MXPA99012065A - Tratamiento de diabetes con rosiglitazona e insulina - Google Patents

Abstract

Un método para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones relacionadas con diabetes mellitus en un mamífero, dicho método consistiendo en administrar una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable del compuesto (1) e insulina a una mamífero que lo necesita.

Description

TRATAMIENTO DE DIABETES CON ROSIGLIT AZONA E INSULINA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un método de tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) o de diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus. La insulina es un agente de tratamiento de línea frontal para la diabetes de tipo I (o diabetes dependiente de insulina). También se utiliza como un agente antihiperglucémico en el tratamiento de NIDDM. La solicitud de la patente europea, número de solicitud 0306228, se refiere a ciertos derivados de tiazolidinodiona que tienen actividad antihiperglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodiona en particular descrita en EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metiI-N-(2-p¡ridil)am¡no)etoxi]bencil]tiazolid¡no-2,4-diona (de aquí en adelante "compuesto (I)"). WO94/05659 describe ciertas sales del compuesto (I) incluyendo sal de maleato como en el ejemplo 1 de la misma. La solicitud de patente internacional, número de publicación WO97/05875 describe un método para reducir la cantidad de insulina exogéna administrada a un paciente que tiene NIDDM al administrar una cantidad terapéuticamente efectiva del derivado de tiazolidinodiona y/o un compuesto relacionado.

Se indica sorprendentemente que una cantidad específica del compuesto (I) en combinación con insulina provee un efecto particularmente benéfico en el control glucémico, dicha combinación es por lo tanto particularmente útil para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones relacionadas con la diabetes mellitus. Asimismo, la invención provee un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones relacionadas con la diabetes mellitus en un mamífero como un humano, cuyo método comprende administrar una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) e insulina, a un mamífero que lo necesite. Preferiblemente, la cantidad del compuesto (I) administrada es de hasta 12 mg, especialmente cuando se administra por día. El método comprende tanto la co-administración del compuesto (I) e insulina como la administración secuencial de éstos. La co-administración incluye la administración de una formulación que incluye tanto un sensibilizador de insulina, como el compuesto (I), e insulina o, de manera más adecuada, la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente. En un aspecto particular, el método comprende la administración de 2 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg del compuesto (I) por día.

Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 4 a 8 mg, mayor de 4, por ejemplo, A? , a 8 mg, del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 8 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 8 mg del compuesto (l), especialmente cuando se administra por día. Se entenderá que el compuesto (I) y la insulina cada uno se administra en una forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo para el compuesto (I), derivados farmacéuticamente aceptables, como las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Formas de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto (I) incluyen las que se describen en EP 0306228 y WO94/05659. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un maleato. Formas solvatadas farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto (I) incluyen aquellas que se describen en EP 0306228 y WO94/05659, en particular hidratos.

Formas farmacéuticamente aceptables adecuadas de insulina se mencionan en los textos de referencia estándares como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) and Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la edición 31 página 341 y páginas que se citan en la misma). El compuesto (I) o, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse utilizando los métodos conocidos, por ejemplo aquellos que se describen en EP 0306228 y WO94/05659. Las descripciones de EP 0306228 y WO94/05659 se incorporan en la presente por referencia. El compuesto (I) puede existir en una de las varias formas tautoméricas, las cuales se encuentran comprendidas por el término compuesto (I) como formas tauméricas individuales o como mezclas de las mismas. El compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y por lo tanto puede existir en una o más formas estereoisoméricas, el término compuesto (I) incluye todas estas formas isoméricas ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. La insulina se prepara de acuerdo con métodos conocidos, dichos métodos se encuentran o se mencionan en textos de referencia estándares, como en British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) and Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la edición 31 página 341 y páginas que se citan en la misma). Cuando en la presente se utiliza el término "condiciones asociadas con la diabetes" incluye condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus y complicaciones asociadas con diabetes mellitus. "Condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus" incluyen hiperglucemia, resistencia a la insulina, incluyendo resistencia a la insulina adquirida y obesidad. Condiciones adicionales asociadas con la propia diabetes mellitus incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular, especialmente ateroesclerosis y condiciones relacionadas con la resistencia a la insulina. Las condiciones asociadas con la resistencia a la insulina incluyen síndrome ovárico poliquístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides y diabetes gestacional. "Complicaciones asociadas con la diabetes mellitus" incluyen enfermedades renales, especialmente enfermedades renales asociadas con la diabetes de tipo II, neuropatía y retinopatía. Las enfermedades renales relacionadas con la diabetes de tipo II incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrotíco, nefroesclerosis hipertensa, y enfermedad renal en etapa terminal. Como se utiliza en la presente el término "farmacéuticamente aceptable" comprende tanto el uso humano como en veterinaria: por ejemplo el término "farmacéuticamente aceptable" incluye un compuesto aceptable en veterinaria.

