CN1168451C - 噻唑烷二酮和磺酰脲组合物在制备治疗糖尿病的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及治疗哺乳动物糖尿病以及与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效的、非毒性、药学上可接受量的胰岛素敏化剂和胰岛素促分泌素。
Description
本发明涉及治疗方法，尤其治疗糖尿病(特别是非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)即II型糖尿病)以及与糖尿病相关的疾病的方法。
胰岛素促分泌素为促进胰腺β细胞胰岛素分泌增加的化合物。
磺酰脲类是熟知的胰岛素促分泌素的实例。磺酰脲类作为降血糖药物起作用，并用于治疗NIDDM(即II型糖尿病)。磺酰脲类的实例包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲(glimepiride)、甲磺氮脲和甲苯磺丁脲。
欧洲专利申请公布号0,306,228涉及某些具有降血糖和降血脂活性的噻唑烷二酮衍生物。在EP 0,306,228中公开的一个具体的噻唑烷二酮为5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(此后称为化合物(I))。WO 94/05659中公开化合物(I)的某些盐，包括其实施例1的马来酸盐。
化合物(I)为一类称为“胰岛素敏化剂”的降高血糖药。具体地讲，化合物(I)为噻唑烷二酮胰岛素敏化剂。
欧洲专利申请公布号0008203、0139421、0032128、0428312、0489663、0155845、0257781、0208420、0177353、0319189、0332331、0332332、0528734、0508740；国际专利申请公布号92/18501、93/02079、93/22445和美国专利号5104888和5478852也公开某些噻唑烷二酮胰岛素敏化剂。
通常认为具有胰岛素敏化剂活性的其它类药物以国际专利申请公布号WO 93/21166和WO 94/01420中的那些化合物为代表。在此称这些化合物为“无环胰岛素敏化剂”。无环胰岛素敏化剂的其它实例为美国专利号5232945和国际专利申请公布号WO 92/03425和WO91/19702中公开的那些。
其它胰岛素敏化剂的实例为欧洲专利申请公布号0533933、日本专利申请公布号05271204和美国专利号5264451中公开的那些。
在此引入上述公开内容作参考。
目前我们惊讶地发现将化合物(I)与胰岛素促分泌素组合对血糖的控制可以提供特别有利的作用，因此此组合特别可用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的疾病。该治疗方法具有最小的副作用。
因此，本发明提供治疗哺乳动物(如人)糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的方法，该方法包括给予需要的哺乳动物有效的、非毒性、药学上可接受量的胰岛素敏化剂(如化合物(I))和胰岛素促分泌素。
另一方面，本发明提供胰岛素敏化剂(如化合物(I))与胰岛素促分泌素一起用于治疗糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的方法中。
该方法包括将胰岛素敏化剂(如化合物(I))和胰岛素促分泌素共同给药或顺序给药。
共同给药包括给予含有胰岛素敏化剂(如化合物(I))和双胍降高血糖药的制剂或将每种药物的独立制剂基本同时给药。
另一方面，本发明提供胰岛素敏化剂(如化合物(I))和胰岛素促分泌素在生产治疗糖尿病，特别是II型糖尿病和与糖尿病相关的疾病的组合物中的用途。
适当的胰岛素促分泌素包括磺酰脲类。
适当的磺酰脲包括格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、甲磺氮脲和甲苯磺丁脲。
其它磺酰脲包括醋磺己脲、氨磺丁脲、氯磺丙脲、格列波脲、格列喹酮、格列生脲(glisentide)、异噁磺环己脲、唑磺脲、氯磺丙脲和甲磺环己脲。
适当的胰岛素促分泌素包括瑞格列奈(repaglinide)。
适当的噻唑烷二酮胰岛素敏化剂为化合物(I)。
其它适当的噻唑烷二酮胰岛素敏化剂包括(+)-5-[[4-[(3，4-二氢-6-羟基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(即曲格列酮)、5-[4-[(1-甲基环己基)甲氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(即环格列酮)、5-[4-[2-(5-乙基吡啶-2-基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮(即吡格列酮)或5-[(2-苄基-2，3-二氢苯并吡喃)-5-基甲基)噻唑烷-2，4-二酮(即恩格列酮)。
在一个具体的方面，该方法包括给予2-12mg化合物(I)，特别是每日给药。
具体地讲，该方法包括每日给予2-4、4-8或8-12mg化合物(I)。
