EA003025B1 - Лечение диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной - Google Patents
Лечение диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной Download PDFInfo
- Publication number
- EA003025B1 EA003025B1 EA200000039A EA200000039A EA003025B1 EA 003025 B1 EA003025 B1 EA 003025B1 EA 200000039 A EA200000039 A EA 200000039A EA 200000039 A EA200000039 A EA 200000039A EA 003025 B1 EA003025 B1 EA 003025B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- administration
- insulin
- diabetes mellitus
- например
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/426—1,3-Thiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Способ лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, где способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулинсенсибилизирующего вещества и средства, стимулирующего секрецию инсулина, млекопитающему, нуждающемуся в этом.
Description
Это изобретение относится к способу лечения, в частности, к способу лечения сахарного диабета, особенно инсулиннезависимого диабета (ИНСД, ΝΙΌΌΜ) или диабета Типа II и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.
Средства, стимулирующие секрецию инсулина, представляют собой соединения, которые промотируют повышенную секрецию инсулина бета-клетками поджелудочной железы.
Производные сульфонилмочевины являются хорошо известными примерами средств, стимулирующих секрецию инсулина. Производные сульфонилмочевины действуют как гипогликемические средства и их используют для лечения ИНСД (или диабета Типа II). Примеры производных сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.
Заявка на Европейский патент, номер публикации 0306228, относится к некоторым производным тиазолидиндиона, раскрытым как имеющие противогипергликемическую и противогиперлипидемическую активность. Одним конкретным тиазолидиндионом, раскрытым в ЕР 0306228, является 5-[4-[2-(Ы-метил-Н-(2пиридил)амино)этокси]бензил]-тиазолидин-2,4дион (в дальнейшем соединение (I)). ^О94/05659 раскрывает некоторые соли соединения (I), включая малеатную соль его, в примере 1.
Соединение (I) представляет пример класса противогипергликемических средств, известных как инсулинсенсибилизирующие вещества. В частности, соединение (I) представляет тиазолидиндионовое инсулинсенсибилизирующее вещество.
Заявки на Европейские патенты, номера публикаций: 0008203, 0139421, 0032128,
0428312, 0489663, 0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332, 0528734, 0508740; международные заявки на патенты, номера публикаций 92/18501, 93/02079,
93/22445 и патенты США №№ 5104888 и 5478852, также раскрывают некоторые тиазолидиндионовые инсулинсенсибилизирующие вещества.
Другой ряд соединений, общепризнанных как имеющие инсулинсенсибилизирующую активность, представляет соединения, являющиеся типичными представителями соединений, раскрытых в международных заявках на патенты, номера публикаций \УО93/21166 и \УО94/01420. Эти соединения упоминаются здесь как 'ациклические инсулинсенсибилизирующие вещества'. Другими примерами ациклических инсулинсенсибилизирующих веществ являются соединения, раскрываемые в патенте США № 5232945 и международных заявках на патенты, номера публикаций ХУО92/03425 и \\'О91/19702.
Примерами других инсулинсенсибилизирующих веществ являются соединения, раскрытые в заявке на Европейский патент, номер публикации 0533933, заявке на патент Японии номер публикации 05271204 и патенте США № 5264451.
Вышеупомянутые публикации включены здесь в качестве ссылок.
Неожиданно обнаружено, что соединение (I) в комбинации со средством, стимулирующим секрецию инсулина, обеспечивает особенно полезное действие по гликемическому контролю, поэтому такая комбинация, в частности, полезна для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом. Также сообщается о том, что лечение протекает с минимумом побочных действий.
Соответственно, данное изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета, особенно сахарного диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, такого как человек, и этот способ включает введение эффективного нетоксичного и фармацевтически приемлемого количества инсулинсенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), и средства, стимулирующего секрецию инсулина, млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении.
В другом аспекте, изобретение обеспечивает инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), вместе со средством, стимулирующим секрецию инсулина, для использования в способе лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.
Способ включает либо совместное введение инсулинсенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), и средства, стимулирующего секрецию инсулина, либо последовательное их введение.
Совместное введение включает введение состава, который включает как инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), так и бигуанидиновое противогипергликемическое средство, или, по существу, одновременное введение отдельных составов каждого средства.
В другом аспекте, изобретение обеспечивает использование инсулинсенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), и средства, стимулирующего секрецию инсулина, для использования в получении композиции для лечения сахарного диабета, особенно диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.
Пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают производные сульфонилмочевины.
Пригодные производные сульфонилмочевины включают глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид и толбутамид.