Para evitar cualquier duda, cuando se hace referencia en la presente a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, la cantidad escalar a la que se hace referencia se hace con relación al compuesto (I) per se: por ejemplo, 2 mg del compuesto (I) en la forma de sal de maleato es la cantidad de sal de maleato que contiene 2 mg del compuesto (I). La diabetes mellitus es preferiblemente diabetes del tipo II. El efecto particularmente benéfico sobre el control glucémico provisto por el tratamiento de la invención se indica como un efecto sinergístico relacionado con el control esperado para la suma de los efectos de los agentes activos individuales. El control glucémico puede caracterizarse utilizando métodos convencionales, por ejemplo, mediante la medición de un índice de control glucémico típicamente utilizado como la glucosa en el plasma en ayunas o hemoglobina glucosilada (Hb A1c). Dichos índices se determinan utilizando metodología estándar, por ejemplo aquella que se describe en: Tuescher A, Richterich, P., Schweiz, med. Wschr. 101 (1971 ), 345 and 390 and Frank P., 'Monitoring the Diabetic Patent with Glycosolated Hemoglobin Measurements', Clinical Products 1988. En un aspecto preferido, el nivel de dosis de cada agente activo cuando se utiliza de acuerdo con el tratamiento de la invención será menor que el que se hubiera requerido a partir de un efecto puramente aditivo en el control glucémico.

En el método de la invención, los medicamentos activos se administran preferiblemente en forma de composición farmacéutica. Como se indicó anteriormente, dichas composiciones pueden incluir ambos medicamentos o sólo uno de los medicamentos. En el tratamiento de la invención, la insulina se administra generalmente por inyección o por otros métodos conocidos, por ejemplo aquellos que se describen en los textos de referencia que se mencionaron en la presente. Por lo tanto los siguientes comentarios relacionados con las composiciones, formulaciones y métodos de administración se refieren de manera adecuada a las composiciones, formulaciones y administración del compuesto (I). Generalmente las composiciones se adaptan para administración oral. Sin embargo, éstas pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo administración parenteral, sublingual o administración transdérmica. Las composiciones pueden encontrarse en forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas, tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Para obtener consistencia de administración se prefiere que la composición de la invención se encuentre en forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de las dosis unitarias para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden comprender excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, maíz-almidón, fosfato de calcio, sobitol o glicina; lubricantes en tableteadores, por ejemplo estearato de magnesio; desintegradores, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de humectación farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, rellenado o tableteado. Es posible utilizar operaciones de mezclado tantas veces sea necesario para distribuir el agente activo a través de aquellas composiciones empleando cantidades grandes de rellenadores. Dichas operaciones son desde luego convencionales en la técnica. Las tabletas pueden recubrirse de acuerdo con métodos bien conocidos en la practica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las composiciones líquidas orales pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elíxires, o pueden presentarse en la forma de producto seco para ser reconstituidos con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden comprender aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres grasos tales como esteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si se desea agentes saborizantes o colorantes convencionales Para administración parenteral, las formas de dosis unitaria de fluidos se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la concentración utilizada, pueden ser suspendidos o disueltos en el vehículo. Al preparar soluciones el compuesto puede disolverse en agua para inyección esterilizarse por filtro antes de rellenar en un recipiente adecuado o ampolleta y sellarse. De manera útil, auxiliares como anestésicos locales, un conservador y agentes reguladores de pH pueden disolverse en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede congelarse después de llenar con ella el recipiente y el agua removerse al vació. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma forma, excepto que el compuesto (I) se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y no se puede llevar a cabo la esterilización por filtración. El compuesto puede esterilizarse al exponerlo a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, un agente tensioactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Las composiciones pueden, si se desea, estar en la forma de un paquete acompañadas por instrucciones escritas o impresas para su uso.

Las composiciones se formulan de acuerdo con los métodos convencionales, tales como los que se describen en la presente y en textos de referencia estándares, por ejemplo, British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) and Martindale, The Extra Pharmacopoeia (London The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la edición 31 página 341 y páginas citadas en la misma) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). Las composiciones se encuentran preferiblemente en una forma de dosis unitaria en una cantidad apropiada para la dosis diaria relevante. Las dosis adecuadas incluyendo dosis unitarias del compuesto de fórmula (I) comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1 ó 12 mg del compuesto (I). En los tratamientos, los medicamentos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, pero muy preferiblemente 1 ó 2 veces al día. La dosis adecuada de insulina incluyendo dosis unitarias, incluyen aquellas que se describieron o se mencionaron en textos de referencia como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.) and Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la edición 31 , página 341 y páginas citadas en la misma). Una escala de 2 a 4 mg incluye una escala de 2J a 4, 2.2. a 4, 2.3 a 4, 2.4 a 4, 2.5 a 4, 2.6 a 4, 2.7 a 4, 2.8 a 4, 2.9 a 4 ó 3 a 4 mg. Una escala de 4 a 8 mg incluye una escala de 4.1 a 8, 4.2. a 8, 4.3 a 8, 4.4 a 8, 4.5 a 8, 4.6 a 8, 4.7 a 8, 4.8 a 8, 4.9 a 8, 5 a 8, 6 a 8 ó 7 a 8 mg.