具体地讲，该方法包括给予2-4mg化合物(I)，特别是每日给药。
具体地讲，该方法包括给予4-8mg化合物(I)，特别是每日给药。
具体地讲，该方法包括给予8-12mg化合物(I)，特别是每日给药。
优选该方法包括给予2mg化合物(I)，特别是每日给药。
优选该方法包括给予4mg化合物(I)，特别是每日给药。
优选该方法包括给予8mg化合物(I)，特别是每日给药。
可以理解可以将所述胰岛素敏化剂如化合物(I)和所述胰岛素促分泌素以药学上可接受形式分别给予，所述药学上可接受形式包括作为所述相应药学上可接受的活性药物的适当的药学上可接受的衍生物如药学上可接受的盐、酯和溶剂化物。在此所述的某些情况下，使用的与胰岛素促分泌素相关的名称可能涉及到相应活性药物的具体药用形式。可以理解本发明包括所述活性药物本身的所有药学上可接受形式。
化合物(I)的适当的药学上可接受的盐形式包括在EP 0306228和WO 94/05659中描述的那些。优选的药学上可接受的盐为马来酸盐。
化合物(I)的适合的药学上可接受溶剂化物形式包括在EP0306228和WO 94/05659中描述的那些，特别是水合物。
所述胰岛素敏化剂和所述胰岛素促分泌素的适合的药学上可接受形式取决于使用的具体的促分泌素，但是包括选择的具体的促分泌素的已知药学上可接受形式。此类衍生物为已发现的，或参见标准参考书，如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharmaceutical Press)(见如第31版第341页及其中引用的页数)或上述提及的出版物。
可以用已知的方法如在EP 0306228和WO 94/05659中公开的那些方法，制备化合物(I)或其药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂化物。在此引入EP 0306228和WO 94/05659的公开内容作参考。
化合物(I)可以以数种互变异构体形式之一存在，术语化合物(I)包括所有这些单独的互变异构形式或它们的混合物。化合物(I)含有手性碳原子，因此可以以多至两种立体异构体存在，术语化合物(I)包括这些单独的异构体或异构体的混合物的所有异构体形式，包括外消旋物。
根据已知的方法，如在标准参考书如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，The Pharmaceutical Press)(见如第31版第341页及其中引用的页数)或上述提及的出版物中发现或涉及的方法，可以制备选择的胰岛素促分泌素。
当在此使用时，术语“与糖尿病相关的疾病”包括与糖尿病本身相关的疾病以及糖尿病并发症。
“与糖尿病本身相关的疾病”包括高血糖，胰岛素抗性，包括获得性胰岛素抗性和肥胖症。与糖尿病本身相关的其它疾病包括高血压和心血管疾病，特别是动脉粥样硬化症和与胰岛素抗性相关的疾病。与胰岛素抗性相关的疾病包括多囊卵巢综合征以及类固醇诱导的胰岛素抗性和妊娠糖尿病。
“糖尿病并发症”包括肾病，特别是与II型糖尿病相关的肾病，神经病和视网膜病。
与II型糖尿病相关的肾病包括肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化以及晚期肾病。
在此所用术语“药学上可接受的”包括人类和兽用两种用途：如术语“药学上可接受的”包括兽用上可接受的化合物。
为避免疑问，当在此给出药学上可接受形式的化合物(I)的标量(包括mg量)时，所指的标量参照化合物(I)本身的量：如2mg马来酸盐形式的化合物(I)为含有2mg化合物(I)的马来酸盐的量。
糖尿病最好为II型糖尿病。
相对于单独的活性药物作用之和，由本发明治疗方法提供的对血糖控制的有利作用为协同作用。
用常规方法如测定一般使用的血糖控制指标(如禁食时血浆葡萄糖或糖基化血红蛋白(Hb A1c))检测，可以对血糖控制进行定性。这些指标可以用标准方法如在下列文献中描述的那些方法进行测定：Tuescher A，Richterich，P.，Schweiz.med.Wschr.101(1971)，345和390以及Frank P.，‘Monitoring the Diabetic Patent with GlycosolatedHemoglobin Measurements’，Clinicl Products 1988。
在优选的方面，当根据本发明的治疗方法使用时，每种活性药物的剂量水平比血糖控制单纯加成作用所需的低。
也表明相对于单独的药物，本发明的治疗方法对下列物质的水平具有改善作用：高糖基化终产物(AGEs)，leptin和血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇(包括改善它们的比例)，特别是改善血清脂质包括总胆固醇、HDL-胆固醇、LDL-胆固醇(包括改善它们的比例)。
在本发明的方法中，优选将所述活性药物以药用组合物形式给药。如上所述，此类组合物可以包括两种药物或者仅包括所述药物之一。
因此，一方面，本发明也提供药用组合物，它含有胰岛素敏化剂如化合物(I)(特别是2-12mg化合物(I))、胰岛素促分泌素和药学上可接受的载体。