Другие производные сульфонилмочевины включают ацетогексамид, карбутамид, хлорпропамид, глиборнурид, гликвидон, глисентид, глизоламид, глизоксепид, гликлопиамид и глициламид.
Другие пригодные средства, стимулирующие секрецию инсулина, включают репаглинид.
Другим подходящим инсулинсенсибилизирующим веществом является соединение (I).
Другие подходящие тиазолидиндионовые инсулинсенсибилизирующие вещества включают (+)-5-[[4-[(3,4-дигидро -6 -гидрокси-2,5,7,8тетраметил-2Н-1-бензопиран-2-ил)метокси]фенил]-метил]-2,4-тиазолидиндион (или троглитазон), 5[4-[(1-метилциклогексил)метокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или циглитазон), 5-[4[2-(5-этилпиридин-2-ил)этокси]бензил]тиазолидин-2,4-дион (или пиоглитазон) или 5-[(2бензил-2,3-дигидробензопиран)-5 -илметил)тиазолидин-2,4-дион (или энглитазон).
В одном конкретном аспекте, способ включает введение от 2 до 12 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
В частности, способ включает введение от 2 до 4, от 4 до 8 или от 8 до 12 мг соединения (I) в день.
В частности, способ включает введение от 2 до 4 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
В частности, способ включает введение от 4 до 8 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
В частности, способ включает введение от 8 до 12 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
Предпочтительно, способ включает введение 2 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
Предпочтительно, способ включает введение 4 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
Предпочтительно, способ включает введение 8 мг соединения (I), особенно при ежедневном введении.
Следует иметь в виду, что инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), и средство, стимулирующее секрецию инсулина, каждое, применяют в фармацевтически приемлемой форме, включая фармацевтически приемлемые производные, такие как фармацевтически приемлемые соли, сложные эфиры и сольваты их, как целесообразно для подходящего фармацевтически активного средства. В некоторых случаях названия, используемые здесь для подходящих средств, стимулирующих секрецию инсулина, могут относиться к конкретной фармацевтической форме подходящего активного средства. Следует иметь в виду, что все фармацевтически приемлемые формы активных средств рег бс охватываются этим изобретением.
Пригодные фармацевтически приемлемые солевые формы соединения (I) включают фор мы, описанные в ЕП 0306228 и ^094/05659. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является малеат.
Подходящие фармацевтически приемлемые сольватированные формы соединения (I) включают соединения, описанные в ЕП 0306228 и ^094/05659, в частности, гидраты.
Подходящие фармацевтически приемлемые формы инсулинсенсибилизирующего вещества и средства, стимулирующего секрецию инсулина, зависят от конкретного используемого средства, стимулирующего секрецию инсулина, но включают известные фармацевтически приемлемые формы конкретного выбранного средства, стимулирующего секрецию инсулина. Такие производные найдены и упоминаются в стандартных справочниках-рекомендациях, таких как ВтШбЬ апб И8 Рйаттасорое1аБ, КеттдЮп'б Рйагтасеибса1 8с1епсе (Маск РиЬЙБЫпд Со.,), Магбпба1е ТЬе Ех1та РЬаттасорое1а (Ьопбоп, ТЬс Рйагтасеибса1 РгеББ) (например, см. стр. 341 31-го Издания и страницы, цитируемые там) или в вышеупомянутых публикациях.
Соединение (I), или фармацевтически приемлемая соль его, или фармацевтически приемлемый сольват его, можно получить, используя известные способы, например, способы, описанные в ЕП 0306228 и ХУ094/05659. Описания ЕП 0306228 и ХУ094/05659 включены здесь в качестве уровня техники.
Соединение (I) может существовать в одной из нескольких таутомерных форм, все из которых охватываются термином соединение (I), как индивидуальные таутомерные формы или как их смеси. Соединение (I) содержит хиральный углеродный атом и поэтому может существовать до двух стереоизомерных форм, термин соединение (I) охватывает все из этих изомерных форм, являются ли они индивидуальными изомерами, или смесями изомеров, включая рацематы.
Выбранное средство, стимулирующее секрецию инсулина, получают согласно известным способам, такие способы установлены или упоминаются в стандартных справочникахрекомендациях, таких как ВтйтбЬ апб И8 РЬагтасорое1аБ, РетшдЮп'Б Рйагтасеибса1 8с1епсе (Маск РиЬЙБЫпд Со.,), Магйпба1е ТЬе Ех1та РЬаттасорое1а (Ьопбоп, ТЬе РЬаттасеибса1 РгеББ) (например, см. стр. 341 31-го Издания и страницы, цитируемые там) или в вышеупомянутых публикациях.
