ES2283064T3 - Tratamiento de diabetes con tiazolin-diona y sulfonilurea. - Google Patents
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Abstract
La invención se refiere a un procedimiento para el tratamiento de la diabetes mellitus y los trastornos asociados con la diabetes mellitus en mamíferos, cuyo procedimiento comprende administrar una cantidad farmacéuticamente aceptable y no tóxica de un sensibilizador de la insulina y un secretagogo de la insulina, a un mamífero que lo necesite.
Description
Tratamiento de diabetes con
tiazolidin-diona y sulfonilurea.
Esta invención se refiere a un método de
tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de
diabetes mellitus, especialmente diabetes no
insulino-dependiente (DMNID) o diabetes de tipo II,
y procesos asociados a la diabetes mellitus.
Los secretagogos de insulina son compuestos que
estimulan la secreción incrementada de insulina por las células beta
pancreáticas.
El documento de la solicitud de patente europea,
número de publicación 0.306.228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidin-diona a los que se imputa actividad
antihiperglucemiante y antihiperlipidemiante. Una
tiazoli-dindiona particular descrita en el
documento de la patente europea EP-0306228 es
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]-tiazolidin-2,4-diona
(denominada aquí en lo sucesivo "Compuesto (I)"). El documento
de la solicitud de patente internacional WO 94/05659 describe
ciertas sales del Compuesto (I), incluyendo la sal de maleato en el
Ejemplo 1 de la misma.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de
agentes anti-hiperglucemiantes conocidos como
"sensibilizadores a la insulina". En particular, el Compuesto
(I) es un sensibilizador de insulina de la clase
tiazolidindiona.
Ahora se indica sorprendentemente que el
Compuesto (I) combinado con repaglinida proporciona un efecto
particularmente beneficioso sobre el control de la glucemia, por lo
que tal combinación es particularmente útil para el tratamiento de
la diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y los
procesos asociados a la diabetes mellitus. También se indica que el
tratamiento se realiza con efectos secundarios mínimos.
Por consiguiente, la invención proporciona un
método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente
diabetes de tipo II y procesos asociados con la diabetes mellitus en
un mamífero tal como un ser humano, cuyo método comprende
administrar una cantidad eficaz, no tóxica y farmacéuticamente
aceptable de un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), y un
secretagogo de insulina, repaglinida, a un mamífero con necesidad de
ello.
En otro aspecto, la invención proporciona un
sensibilizador de insulina, Compuesto (I), junto con un secretagogo
de insulina para uso en un método para el tratamiento de la diabetes
mellitus, especialmente diabetes de tipo II y los procesos asociados
a la diabetes mellitus.
El método comprende o bien la
co-administración de un sensibilizador de insulina,
tal como el Compuesto (I), y un secretagogo de insulina o la
administración secuencial de los mismos.
La co-administración incluye la
administración de una formulación que incluye tanto un
sensibilizador de insulina, Compuesto (I), y repaglinida o la
administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas
de cada agente.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un sensibilizador de insulina, Compuesto (I), y el secretagogo
de insulina repaglinida para uso en la fabricación de una
composición para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente
diabetes de tipo II y los procesos asociados a la diabetes
mellitus.
Preferiblemente, el método comprende la
administración de 2 mg de Compuesto (I), especialmente cuando se
administra diariamente.
Preferiblemente, el método comprende la
administración de 4 mg de Compuesto (I), especialmente cuando se
administra diariamente.
Preferiblemente, el método comprende la
administración de 8 mg de Compuesto (I), especialmente cuando se
administra diariamente.
Se entenderá que el sensibilizador de insulina,
Compuesto (I) y el secretagogo de insulina repaglinida se
administran en cada caso en un forma farmacéuticamente aceptable,
incluyendo sus derivados farmacéuticamente aceptables tales como
sus sales, ésteres y solvatos farmacéuticamente aceptables, según
sea apropiado para el agente farmacéuticamente activo de interés.
Se entenderá que todas las formas farmacéuticamente aceptables de
los agentes activos per se están abarcados dentro de esta
invención.
Las formas de sales adecuadas y
farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen aquellas
descritas en los documentos de patentes EP-0306228 y
WO94/05659. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un
maleato.
Las formas solvatadas adecuadas y
farmacéuticamente aceptables del Compuesto (I) incluyen aquellas
descritas en los documentos de patentes EP-0306228
y WO94/05659, en particular los hidratos.