通过将胰岛素敏化剂如化合物(I)(特别是2-12mg化合物(I))、胰岛素促分泌素和药学上可接受的载体混合，可以制备此类组合物。
通常所述组合物适合口服给药。但是，它们也适合其它给药途径，如胃肠外给药、舌下给药或透皮给药。
可供给药的组合物可以为片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂、可复制粉剂或液体制剂如口服或无菌胃肠外溶液或悬浮液。
为获得给药的一致性，优选本发明的组合物为单位剂型。
口服给药的单位剂型可以为片剂和胶囊剂，它们可以含有常规赋形剂如粘合剂像糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂如硬脂酸镁；崩解剂如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠或微晶纤维素或药学上可接受的润湿剂如十二烷基硫酸钠。
优选所述组合物为作为相应日剂量的适当量的单位剂型。
单位剂量的式(I)化合物的适当剂量含有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg化合物(I)。
在治疗时，可以将所述药物每日给药1-6次，但是最优选每日1或2次。
化合物(I)的具体剂量为2mg/日、4mg/日(包括每次2mg，每日两次)和8mg/日(包括每次4mg，每日两次)。
包括单位剂量的胰岛素敏化剂或胰岛素促分泌素(如磺酰脲)的适当的剂量包括这些化合物的已知单位剂量的剂量，如在标准参考书如英国和美国药典、Remington’s Pharmaceutical Sciences(MackPublishing Co.)、Martindale The Extra Pharmacopoeia(伦敦，ThePharmaceutical Press)(见如第31版第341页及其中引用的页数)或上述提及的出版物中描述或涉及的。
因此：格列本脲的日剂量一般为2.5mg-20mg(如每次10mg，每日两次，或每次20mg，每日一次)；格列吡嗪的日剂量一般为2.5mg-40mg；格列齐特的日剂量一般为40mg-320mg；甲磺氮脲的日剂量一般为100mg-1000mg；甲苯磺丁脲的日剂量一般为1000mg-3000mg；氯磺丙脲的日剂量一般为100mg-500mg；格列喹酮的日剂量一般为15mg-180mg。
本发明治疗方法的实例包括给予4mg化合物(I)(如每次2mg，每日两次)和20mg格列本脲(如每次10mg，每日两次)。
瑞格列奈的量通常为0.5mg-4mg，通常在进食时服用，每日最大日剂量一般为16mg。
可以通过常规方法混合、填充或压片制备固体口服组合物。可以使用重复混合操作步骤以将所述活性组分分布于使用大量填充剂的组合物中。此类操作步骤是本领域常规的。可以根据正常制药实践中熟知的方法对片剂进行包衣，特别是用肠包衣物进行包衣。
口服液体组合物可以制备为如乳液、糖浆剂或酏剂形式，或者将它们制备为干燥产物，在使用前用水或其它适当的溶媒复制。此类液体制剂可以含有常规的添加剂，如悬浮剂像山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝较、氢化可食用脂肪；乳化剂如卵磷脂、脱水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水溶性溶媒(可以包括食用油)如杏仁油、分馏椰子油、油性酯如甘油酯、丙二醇酯或乙醇酯；防腐剂如对-羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸；并且如果需要可以含有常规的矫味剂或着色剂。
胃肠外给药时，液体单位剂型可以用化合物和无菌溶媒制备，并且根据使用的浓度，可以将所述活性化合物悬浮于或溶解于该溶媒中。制备溶液时，可以将所述化合物溶于注射用水中，过滤除菌，然后灌装于适当的管制瓶或安瓿中并密封。最好将辅助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶解于所述溶媒中。为增加稳定性，可以将该组合物灌装于管制瓶中后冷冻并真空去除水分。以基本相同的方法可以制备胃肠外悬浮液，但是化合物(I)是悬浮于溶媒中而不是溶解于溶媒中，并且除菌不能通过过滤进行。可以将所述化合物通过暴露于环氧乙烷中灭菌，然后将其悬浮于无菌溶媒中。最好该组合物中含有表面活性剂或润湿剂以有助于该化合物的均匀分布。
根据给药的方法不同，组合物可以含有0.1％至99％(重量)、优选10％至60％(重量)的活性物质。
如果需要，所述组合物可以为带有使用说明的包装形式。
根据常规方法，如在标准参考书像英国和美国药典、Remington’sPharmaceutical Sciences(Mack Publishing Co.)、Martindale The ExtraPharmacopoeia(伦敦，The Pharmaceutical Press)(见如第31版第341页及其中引用的页数)和Harry’s Cosmeticology(Leonard Hill Books)或上述提及的出版物中描述的那些方法，制备和配制本发明的组合物。
本发明也提供作为活性治疗剂的药用组合物，所述药用组合物含有胰岛素敏化剂(如特别是2-12mg的化合物(I))、胰岛素促分泌素和药学上可接受的载体。