При использовании здесь, термин 'состояния, ассоциированные с диабетом' включает состояния, ассоциированные с сахарным диабетом как таковым, и осложнения, связанные с сахарным диабетом.
'Состояния, ассоциированные с сахарным диабетом, как таковым', включают гипергликемию, инсулинорезистентность, включая приобретенную инсулинорезистентность и ожирение. Другие состояния, ассоциированные с сахарным диабетом как таковым, включают гипертонию и сердечно-сосудистое заболевание, особенно атеросклероз и состояния, связанные с инсулинорезистентностью. Состояния, ассоциированные с инсулинорезистентностью, включают синдром поликистоза яичников и стероидноиндуцированную инсулинорезистентность и диабет беременных.
Термин 'осложнения, ассоциированные с сахарным диабетом' включает почечную болезнь, особенно почечную болезнь, ассоциированную с диабетом типа II, невропатию и ретинопатию.
Почечные болезни, ассоциированные с диабетом типа II, включают нефропатию, гломерулонефрит, гломерулярный склероз, нефротический синдром, гипертензивный нефросклероз и почечную болезнь конечной стадии.
Используемый здесь термин фармацевтически приемлемый охватывает оба использования, как для человека, так и в ветеринарии: например, термин 'фармацевтически приемлемый' охватывает соединение, приемлемое в ветеринарии.
Чтобы избежать сомнения, когда здесь речь идет о скалярных количествах, включая мг количества соединения (I) в фармацевтически приемлемой форме, то скалярное количество, на которое ссылаются, приводят относительно соединения (I) рег ке: например, 2 мг соединения (I) в форме соли малеата представляет то количество соли малеата, которое содержит 2 мг соединения (I).
Сахарный диабет предпочтительно является диабетом типа II.
Особенно полезное действие на контроль гликемии, обеспечиваемое лечением согласно изобретению, как полагают, состоит в синергическом действии по отношению к контролю, как ожидаемому для суммы действий индивидуальных активных средств.
Гликемический контроль может быть характеризован, используя обычные методы, например, измерением обычно используемого показателя гликемического контроля, такого как уровни глюкозы в плазме натощак или гликозилированного гемоглобина (НЬ А1с). Такие показатели определяют, используя стандартную методологию, например такую, как описано в: Тиексйег А, ВюЫепск Р., 8с11\\С1/. Меб. ХУксйг. 101 (1071), 345 апб 390 и Тгапк Р., 'Мопйогшд Ше 01аЬе(1с Ра1еп1 \νίΐ1ι С1усоко1а1еб Нетод1оЬт МеакигетеШк', С11п1са1 Ргобисй 1988.
В предпочтительном аспекте, уровень дозы каждого из активных средств при использовании в соответствии с лечением изобретения будет меньше, чем требовалось бы от вполне аддитивного действия, исходя из гликемического контроля.
Имеется также признак того, что лечение по изобретению будет более эффективно, в сравнении с индивидуальными средствами, по уровням конечных продуктов продвинутого гликозилирования (АСЕк), лептина и сывороточных липидов, включая суммарный холестерин, ВПЛ (НЬП)-холестерин, НПЛ (ΕΌΕ)холестерин, включая улучшения в их соотношениях, в частности, улучшение в сывороточных липидах, включая суммарный холестерин, ВПЛхолестерин, НПЛ-холестерин, включая улучшения в их соотношениях.
В способе изобретения, активные лекарственные средства предпочтительно применяют в форме фармацевтической композиции. Как указано выше, такие композиции могут включать оба лекарственные средства или только одно из лекарственных средств.
Соответственно, в одном аспекте, настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, и средство, стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель.
Такие композиции можно получить путем смешения инсулинсенсибилизирующего вещества, такого как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг, средства, стимулирующего секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемого носителя.
Обычно композиции адаптируют для перорального введения. Однако они могут быть адаптированы для других способов введения, например, парентерального введения, сублингвального или чрескожного введения.
Композиции могут быть в форме таблеток, капсул, порошков, гранул, лепешек, суппозиториев, восстанавливаемых порошков, или жидких препаратов, таких как оральные или стерильные парентеральные растворы или суспензии.
Чтобы получить постоянство введения, предпочтительно, чтобы композиция изобретения находилась в форме стандартной дозы.