El Compuesto (I), o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, o uno de sus solvatos
farmacéuticamente aceptables, se puede preparar utilizando métodos
conocidos, por ejemplo aquellos descritos en los documentos de las
patentes EP-0306228 y WO 94/05659. Las descripciones
de los documentos de las patentes EP-0306228 y
WO94/05659 se incorporan aquí como referencia.
El Compuesto (I) puede existir en una de varias
formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas dentro del
término Compuesto (I) como formas tautómeras individuales o como sus
mezclas. El Compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral y, en
consecuencia, puede existir en una o más formas estereoisómeras; el
término Compuesto (I) abarca todas estas formas isómeras ya sea
como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo
los racematos.
El secretagogo de insulina repaglinida se
prepara de acuerdo con métodos conocidos; tales métodos se
encuentran o se citan en textos de referencia clásicos, tales como
las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra
Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (véase, por
ejemplo, la 31ª edición, página 341 y paginas allí citadas) o las
publicaciones mencionadas anteriormente.
Cuando se utiliza aquí la expresión "procesos
asociados a la diabetes" incluye procesos asociados a la propia
diabetes mellitus y complicaciones asociadas a la diabetes
mellitus.
Los "procesos asociados a la propia diabetes
mellitus" incluyen hiperglucemia, resistencia a la insulina,
incluyendo la resistencia adquirida a la insulina, y obesidad.
Procesos adicionales asociados a la propia diabetes mellitus
incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular, especialmente
aterosclerosis y procesos asociados a resistencia a la insulina.
Procesos asociados a resistencia a la insulina incluyen el síndrome
ovárico poliquístico y resistencia a la insulina inducida por
esteroides y la diabetes gestacional.
Las "complicaciones asociadas a la diabetes
mellitus" incluyen la enfermedad renal, especialmente la
enfermedad renal asociada a la diabetes de tipo II, la neuropatía y
la retinopatía.
Las enfermedades renales asociadas a la diabetes
de tipo II incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis
glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensiva y
enfermedad renal en fase terminal.
Tal como se utiliza aquí, "farmacéuticamente
aceptable" abarca tanto uso humano como veterinario: por ejemplo,
la expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto
veterinariamente aceptable.
Para evitar dudas, cuando se hace referencia
aquí a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, de
"Compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable", la
cantidad escalar aludida está referida al propio Compuesto (I): Por
ejemplo 2 mg de Compuesto (I) en forma de la sal de maleato es
aquella cantidad de sal maleato que contiene 2 mg de Compuesto
(I).
Preferiblemente, la diabetes mellitus es de tipo
II.
Está indicado que el efecto particularmente
beneficioso sobre el control de la glucemia proporcionado por el
tratamiento de la invención es un efecto sinérgico relativo al
control esperado para la suma de los efectos de los agentes activos
individuales.
El control de la glucemia se puede caracterizar
utilizando métodos convencionales, por ejemplo, por medición de un
índice utilizado típicamente de control de la glucemia, tal como la
glucosa en plasma en ayunas o la hemoglobina glucosilada (Hb A1c).
Tales índices se determinan utilizando metodología clásica, por
ejemplo, los métodos descritos en: Tuescher A, Richterich, P.,
Schweiz, med. Wschr, 101 (1971), 345 y 390, y Frank P.,
"Monitoring the Diabetic Patient with Glycosylated Hemoglobin
Measurements", Clinical Products 1988.
En un aspecto preferido, el nivel de
dosificación de cada uno de los agentes activos, cuando se utiliza
de acuerdo con el tratamiento de la invención, será menor de lo que
habría sido necesario considerando un efecto puramente aditivo
sobre el control de la glucemia.
También hay una indicación de que el tratamiento
de la invención producirá una mejora, respecto de los agentes
individuales, en los niveles de productos finales de glicosilación
avanzada (AGE, por sus siglas en inglés), leptina y lípidos en
suero incluyendo colesterol total, HDL-colesterol,
LDL-colesterol, incluyendo mejoras en sus
proporciones, en particular una mejora en lípidos en suero
incluyendo colesterol total, HDL-colesterol,
LDL-colesterol incluyendo mejoras en sus
proporciones.
En el método de la invención, los medicamentos
activos se administran preferiblemente en una forma de composición
farmacéutica. Como se ha indicado anteriormente, tales composiciones
pueden incluir ambos medicamentos o sólo uno de los
medicamentos.
Por consiguiente, en un aspecto la presente
invención también proporciona una composición farmacéutica que
comprende un sensibilizador de insulina, Compuesto (I) especialmente
2, 4 u 8 mg del mismo, repaglinida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable para los mismos.
