−ブ
ロモ−１−（メチル−もしくはベンジル）−２−ピロリ
ル）−３−オキソプロピオン酸メチルまで変換させた。
製造例 19 ３−（５−ブロモ−２−チエニル）−３−オキソ−２−
〔（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）メ
チル〕プロピオン酸メチル 15mlのDMFにおける先の製造例の標記生成物（4.43g、
0.0168モル）をNaH（予めヘキサンで洗浄した油中60％
分散物0.74g、0.0185モル）に滴下し、15mlのDMF中で攪
拌した。激しいH2の発生が認められた。室温にて0.75時
間攪拌すると、それまでにはH2発生が止まっており、
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）メチ
ルクロライド（3.5g、0.0168モル）を１度に添加し、得
られた混合物を70℃にて18時間加熱し、冷却し、60mlの
水で希釈し、1N HClでpH3まで酸性化し、かつ３×90ml
の1:1エーテル：酢酸エチルで抽出した。有機層を合
し、MgSO4で脱水しかつストリッピングして6.89gのこの
製造例の標記生成物を暗色油状物として得、これは次の
工程に直接使用するのに充分な純度を有した。所望に応
じ、生成物を1:19の酢酸エチル：ヘキサンを溶出剤とし
て用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し
て、さらに高純度の標記生成物を淡色油状物として得
た。
同じ方法により、先の製造例における他の生成物を３
−（５−ブロモ−１−（メチル−もしくはベンジル）−
２−ピロリル）−３−オキソ−２−〔（２−フェニル−
５−メチル−４−オキサゾリル）メチル〕プロピオン酸
メチルまで変換させた。
製造例 20 ５−ブロモ−２−〔３−（２−フェニル−５−メチル−
４−オキサゾリル）−プロピオニル〕チオフェン 1:1のCHOH:THF（250ml）における先の製造例の標記生
成物（6.64g、0.0153モル）に1N NaOH（125ml）を添加
し、かつ混合物を室温で４時間攪拌して中間体３−（５
−ブロモ−２−チエニル）−３−オキソ−２−（２−フ
ェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）−プロピオン
酸を得た。この混合物を10％HCl（125ml）により強酸性
にした。この酸性混合物をさらに４時間攪拌し、次いで
３×400mlの酢酸エチルで抽出した。有機層を合し、MgS
O4で脱水しかつストリッピングして、4.7g（82％）のこ
の製造例の標記生成物を油状物として得た。
tlc Rf0.55（CHCl3）。
同じ方法により、先の製造例における他の生成物を５
−ブロモ−２−〔３−（２−フェニル−５−メチル−４
−オキサゾリル）プロピオニル〕−１−（メチル−もし
くはベンジル）ピロールまで変換させた。
製造例 21 ５−ブロモ−２−〔１−ヒドロキシ−３−（２−フェニ
ル−５−メチル−４−オキサゾリル）プロピル〕チオフ
ェン 先の製造例の機生成物（0.25g、0.66ミリモル）とNaB
H4（9mg、0.22モル）とを5mlのエタノール中で合し、か
つ室温で３時間攪拌した。エタノールを減圧ストリッピ
ングしかつ残留物を5mlの水に溶解させ、1N HClでpH2
に調整しかつ３×5mlのCHCl3で抽出した。有機層を合
し、MgSO4で脱水しかつストリッピングして、0.18g（73
％）のこの製造例の標記生成物を油状物として得た。
tlc Rf0.20（CHCl3）,0.40（1:19酢酸エチル：ヘキサ
ン）。
同じ方法により、先の製造例における他の生成物を５
ブロモ−２−〔１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキ
シ）−３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾ
リル）プロピル〕−１−（メチル−もしくはベンジル）
ピロールまで変換させた。
製造例 22 ５−ブロモ−２−〔１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリル
オキシ）−３−（２−フェニル−５−メチル−４−オキ
サゾリル）プロピル〕チオフェン 先の製造例の標記生成物（0.47g、1.24ミリモル）と
イミダゾール（0.21g、3.12ミリモル）とジメチル−ｔ
−ブチルシリルクロライド（0.24g、1.56ミリモル）と
を10mlの乾燥DMFと合し、かつ混合物を室温にて18時間
攪拌し、次いで50mlの飽和NaHCO3溶液に注ぎ込み、３×
60mlのヘキサンで抽出した。有機層を合し、２×50mlの
５％HClおよび１×50mlの水で洗浄し、MgSO4で脱水しか
つストリッピングして、0.22g（36％）のこの製造例の
標記生成物を油状物として得た。tlc Rf0.75（1:19酢
酸エチル：ヘキサン）。
製造例 23 ５−〔１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−３
−（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）プ
ロピル〕チオフェン−２−カルボアルデヒド 10mlのTHFに溶解させた先の製造例の標記生成物（0.2
2g、0.45ミリモル）を−78℃まで冷却した。ｎ−ブチル
リチウム（ヘキサン中２モルの0.25ml0.49ミリモル）を
注射器により添加しかつ得られた混合物を−78℃にて20
分間撹拌した。DMF（0.3ml）を添加しかつ混合物を室温
まで加温し、15分間撹拌し、25mlの水に注ぎ込みかつ３
×30mlのエーテルで抽出した。有機層を合し、MgSO4で
脱水しかつ減圧ストリッピングして、0.17g（85％）の
この製造例の標記生成物を油状物として得た。
同じ方法により、先の製造例における他の生成物を５
−〔１−（ジメチル−ｔ−ブチルシリルオキシ）−３−