Представительными формами стандартной дозы для перорального введения могут быть таблетки и капсулы, и они могут содержать обычные наполнители, такие как связующие средства, например сироп, камедь, желатин, сорбит, трагакант, или поливинилпирролидон; наполнители, например, лактоза, сахар, крахмал кукурузы, фосфат кальция, сорбит или глицин; таблетирующие смазки, например, стеарат магния; дезинтеграторы, например крахмал, поливинилпирролидон, натрия гликоляткрахмал или микрокристаллическая целлюлоза; или фармацевтически приемлемые увлажняющие средства, такие как натрий лаурилсульфат.
Композиции находятся предпочтительно в стандартной лекарственной форме в количестве, соответствующем подходящей суточной дозировке.
Подходящие дозировки, включая единичные дозировки соединения формулы (I), вклю чают 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12 мг соединения (I).
При лечении лекарственные средства можно принимать от 1 до 6 раз в день, но наиболее предпочтительно 1 или 2 раза в день.
Конкретные дозировки соединения (I) составляют 2 мг/день, 4 мг/день, включая 2 мг дважды в день, и 8 мг/день, включая 4 мг дважды в день.
Подходящие дозировки, включая единичные дозировки инсулинсенсибилизирующего вещества или средства, стимулирующего секрецию инсулина, такого как сульфонилмочевина, включают известные дозировки, включая стандартные дозы для этих соединений, как описано или упоминается в стандартных справочникахрекомендациях, таких как Βπΐίκΐι апб и8 Рйатшасорое1ак, Кешшдоп'к Рйагшасеибса1 8с1епсе (Маск РиЬНкЫпд Со.,), МатИпба1е Тйе Ех1та Рйатшасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйагшасеибса1 Ргекк) (например, см. стр. 341 31-го Издания и страницы, цитируемые там) или в вышеупомянутых публикациях.
Таким образом, типичная суточная доза глибенкламида находится в диапазоне от 2,5 до 20 мг, например, 10 мг дважды в день или 20 мг один раз в день; типичная суточная доза глипизида находится в диапазоне от 2,5 до 40 мг; типичная суточная доза гликлазида находится в диапазоне от 40 до 320 мг; типичная суточная доза толазамида находится в диапазоне от 100 до 1000 мг; типичная суточная доза толбутамида находится в диапазоне от 1000 до 3000 мг; типичная суточная доза хлорпропамида находится в диапазоне от 100 до 500 мг; и типичная суточная доза глихидона находится в диапазоне от 15 до 180 мг.
Пример лечения по изобретению включает прием 4 мг Соединения (I), например, принимаемого по 2 мг дважды в день, и 20 мг глибенкламида, например, принимаемого по 10 мг дважды в день.
Репаглинид можно принимать в количествах, обычно в диапазоне от 0,5 до 4 мг и обычно с приемом пищи, вплоть до типичной максимальной суточной дозы 16 мг в день.
Твердые композиции для перорального применения можно получить с помощью обычных способов смешения, наполнения или таблетирования. Можно использовать повторные операции смешения, чтобы распределить активное средство по всему объему композиций, в которых используют большие количества наполнителей. Такие операции, конечно, являются обычными в данной области техники. Таблетки могут быть покрыты согласно способам, известным в обычной фармацевтической практике, в частности энтерорастворимым покрытием.
Пероральные жидкие препараты могут быть в форме, например, эмульсий, сиропов, или эликсиров, или могут быть представлены в виде сухого продукта для восстановления водой или другим подходящим растворителем перед использованием. Такие жидкие препараты могут содержать стандартные добавки, такие как суспендирующие средства, например, сорбит, сироп, метилцеллюлоза, желатин, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, гель стеарата алюминия, гидрированные пищевые жиры; эмульгаторы, например, лецитин, моноолеат сорбитана, или камедь; неводные растворители (которые могут включать пищевые масла), например, миндальное масло, фракционированное кокосовое масло, жирные сложные эфиры, такие как сложные эфиры глицерина, пропиленгликоля, или этилового спирта; консерванты, например, метил- или пропил-пгидроксибензоат или сорбиновая кислота; и, если требуется, обычные ароматизирующие вещества или красители.
Для парентерального введения, жидкие стандартные лекарственные формы получают, используя соединения и стерильный растворитель, и, в зависимости от используемой концентрации, соединение может быть либо суспендировано, либо растворено в растворителе. При получении растворов соединение может быть растворено в воде для инъекции и стерилизовано через фильтр перед наполнением в подходящий флакон или ампулу и герметизацией. Преимущественно могут быть растворены в растворителе адъюванты, такие как местный анестетик, консервант и буферирующий агент. Чтобы повысить стабильность, композицию можно заморозить после наполнения в флакон и воду удалить под вакуумом. Парентеральные суспензии получают, в основном, тем же самым способом, за исключением того, что соединение (I) суспендируют в растворителе вместо его растворения в нем, и стерилизация не может выполняться фильтрацией.