具体地讲，本发明提供用于治疗糖尿病(特别是II型糖尿病)以及与糖尿病相关的疾病的、含有胰岛素敏化剂(如特别是2-12mg的化合物(I))、胰岛素促分泌素和药学上可接受的载体的药用组合物。
范围2-4mg包括2.1-4、2.2-4、2.3-4、2.4-4、2.5-4、2.6-4、2.7-4、2.8-4、2.9-4或3-4mg。
范围4-8mg包括4.1-8、4.2-8、4.3-8、4.4-8、4.5-8、4.6-8、4.7-8、4.8-8、4.9-8、5-8、6-8或7-8mg。
范围8-12mg包括8.1-12、8.2-12、8.3-12、8.4-12、8.5-12、8.6-12、8.7-12、8.8-12、8.9-12、9-12、10-12或11-12mg。
当以上述剂量范围使用本发明的组合物或方法时，无不良毒性作用。
下列实施例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。
组合物
A：浓缩制剂
将约三分之二的乳糖一水合物通过适当的筛子并与研磨的化合物(I)的马来酸盐混合。使羟乙酸淀粉钠、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和其余的乳糖通过适当的筛子，并加至上述混合物中。然后继续混合。随后用纯水将产生的混合物制成湿颗粒。然后对该湿颗粒进行过筛、在流化床干燥器中干燥，使干燥的颗粒通过另一种筛，最后匀化。
粒状浓缩物的组成％
组分 用量(％)
研磨的化合物(I)马来酸盐 13.25(纯马来酸盐)
羟乙酸淀粉钠 5.00
羟丙基甲基纤维素2910 5.00
微晶纤维素 20.0
乳糖一水合物，通用级 至100
纯水 *
*在加工中去除
B：将所述浓缩物配制为片剂
将得自上述的颗粒置于转动混合器中。将约三分之二的乳糖过筛并加至混合器中。将微晶纤维素、羟乙酸淀粉钠、硬脂酸镁和其余的乳糖过筛，并加至混合器中，将该混合物混合在一起。然后将产生的混合物在旋转式压片机上压制成目标片剂，对于含1、2和4mg活性组分的片剂片重为150mg，对于含8mg活性组分的片剂片重为300mg。
然后将所述片芯转移至片剂包衣机中，用热空气(约65℃)预热，并进行膜包衣至片重增加2.0％至3.5％。
用量(每片mg数)
片剂强度 1.0mg 2.0mg 4.0mg 8.0mg
活性组分：
化合物(I)马来酸盐浓缩物颗粒 10.00 20.00 40.00 80.00
其它组分：
羟乙酸淀粉钠 6.96 6.46 5.46 10.92
微晶纤维素 27.85 25.85 21.85 43.70
乳糖一水合物 104.44 96.94 81.94 163.88
硬脂酸镁 0.75 0.75 0.75 1.50
片芯总重 150.0 150.0 150.0 300.0
膜包衣物水溶液 4.5 4.5 4.5 9.0
膜包衣片总重 154.5 154.5 154.5 309.0
Claims (11)
1.一种组合，它包含2-8mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物，以及磺酰脲。
2.权利要求1的组合，其中所述磺酰脲为格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、甲磺氮脲或甲苯磺丁脲。
3.权利要求1或2的组合，它包含2-4或4-8mg 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
4.权利要求1或2的组合，它包含2-4mg 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
5.权利要求1或2的组合，它包含4-8mg 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
6.权利要求1或2的组合，它包含2mg 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
7.权利要求1或2的组合，它包含4mg 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
8.权利要求1或2的组合，它包含8mg 5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物。
9.一种药物组合物，它包含权利要求1或2定义的组合和一种或多种药学上可接受的载体。
10. 2-8mg的5-[4-[2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2，4-二酮或其互变异构体和/或其药学上可接受的盐、酯或溶剂化物以及磺酰脲在制备用于治疗糖尿病和/或与糖尿病相关的疾病的药物中的用途。
11.权利要求10的用途，其中所述磺酰脲为格列本脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、甲磺氮脲或甲苯磺丁脲。
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