\newpage
Tales composiciones se pueden preparar mezclando
un sensibilizador de insulina, tal como el Compuesto (I),
especialmente de 2 a 8 mg del mismo, la repaglinida y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para los mismos.
Habitualmente las composiciones están destinadas
a la administración oral. Sin embargo, se pueden destinar a otros
modos de administración, por ejemplo, administración parenteral,
sublingual o transdérmica.
Las composiciones pueden estar en forma de
comprimidos, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas, supositorios,
polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales como
soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Con el fin de obtener una uniformidad en la
administración, se prefiere que una composición de la invención esté
en forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación en dosis unitarias
para administración oral pueden ser comprimidos y cápsulas y pueden
contener excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes,
por ejemplo, jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto o
polivinilpirrolidona; materiales de carga, por ejemplo, lactosa,
azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio, sorbitol o glicina;
lubricantes para la formación de comprimidos, por ejemplo,
estearato de magnesio; disgregantes, por ejemplo, almidón,
polivinilpirrolidona, sal sódica de glicolato de almidón o celulosa
microcristalina; agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como lauril-sulfato de sodio.
Preferiblemente, las composiciones están en una
forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la
dosificación diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas que incluyen
dosificaciones unitarias del Compuesto de fórmula (I) comprenden 2,
3, 4, 5, 6, 7, 8 mg de Compuesto (I).
En el tratamiento, los medicamentos se pueden
administrar de 1 a 6 veces al día, pero lo más preferiblemente 1 ó
2 veces al día.
Dosificaciones particulares de Compuesto (I) son
2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2 mg dos veces al día, y 8 mg/día,
incluyendo 4 mg dos veces al día.
Las dosificaciones adecuadas que incluyen
dosificaciones unitarias del sensibilizador de insulina o el
secretagogo de insulina, tal como la sulfonilurea, contienen las
dosificaciones conocidas incluyendo las dosis unitarias para estos
compuestos, descritas o citadas en textos de referencia tales como
las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) y Martindale The Extra
Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo,
véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas allí citadas) o
las publicaciones mencionadas anteriormente.
La repaglinida se puede tomar en cantidades
habitualmente en el intervalo de 0,5 mg a 4 mg y habitualmente con
las comidas, hasta una dosis diaria máxima típica de 16 mg al
día.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezcladura, carga o formación
de comprimidos. Si es necesario, se pueden utilizar repetidas
operaciones de mezcladura para distribuir el agente activo de
manera uniforme en aquellas composiciones que emplean grandes
cantidades de materiales de carga. Tales operaciones son, por
supuesto, convencionales en la técnica. Los comprimidos se pueden
revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica
farmacéutica habitual, en particular con un revestimiento
entérico.
Las preparaciones líquidas orales pueden estar
en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elixires, o se
pueden presentar en forma de un producto seco para reconstituirlo
con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Tales
preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales
como agentes suspendedores, por ejemplo, sorbitol, jarabe,
metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas;
agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooleato de
sorbitán, o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendras, aceite de
coco fraccionado, ésteres oleosos tales como ésteres de glicerina,
propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido
sórbico; y si se desea agentes saboreantes o colorantes
convencionales.
Para administración parenteral, las formas
fluidas de dosificación unitaria se preparan utilizando el compuesto
y un vehículo estéril y, dependiendo de la concentración utilizada,
se pueden, o bien suspender o disolver en el vehículo. En la
preparación de soluciones, el compuesto se puede disolver en agua
para inyección y esterilizar por filtración antes de cargarla en un
vial o ampolla adecuado y cerrarlo herméticamente. Ventajosamente,
se pueden disolver en el vehículo coadyuvantes tales como un
anestésico local, un conservante y un tampón. Para intensificar la
estabilidad, la composición se puede congelar después de cargarla en
el vial y el agua se puede separar a vacío. Las suspensiones
parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto
que el Compuesto (I) se suspende en el vehículo en lugar de
disolverse y la esterilización no se puede llevar a cabo por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un tensioactivo o agente humectante en la
composición para facilitar la distribución uniforme del
compuesto.
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Las composiciones de la invención pueden
contener del 0,1% al 99% en peso, preferiblemente
10-60% en peso, del material activo, dependiendo del
método de administración.
Si se desea, la composición puede estar en forma
de un paquete acompañado de instrucciones escritas o impresas para
su uso.