Композиции могут содержать от 0,1 до 99%, по массе, предпочтительно 10-60% по массе активного вещества, в зависимости от способа введения.
Композиция, при необходимости, может быть в форме упаковки, сопровождаемой письменными или печатными инструкциями по использованию.
Композиции получают и составляют согласно обычным способам, таким как раскрыты в стандартных справочниках-рекомендациях, таких как Βπΐίκΐι апб И8 Рйатшасорое1ак, Рет1пд1оп'5 Рйагшасеибса1 8с1епсе (Маск РиЬйкЫпд Со.), МатИпба1е Тйе Ех1та Рйатшасорое1а (Ьопбоп, Тйе Рйагшасеибса1 Ргекк) (например, см. стр. 341 31-го Издания и страницы, цитируемые там) и Наггу'к Сокшебсо1оду (Ьеопатб Н111 Воокк) или в вышеупомянутых публикациях.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель для него, для использования в качестве активного терапевтического вещества.
В частности, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую инсулинсенсибилизирующее вещество, такое как соединение (I), особенно от 2 до 12 мг его, средство, стимулирующее секрецию инсулина, и фармацевтически приемлемый носитель, для использования в лечении сахарного диабета, в частности диабета типа II, и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом.
Диапазон от 2 до 4 мг включает диапазон от
2.1 до 4, от 2,2 до 4, от 2,3 до 4, от 2,4 до 4, от 2,5 до 4, от 2,6 до 4, от 2,7 до 4, от 2,8 до 4, от 2,9 до 4 или от 3 до 4 мг.
Диапазон от 4 до 8 мг включает диапазон от
4.1 до 8, от 4,2 до 8, от 4,3 до 8, от 4,4 до 8, от 4,5 до 8, от 4,6 до 8, от 4,7 до 8, от 4,8 до 8, от 4,9 до 8, от 5 до 8, от 6 до 8 или от 7 до 8 мг.
Диапазон от 8 до 12 мг включает диапазон от
8.1 до 12, от 8,2 до 12, от 8,3 до 12, от 8,4 до 12, от 8,5 до 12, от 8,6 до 12, от 8,7 до 12, от 8,8 до 12, от 8,9 до 12, от 9 до 12, от 10 до 12 или от 11 до 12 мг.
Не было обнаружено никаких вредных токсикологических действий для композиций или способов изобретения в вышеупомянутых диапазонах дозировки.
Следующий пример иллюстрирует изобретение, но никоим образом не ограничивает его.
Композиции
А. Получение концентрата.
Приблизительно две трети моногидрата лактозы пропускают через подходящее сито и смешивают с измельченной малеатной солью соединения (I). Натрия гликоляткрахмал, гидроксипропилметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу и оставшуюся лактозу пропускают через подходящее сито и добавляют в смесь. Затем смешивание продолжают. Затем полученную смесь подвергают влажному гранулированию с очищенной водой. Затем влажные гранулы просеивают, сушат на сушилке с кипящим слоем, и высушенные гранулы пропускают через дополнительное сито и, наконец, гомогенизируют.
% Состав гранулированного концентрата
Ингредиент | Количество (%) |
Измельченное соединение (I) в виде малеатной соли | 13,25 (чистая малеатная соль) |
Натрия гликоляткрахмал | 5,00 |
Г идроксипропилметилцеллюлоза 2910 | 5,00 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 20,00 |
Моногидрат лактозы, стандартного качества | до 100 |
Очищенная вода | * |
* удалена во время обработки
В. Приготовление таблеток из концентрата.
Вышеупомянутые гранулы помещают в барабанный смеситель. Приблизительно две трети лактозы просеивают и добавляют в смеситель. Микрокристаллическую целлюлозу, глико ляткрахмал натрия, стеарат магния и оставшуюся лактозу просеивают и добавляют в смеситель и смесь вместе перемешивают. Затем полученную смесь прессуют на роторном прессе для таблетирования до заданной массы 150 мг для 1, 2 и 4 мг таблеток и до заданной массы 300 мг для 8 мг таблеток.
Затем ядра таблеток переносят в машину для нанесения покрытий на таблетки, предварительно нагревают тсплым воздухом (приблизительно 65°С) и наносят пленку до тех пор, пока вес таблетки не увеличится на от 2,0 до 3,5%.