（２−フェニル−５−メチル−４−オキサゾリル）−プ
ロピル〕−１−（メチル−もしくはベンジル）−２−カ
ルボアルデヒドまで変換させた。
製造例 24 ５−（４−アセチルベンジル）チアゾリジン−2,4−ジ
オン スルホラン（100ml）における３−（４−アセチルフ
ェニル）−２−ブロモプロパン酸（87g、0.32モル）
〔クリーランド、オーガニック・シンセシス、第51巻、
第１頁（1971）の方法により製造〕とチオ尿素（48.7
g、0.64モル）との溶液を105〜110℃に５時間加熱し
た。この混合物に2N HCl溶液（162ml）を添加し、かつ
得られた溶液を105〜110℃に１晩加熱した。冷却しかつ
水で希釈した後、この製造例の標記生成物を集め、水洗
しかつ乾燥させた（75g、97％）。mp.171〜172℃。
製造例 25 ４−〔３−（２−ピリジル）−２−プロペノイル）ベン
ズアルデヒドジエチルアセタール メタノール（20ml）および1N NaOH（13.5ml）におけ
る４−（ジエトキシメチル）アセトフェノン（1g、4.5
ミリモル）と２−ピリジンカルボアルデヒド（0.64ml、
6.75ミリモル）との溶液を室温で１時間攪拌した。この
溶液を水（30ml）で希釈し、エーテル（２×20ml）で抽
出した。抽出物を合して塩水で洗浄し。硫酸マグネシウ
ムで脱水しかつ濃縮した。この生成物をフラッシュクロ
マトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル、2:1）により
精製し、油状物として製品を得た（0.78g、56％）。
製造例 26 ４−〔３−（２−ピリジル）プロピオニル〕ベンズアル
デヒド 炭素上の10％パラジウム（80mg）を含有するエタノー
ル（50ml）における先の製造例の標記生成物（0.78g、
2.5ミリモル）の溶液を、パール装置において50psigで
１時間水素化した。濾過により触媒を回収しかつ溶液を
減圧濃縮した。
得られた油状物をTHF（10ml）および1N HCl（5ml）
に溶解させ、そして溶液を室温にて１晩攪拌し、次いで
1N NaOH（5ml）で中和し、水（10ml）で希釈しかつ酢
酸エチル（３×15ml）で抽出した。抽出物を合して水
（15ml）および塩水（15ml）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで脱水しかつ減圧濃縮して、この製造例の標記生成物
を油状物（345mg、58％）として得た。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 // Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/425 ＡＤＰ (72)発明者 ステイーブン・ウエイン・ゴールドスタ イン アメリカ合衆国、カネテイカツト、ミス テイク、ベルーエレ・ドライブ・176 (72)発明者 ベルナール・ユラン アメリカ合衆国、カネテイカツト、クリ ントン、シーダ・ロード・47 (56)参考文献 欧州特許出願公開8203（ＥＰ．Ａ)

Claims (8)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式： 式中、点線は結合または結合なしを示し、 Ｖは−CH＝CH−，−Ｎ＝CH−，−CH＝Ｎ−もしくはＳで
    あり、 ＷはCH2,CHOH,CO,C＝NORもしくはCH＝CHであり、 ＸはS,O,NR1,−CH＝Ｎ−もしくは−Ｎ＝CH−であり、 ＹはCHもしくはＮであり、 Ｚは水素、（C1〜C7）アルキル、（C3〜C7）シクロアル
    キル、フェニル、ナフチル、ピリジル、フリル、チエニ
    ルまたは同一もしくは異なる（C1〜C3）アルキル、トリ
    フルオロメチル、（C1〜C3）アルコキシ、フルオロ、ク
    ロルもしくはブロモである基により１置換もしくは２置
    換されたフェニルであり、 Z1は水素もしくは（C1〜C3）アルキルであり、 Ｒ及びR1はそれぞれ独立して水素もしくはメチルであ
    り、かつｎは1,2もしくは３である〕 を有する化合物、その医療上許容しうるカチオン塩また
    は化合物が塩基性窒素を有する場合にはその医療上許容
    しうる酸付加塩。
  2. 【請求項２】点線が結合なしを示し、かつＷがCOもしく
    はCHOHである請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｖが−CH＝CH−，−CH＝Ｎ−もしくはＳで
    あり、かつｎが２である請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】ＸがＯでありかつＹがオキサゾール−４−
    イル基を形成するＮであり、Ｚが（２−チエニル），
    （２−フリル），フェニル，置換フェニルもしくはナフ
    チルであり、かつZ1が５−メチルである請求項３記載の
    化合物。
  5. 【請求項５】Ｖが−CH＝Ｎ−もしくはＳであり、かつＺ
    が２−フェニルである請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】Ｖが−CH＝CH−であり、ＷがCOでありかつ
    Ｚが２−（２−フリル）,2−フェニル,2−（４−メチル
    フェニル）もしくは２−（２−ナフチル）である請求項
    １記載の化合物。
  7. 【請求項７】ＸがＯもしくはＳであり、かつＹがオキサ
    ゾール−５−イル基、チアゾール−４−イルもしくはチ
    アゾール−５−イル基を形成するＮである請求項３記載
    の化合物。
  8. 【請求項８】Ｘが−CH＝Ｎ−であり、かつＹがピリド−
    ２−イル基を形成するCHであるか、またはＸがＯであり
    かつＹがフル−２−イル基を形成するCHである請求項３
    記載の化合物。
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