Las composiciones de la invención se pueden
preparar y formular de acuerdo con métodos convencionales, tales
como aquellos descritos en textos de referencia clásicos, por
ejemplo, las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra
Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's
Cosmeticology (Leonard Hill Books), o las publicaciones mencionadas
anteriormente.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de
insulina, Compuesto (I), especialmente de 2 a 8 mg del mismo,
repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo,
para uso como una sustancia terapéutica activa.
En particular, la presente invención proporciona
una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de
insulina, Compuesto (I), especialmente de 2 a 8 mg del mismo,
repaglinida y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus,
especialmente diabetes de tipo II y procesos asociados con la
diabetes mellitus.
Un intervalo de 2 a 4 mg incluye un intervalo de
2,1 a 4, de 2,2 a 4, de 2,3 a 4, de 2,4 a 4, de 2,5 a 4, de 2,6 a 4,
de 2,7 a 4, de 2,8 a 4, de 2,9 a 4 o de 3 a 4 mg.
Un intervalo de 4 a 8 mg incluye un intervalo de
4,1 a 8, de 4,2 a 8, de 4,3 a 8, de 4,4 a 8, de 4,5 a 8, de 4,6 a 8,
de 4,7 a 8, de 4,8 a 8, de 4,9 a 8, de 5 a 8, de 6 a 8 o de 7 a 8
mg.
No se han establecido efectos toxicológicos
adversos para las composiciones o los métodos de la invención en los
intervalos de dosificación mencionados anteriormente.
El siguiente ejemplo ilustra la invención pero
no la limita de ningún modo.
Se hacen pasar aproximadamente los dos tercios
de la lactosa monohidratada a través de un tamiz adecuado y se
mezcla con la sal de maleato del Compuesto (I), molida. Se hacen
pasar la sal sódica de glicolato de almidón, la
hidroxipropilmetilcelulosa, la celulosa microcristalina y la lactosa
restante a través de un tamiz adecuado y se añaden a la mezcla.
Después se continúa mezclando. Luego, la mezcla resultante se
granula en mojado con agua purificada. Después, los gránulos húmedos
se tamizan y secan sobre un desecador de lecho fluidizado y los
gránulos secos se hacen pasar a través de un tamiz adicional y
finalmente se homogeneizan.
| * Separada durante el procedimiento. |
\global\parskip1.000000\baselineskip
Los gránulos obtenidos anteriormente se colocan
dentro de un mezclador de tambor. Se tamizan y añaden al mezclador
aproximadamente dos tercios de la lactosa. Se tamizan y añaden al
mezclador la celulosa microcristalina, la sal sódica de glicolato
de almidón, el estearato de magnesio y la lactosa residual y se
incorporan por mezcladura en la mezcla. Luego, la mezcla resultante
se comprime en una prensa rotatoria para comprimidos hasta un peso
diana de 150 mg para los comprimidos de 1, 2 y 4 mg y hasta un peso
diana de 300 mg para los comprimidos de 8 mg.
Después, los núcleos de los comprimidos se
transfieren a una máquina de revestimiento de comprimidos, se
pre-calientan con aire caliente (aproximadamente a
65ºC) y se revisten con película hasta que el peso de la tableta ha
crecido entre el 2,0% y el 3,5%.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica que
comprende 2, 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
2. Una composición según la
reivindicación 1, que comprende 2 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I).
3. Una composición según la
reivindicación 1, que comprende 4 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I).
4. Una composición según la
reivindicación 1, que comprende 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I).
5. Una composición farmacéutica que
comprende 2, 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, para uso como sustancia terapéuticamente activa.
6. Una composición farmacéutica que
comprende 2, 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus y
procesos asociados a la diabetes mellitus.
7. Una composición farmacéutica que
comprende 2, 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I), repaglinida y un vehículo farmacéuticamente
aceptable en una forma de dosis unitaria.
8. Uso de 2, 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I), repaglinida; para la fabricación de un medicamento
adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones
asociadas con diabetes mellitus.
9. Uso de 2, 4 u 8 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I), repaglinida; para la fabricación de un medicamento
adecuado para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones
asociadas con diabetes mellitus y para adminsitración en una
cantidad de 2, 4 u 8 mg al día junto con repaglinida.
10. Una composición o uso según una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde el Compuesto (I)
está en una forma farmacéuticamente aceptable, siendo dicha forma
una sal.
11. Una composición según la
reivindicación 10, donde la sal es una sal maleato.
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