Количество (мг на таблетку) | ||||
Состав таблетки | 1,0 мг | 2,0 мг | 4,0 мг | 8,0 мг |
Активный ингредиент: гранулы концентрата малеата соединения (I) | 10,00 | 20,00 | 40,00 | 80,00 |
Другие ингредиенты | ||||
Натрия пликолят крахмал | 6,96 | 6,46 | 5,46 | 10,92 |
Микрокристаллическая целлюлоза | 27,85 | 25,85 | 21,85 | 43,70 |
Моногидрат лактозы | 104,44 | 96,94 | 81,94 | 163,88 |
Стеарат магния | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 1,50 |
Суммарная масса ядра таб- летки | 150,0 | 150,0 | 150,0 | 300,0 |
Материал водного пленочного покрытия | 4,5 | 4,5 | 4,5 | 9,0 |
Суммарная масса таблетки с пленочным покрытием | 154,5 | 154,5 | 154,5 | 309,0 |
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Claims (10)
1. Способ лечения сахарного диабета и состояний, ассоциированных с сахарным диабетом, у млекопитающего, с положительным эффектом по гликемическому контролю и без наблюдаемых неблагоприятных эффектов, который включает введение млекопитающему, нуждающемуся в этом, от 2 до 12 мг в день 5-[4-[2-(Н-метил-И-(2пиридил)амино)этокси]бензил]тиазолидин-2,4диона (соединение I), или его фармацевтически приемлемой соли, и сульфонилмочевины.
2. Способ по п.1, где сульфонилмочевина представляет собой глибенкламид, глипизид, гликлазид, глимепирид, толазамид или толбутамид.
3. Способ по п.1 или 2, где сульфонилмочевина представляет собой глимепирид.
4. Способ по любому из пп.1-3, который включает введение от 2 до 4, или от 4 до 8, или от 8 до 12 мг соединения (I).
5. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 2 до 4 мг соединения (I).
6. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 4 до 8 мг соединения (I).
7. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение от 8 до 12 мг соединения (I).
8. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 2 мг соединения (I).
9. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 4 мг соединения (I).
10. Способ по любому из пп.1-4, который включает введение 8 мг соединения (I).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9712854.0A GB9712854D0 (en) | 1997-06-18 | 1997-06-18 | Novel method of treatment |
GBGB9806710.1A GB9806710D0 (en) | 1998-03-27 | 1998-03-27 | Novel method |
PCT/EP1998/003688 WO1998057649A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-06-15 | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA200000039A1 EA200000039A1 (ru) | 2000-08-28 |
EA003025B1 true EA003025B1 (ru) | 2002-12-26 |
Family
ID=26311744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA200000039A EA003025B1 (ru) | 1997-06-18 | 1998-06-15 | Лечение диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
EP (3) | EP2266576A1 (ru) |
JP (1) | JP2001523270A (ru) |
KR (3) | KR20080011356A (ru) |
CN (1) | CN1168451C (ru) |
AP (1) | AP1600A (ru) |
AR (2) | AR008025A1 (ru) |
AT (1) | ATE353654T1 (ru) |
AU (1) | AU8539298A (ru) |
BG (2) | BG64817B1 (ru) |
BR (1) | BR9810142A (ru) |
CA (1) | CA2294385C (ru) |
CO (1) | CO4940457A1 (ru) |
CZ (1) | CZ299310B6 (ru) |
DE (1) | DE69837089T2 (ru) |
DZ (1) | DZ2522A1 (ru) |
EA (1) | EA003025B1 (ru) |
ES (1) | ES2283064T3 (ru) |
HK (1) | HK1028200A1 (ru) |
ID (1) | ID24065A (ru) |
IL (1) | IL133137A (ru) |
IN (1) | IN189319B (ru) |
MA (1) | MA24571A1 (ru) |
MY (1) | MY125855A (ru) |
NO (3) | NO326263B1 (ru) |
NZ (1) | NZ501163A (ru) |
OA (1) | OA11510A (ru) |
PE (1) | PE108199A1 (ru) |
PL (2) | PL198018B1 (ru) |
SK (1) | SK286028B6 (ru) |
TR (1) | TR199903096T2 (ru) |
TW (1) | TW542717B (ru) |
UA (1) | UA67743C2 (ru) |
UY (1) | UY25048A1 (ru) |
WO (1) | WO1998057649A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9715295D0 (en) * | 1997-07-18 | 1997-09-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
HUP0200929A3 (en) | 1999-04-23 | 2004-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Thiazolidinedione derivative and its use as antidiabetic and process for preparation thereof |
AU1452601A (en) | 1999-11-01 | 2001-05-14 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Cholesterol transport gene |
CA2434169C (en) | 2001-01-12 | 2011-03-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Spaced drug delivery system |
KR100698595B1 (ko) * | 2003-09-29 | 2007-03-21 | 보령제약 주식회사 | 무정형 또는 준결정형 글리메피리드, 이의 제조방법 및 무정형 또는 준결정형 글리메피리드를 포함하는 약학적조성물 |