Una escala de 8 a 12 mg incluye una escala de 8J a 12, 8.2. a 12, 8.3 a 12, 8.4 a 12, 8.5 a 12, 8.6 a 12, 8.7 a 12, 8.8 a 12, 8.9 a 12, 9 a 12, 10 a 12 u 1 1 a 12 mg. No se han establecido efectos toxicológicos adversos para las composiciones o métodos de la invención en las escalas de dosis antes mencionadas. El siguiente ejemplo ¡lustra la invención pero no la limita en ningún aspecto.

COMPOSICIONES DEL COMPUESTO (I) A Preparación del concentrado Aproximadamente dos tercios de lactosa monohidratada pasan a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la sal de maleato triturada del compuesto (I). El glicolato de almidón de sodio, la hidroxipropilmetilcelulosa, la celulosa microcristalina y la lactosa restante se hacen pasar a través de un tamiz adecuado y se añaden a la mezcla. Se continúa mezclando. Posteriormente la mezcla resultante se granula en húmedo con agua purificada. Los granulos húmedos posteriormente se tamizan, se secan sobre un secador de lecho fluidizado y los granulos secos se hacen pasar a través de un tamiz adicional y finalmente se homogeneizan.

POR CIENTO DE LA COMPOSICIÓN DEL CONCENTRADO GRANULADO Ingrediente Cantidad (%) Compuesto (I) triturado como sal 13.25 (sal de maleato pura) de maleato Glicolato de almidón de sodio 5.00 Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5.00 Celulosa microcristalina 20.0 Lactosa monohidratada, grado a 100 regular Agua purificada * "Removida durante el procedimiento B Formulación del concentrado en tabletas Los granulos anteriores se colocan en un mezclador. Aproximadamente dos tercios de la lactosa se tamizan y se añaden al mezclador. La celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio y lactosa restante se tamizan y se añaden al mezclador y la mezcla se revuelve junta. La mezcla resultante posteriormente se comprime en una tableteadora giratoria a un peso objetivo de 150 mg para tabletas de 1 , 2 y 4 mg y a un peso objetivo de 300 mg para tabletas de 8 mg.

Los centros de la tableta posteriormente se transfieren a una máquina de recubrimiento de tabletas, precalentada con aire tibio (aproximadamente 65°C) y son recubiertos con película hasta que el peso de la tableta haya incrementado en 2.0% a 3.5%.

Cantidad (mg por tableta) Concentración de la tableta 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg 8.0 mg Ingrediente activo: Granulos del concentrado con 10.00 20.00 40.00 80.00 compuesto (I) maleato Otros ingredientes: Glicolato de almidón de sodio 6.96 6.46 5.46 10.92 Celulosa microcristalina 27.85 25.85 21.85 43.70 Lactosa monohidratada 104.44 96.94 81.94 163.88 Estearato de magnesio 0.75 0.75 0.75 1.50 Peso total del centro de la 150.0 150.0 150.0 300.0 tableta Material de recubrimiento de 4.5 4.5 4.5 9.0 película acuosa Peso total de la tableta 154.5 154.5 154.5 309.0 recubierta con película

Claims (15)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable del compuesto (I) e insulina, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones relacionadas con diabetes mellitus en un mamífero.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el medicamento provee 12 mg del compuesto (I) a los mamíferos.

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 o reivindicación 2, en donde el medicamento provee de 2 a 12 mg del compuesto (I) al mamífero.

4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg del compuesto (I) al mamífero.

5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee de 2 a 4 mg del compuesto (I) al mamífero.

6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee de 4 a 8 mg del compuesto (I) al mamífero.

7.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee de 8 a 12 mg del compuesto (I) al mamífero.

8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee 2 mg del compuesto (I) al mamífero.

9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee 4 mg del compuesto (I) al mamífero.

10.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el medicamento provee 8 mg del compuesto (I) al mamífero.

11.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), insulina y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma.

12.- Una composición de conformidad con la reivindicación 11 , en donde el sensibilizador de insulina es el compuesto (I).

13.- Una composición de conformidad con la reivindicación 11 o reivindicación 12, que comprende hasta 12 mg ó 2 a 12 mg del compuesto (I).

14.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), insulina y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa.

15.- Una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I), insulina y un vehículo farmacéuticamente aceptable de la misma, para utilizarse en el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones relacionadas con diabetes mellitus.