WO2005041962A1 (en) | 2003-10-31 | 2005-05-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising an insulin sensitizer, an insulin secretagogue and a polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester |
CA2633149C (en) | 2005-12-22 | 2015-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation containing an insulin sensitizer |
CN104158867B (zh) * | 2014-08-06 | 2017-05-17 | 电子科技大学 | 一种基于wave协议的信息多跳转发方法 |
Family Cites Families (32)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
JPS5697277A (en) | 1980-01-07 | 1981-08-05 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazolidine derivative |
JPS6051189A (ja) | 1983-08-30 | 1985-03-22 | Sankyo Co Ltd | チアゾリジン誘導体およびその製造法 |
US4582839A (en) | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
CN1003445B (zh) | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
DK173350B1 (da) | 1985-02-26 | 2000-08-07 | Sankyo Co | Thiazolidinderivater, deres fremstilling og farmaceutisk paæparat indeholdende dem |
JPH06779B2 (ja) | 1985-06-10 | 1994-01-05 | 武田薬品工業株式会社 | チアゾリジオン誘導体およびそれを含んでなる医薬組成物 |
US4812570A (en) | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
EP0842925A1 (en) * | 1987-09-04 | 1998-05-20 | Beecham Group Plc | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US4791125A (en) | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
US5061717A (en) | 1988-03-08 | 1991-10-29 | Pfizer Inc. | Thiazolidinedione hypoglycemic agents |
MX15171A (es) | 1988-03-08 | 1993-05-01 | Pfizer | Derivados de tiazolidinodiona hipoglicemicos |
WO1991007107A1 (en) | 1989-11-13 | 1991-05-30 | Pfizer Inc. | Oxazolidinedione hypoglycemic agents |
US5089514A (en) | 1990-06-14 | 1992-02-18 | Pfizer Inc. | 3-coxazolyl [phenyl, chromanyl or benzofuranyl]-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as hypoglycemic agents |
CA2086606A1 (en) | 1990-07-03 | 1992-01-04 | Kunihiro Niigata | Bisheterocyclic compound |
JPH0678326B2 (ja) | 1990-08-23 | 1994-10-05 | フアイザー・インコーポレイテツド | 血糖低下性ヒドロキシ尿素誘導体 |
JPH04210683A (ja) | 1990-12-06 | 1992-07-31 | Terumo Corp | チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 |
HUT68370A (en) | 1991-04-11 | 1995-06-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production |
US5183823A (en) | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
TW222626B (ru) | 1991-07-22 | 1994-04-21 | Pfizer | |
FR2680512B1 (fr) | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
AU2479492A (en) * | 1991-08-26 | 1993-03-16 | Upjohn Company, The | Pharmaceutical composition containing 3-guanidinopropionic acid and pioglitazone glibenclamide or glimepiride |
JPH05271204A (ja) | 1992-03-26 | 1993-10-19 | Japan Tobacco Inc | 新規なトリアジン誘導体 |
US5264451A (en) | 1992-04-07 | 1993-11-23 | American Home Products Corporation | Process for treating hyperglycemia using trifluoromethyl substituted 3H-pyrazol-3-ones |
EP0635007A1 (en) | 1992-04-10 | 1995-01-25 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclic compounds and their use in the treatment of type ii-diabetes |
AU4104593A (en) | 1992-05-05 | 1993-11-29 | Upjohn Company, The | A process for producing pioglitazone metabolite |
NZ253742A (en) | 1992-07-03 | 1997-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Heterocyclylaminoalkoxy substituted phenyl derivatives and pharmaceutical compositions |
US5232945A (en) | 1992-07-20 | 1993-08-03 | Pfizer Inc. | 3-aryl-2-hydroxypropionic acid derivatives and analogs as antihypertensives |
GB9218830D0 (en) | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
US5478852C1 (en) | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
US5859037A (en) * | 1997-02-19 | 1999-01-12 | Warner-Lambert Company | Sulfonylurea-glitazone combinations for diabetes |
-
1998
- 1998-06-15 NZ NZ501163A patent/NZ501163A/en unknown
- 1998-06-15 TR TR1999/03096T patent/TR199903096T2/xx unknown
- 1998-06-15 DE DE69837089T patent/DE69837089T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 PL PL377979A patent/PL198018B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CZ CZ0457799A patent/CZ299310B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CA CA002294385A patent/CA2294385C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 UA UA99126878A patent/UA67743C2/ru unknown
- 1998-06-15 KR KR1020087001560A patent/KR20080011356A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 KR KR1020077000227A patent/KR20070011651A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 AT AT98936363T patent/ATE353654T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 CN CNB988061880A patent/CN1168451C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-15 ES ES98936363T patent/ES2283064T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 EP EP10176770A patent/EP2266576A1/en not_active Withdrawn
- 1998-06-15 EP EP98936363A patent/EP0999845B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-15 EP EP06075523A patent/EP1671637A3/en not_active Ceased
- 1998-06-15 SK SK1791-99A patent/SK286028B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 WO PCT/EP1998/003688 patent/WO1998057649A1/en active IP Right Grant
- 1998-06-15 JP JP50375499A patent/JP2001523270A/ja active Pending
- 1998-06-15 AP APAP/P/1999/001717A patent/AP1600A/en active
- 1998-06-15 PL PL98337510A patent/PL337510A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 ID IDW991628A patent/ID24065A/id unknown
- 1998-06-15 AU AU85392/98A patent/AU8539298A/en not_active Abandoned
- 1998-06-15 EA EA200000039A patent/EA003025B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 IL IL13313798A patent/IL133137A/en not_active IP Right Cessation
- 1998-06-15 BR BR9810142-0A patent/BR9810142A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-15 KR KR1019997011861A patent/KR20010013840A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-17 AR ARP980102879A patent/AR008025A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-17 MA MA25120A patent/MA24571A1/fr unknown
- 1998-06-17 AR ARP980102881A patent/AR012996A1/es unknown
- 1998-06-17 TW TW087109616A patent/TW542717B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-06-17 DZ DZ980132A patent/DZ2522A1/xx active
- 1998-06-17 MY MYPI98002709A patent/MY125855A/en unknown
- 1998-06-18 IN IN1692DE1998 patent/IN189319B/en unknown
- 1998-06-18 UY UY25048A patent/UY25048A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-18 PE PE1998000532A patent/PE108199A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-06-18 CO CO98034645A patent/CO4940457A1/es unknown
-
1999
- 1999-12-17 NO NO19996264A patent/NO326263B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-12-17 OA OA9900293A patent/OA11510A/en unknown
-
2000
- 2000-01-06 BG BG104058A patent/BG64817B1/bg unknown
- 2000-01-06 BG BG109397A patent/BG109397A/bg unknown
- 2000-10-30 HK HK00106909A patent/HK1028200A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-07-24 NO NO20083276A patent/NO20083276L/no not_active Application Discontinuation
-
2009
- 2009-02-13 NO NO2009002C patent/NO2009002I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EA003144B1 (ru) | Способ лечения диабета тиазолидиндионом и метформином | |
JP2005213273A (ja) | チアゾリジンジオン、インスリン分泌促進薬およびジグアニドを用いる糖尿病の治療 | |
US20080058388A1 (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
JP2005247865A (ja) | チアゾリジンジオンおよびスルホニル尿素を用いる糖尿病の治療 | |
EA004800B1 (ru) | Способ лечения диабета росиглитазоном и инсулином | |
EA003025B1 (ru) | Лечение диабета тиазолидиндионом и сульфонилмочевиной | |
BG103966A (bg) | Лечение на диабет с тиазолидиндион и инхибитор наалфа глюкозидазата | |
MXPA99012091A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
MXPA99012078A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin | |
MXPA99012098A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and alpha-glucosidase inhibitor | |
MXPA00000633A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and diguanide | |
MXPA00000655A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione, insulin secretagogue and alpha glucocidase inhibitor | |
CZ2000172A3 (cs) | Léčivo pro léčbu diabetes mellitus a stavů s diabetes mellitus spojených a farmaceutický prostředek | |
MXPA00000631A (en) | Treatment of diabetes with thiazolidinedione and sulphonylurea | |
CZ2000174A3 (cs) | Farmaceutický prostředek proti diabetů mellitus a stavům s ním spojeným | |
UA68352C2 (en) | Method for treatment of diabetes mellitus with thiazolidin and metformin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |