MXPA00000655A - Tratamiento de diabetes con tiazolidinodiona, secretagogo de insulina e inhibidor de alfa-glucosidasa - Google Patents

Abstract

Un método para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero, método que comprende la administración de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina, un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa a un mamífero que la necesite;y una composición para utilizarla en dicho método.

Description

TRATAMIENTO DE DIABETES CON TIAZOLIDINODIONA, SECRETAGOGO DE INSULINA E INHIBIDOR DE ALFA-GLUCOSIDASA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un método de tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de diabetes mellitus, en especial diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) (o diabetes de tipo 2) y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Los secretagogos de insulina son compuestos que promueven un aumento de la secreción de insulina por parte de las células beta pancreáticas. Las sulfonilureas son ejemplos bien conocidos de secretagogos de insulina. Las sulfonilureas actúan como agentes hipoglucémicos y se usan en el tratamiento diabetes de tipo 2. Los ejemplos de sulfonilureas incluyen glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida. Los agentes antihiperglucémicos inhibidores de alfa-glucosidasa, como acarbosa, emiglitato y miglitol se utilizan comúnmente en el tratamiento de diabetes de tipo 2. La solicitud de patente europea, número de publicación 0,306,228 se refiere a determinados derivados de tiazolidinodiona descritos como poseedores de actividad antihiperglucémica y antihiperlipidémica. Una tiazolidinodiona particular descrita en EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (en adelante 'compuesto (I)').

WO94/05659 describe determinadas sales de compuesto (I) que incluyen la sal de maleato. El compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes antihiperglucémicos conocidos como 'sensibilizadores de insulina'. En particular, el compuesto (I) es un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona. Las solicitudes de patente europeas, números de publicación: 0008203, 0139421 , 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781 , 0208420, 0177353, 0319189, 0332331 , 0332332, 0528734, 0508740; la solicitud de patente internacional, números de publicación 92/18501 , 93/02079, 93/22445 y las patentes de Estados Unidos números 5104888 y 5478852, también describen determinados sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona. Otra serie de compuestos reconocidos en general porque tienen actividad sensibilizadora de insulina son aquellos tipificados por los compuestos descritos en las solicitudes de patente internacional, números de publicación WO93/21166 y WO94/01420. Estos compuestos se denominan aquí como 'sensibilizadores de insulina acíclicos'. Otros ejemplos de sensibilizadores de insulina acíclicos son los que se describen en la patente de Estados Unidos número 5232945 y solicitudes de patente internacionales, números de publicación WO92/03425 y WO91/19702. Los ejemplos de otros sensibilizadores de insulina son los descritos en la solicitud de patente europea, número de publicación 0533933, publicación de solicitud de patente japonesa número 05271204 y patente de Estados Unidos número 5264451.

J Las publicaciones mencionadas con anterioridad se incorporan en la presente por referencia. De manera sorprendente se indica que el compuesto (I) en combinación con un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa provee un efecto benéfico en particular sobre el control glucémico, dicha combinación por lo tanto es útil en particular para el tratamiento de diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2 y condiciones asociadas con diabetes mellitus. También se indica que el tratamiento prosigue con efectos colaterales mínimos. Por consiguiente, la invención provee un método para el tratamiento de diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2 y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero, como un humano, método que comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable, efectiva y no tóxica de un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa, a un mamífero que la necesite. El método comprende la co-administración del sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa o la administración secuencial de los mismos. La co-administración incluye la administración de una formulación que incluye un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.

En otro aspecto, la invención provee el uso de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa en la elaboración de una composición para el tratamiento de diabetes mellitus, en especial diabetes de tipo 2 y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Un sensibilizador de insulina adecuado es un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona. Un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona adecuado es el compuesto (I). Otros sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona adecuados incluyen (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-met¡lciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilpi din-2-il)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona (o englitazona). Los secretagogos de insulina adecuados incluyen sulfonilureas. Las sulfonilureas adecuadas incluyen glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida. Otras sulfonilureas incluyen acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibomurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, glicopiamida y glicilamida. Otros secretagogos de insulina adecuados incluyen repaglinida.

Un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa adecuado es acarbosa Otros agentes antihiperglucémicos inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados son emiglitato y miglitol. En un aspecto particular, el método comprende la administración de 2 a 12 mg de compuesto (I), en especial al administrarse por día. En particular, el método comprende la administración de 2 a 4, 4 a 8 ó 8 a 12 mg del compuesto (I) al día. En particular, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del compuesto (I), en especial cuando se administra por día. En particular, el método comprende la administración de 4 a 8 mg, en especial cuando se administra por día. En particular, el método comprende la administración de 8 a 12 mg de compuesto (I), en especial cuando se administra por día. De preferencia, el método comprende la administración de 2 mg de compuesto (I), en especial cuando se administra por día. De preferencia, el método comprende la administración de 4 mg de compuesto (I), en especial cuando se administra por día. De preferencia, el método comprende la administración de 8 mg de compuesto (I), en especial cuando se administra por día. Deberá entenderse que el sensibilizador de insulina, como el compuesto (I), el secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa se administran cada uno en una forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados farmacéuticamente aceptables tales como sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como sea apropiado. En algunos casos los nombres utilizados en la presente para los secretagogos de insulina y los agentes antihiperglucémicos inhibidores de alfa-glucosidasa pertinentes pueden referirse a una forma farmacéutica en particular de los agentes activos en cuestión: deberá entenderse que esta invención comprende todas las formas farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los sensibilizadores de insulina, como el compuesto (I), incluyen las descritas en las patentes y en las solicitudes de patente ya mencionadas como en EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto (I). Una sal farmacéuticamente aceptable preferida para el compuesto (I) es un maleato. Las formas solvatadas farmacéuticamente aceptables adecuadas de los sensibilizadores de insulina, como el compuesto (I), incluyen las descritas en las patentes y solicitudes de patente ya mencionadas, como en EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto (I), en particular hidratos. Las formas farmacéuticamente aceptables adecuadas del secretagogo de insulina y el agente antihipergiucémico inhibidor de alfa- glucosidasa dependen del compuesto particular utilizado, pero incluyen formas farmacéuticamente aceptables conocidas del compuesto elegido en particular. Dichos derivados se hallan o mencionan en textos de referencia estándares, tales como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publishing Co.), Martindale The ßxtra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31a edición, página 341 y páginas citadas en la misma). Los sensibilizadores de insulina, como el compuesto (I) o una sal 5 farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, pueden prepararse utilizando métodos conocidos, por ejemplo los que se describen en las patentes y solicitudes de patente ya mencionadas, como EP 0306228 y WO94/05659 para el compuesto (I). Las descripciones de las patentes y solicitudes de patente ya mencionadas, como EP 10 0306228 y WO94/05659, se incorporan aquí por referencia. El compuesto (I) puede existir en una de las varias formas tautoméricas, las cuales quedan abarcadas por el término "compuesto (I)" como formas tautoméricas individuales o como mezclas de las mismas. El compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y por lo tanto puede existir hasta en dos 15 formas estereoisoméricas, el término compuesto (I) abarca todas estas formas isoméricas, ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. El secretagogo de insulina y el agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionados se preparan mediante métodos conocidos, 20 dichos métodos se hallan o mencionan en textos de referencia estándares, como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The «««At . v. *^ ^*é^, ^t^? . ..^ ^^^lfmB M ñí r ^HMT -.± —^**** - Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31a edición, página 341 y páginas citadas en la misma). Cuando se emplea aquí, el término "condiciones asociadas con diabetes" incluye aquellas condiciones asociadas con diabetes mellitus en sí y complicaciones asociadas con diabetes mellitus. Asimismo, en "condiciones asociadas con diabetes" se incluyen las condiciones relacionadas con el estado pre-diabético. Cuando se utiliza aquí el término "condiciones asociadas con el estado pre-diabético" incluye condiciones tales como resistencia a la insulina, 0 incluyendo resistencia hereditaria a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada e hiperinsulinemia. "Condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus" incluyen hipergiucemia, resistencia a la insulina, incluyendo resistencia a la insulina adquirida. Otras condiciones asociadas con diabetes mellitus en sí incluyen 5 hipertensión y enfermedad cardiovascular, en especial ateroesclerosis, y condiciones asociadas con resistencia a la insulina. Las condiciones asociadas con resistencia a la insulina incluyen síndrome ovárico policístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides y diabetes gestacional. Las "complicaciones asociadas con diabetes mellitus" incluyen 0 enfermedad renal, en especial enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo 2, neuropatía y retinopatía. Las enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo 2 incluyen nefropatía, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, nefrosclerosis •*-•-"• -**-*"—«+- tJto - — -— — " -mt tá ^^a^ ^ ,... hipertensa y enfermedad renal en etapa terminal. Otras enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo 2 incluyen síndrome nefrótico. Para evitar dudas, cuando se hace referencia a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, la cantidad escalar a la que se hace referencia es respecto al compuesto (I) per se, por ejemplo, 2 mg de compuesto (I) en la forma de sal de maleato es la cantidad de sal de maleato que contiene 2 mg de compuesto (I). La diabetes mellitus es de preferencia diabetes de tipo 2. El efecto particularmente benéfico sobre el control glucémico provisto por el tratamiento de la invención indica que es un efecto sinergístico relativo al control esperado para la suma de los efectos de los agentes activos individuales. El control glucémico puede caracterizarse mediante métodos convencionales, por ejemplo midiendo un índice de control glucémico comúnmente utilizado, tal como glucosa de plasma en ayunas o hemoglobina glucosada (HbA1c). Dichos índices se determinan usando metodología estándar, por ejemplo los descritos en: Tuescher A, Richterich y P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971 ), 345 y 390 y Frank P., "Monitoring the Diabetic Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988. En un aspecto preferido, el nivel de dosificación de cada uno de los agentes activos cuando se utilizan de acuerdo con el tratamiento de la invención será menor que el que se hubiera requerido en un efecto puramente aditivo con respecto al control glucémico. De manera adecuada, el sensibilizador de insulina es el agente de primera administración. De manera adecuada, el secretagogo de insulina es el agente de segunda administración. De manera adecuada, el agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa es el agente de tercera administración. Asimismo, hay una indicación de que el tratamiento de la invención efectuará una mejora, respecto a los agentes individuales, en los niveles de productos finales de glicosilación avanzada (AGE, por sus siglas en inglés), leptina y lípidos del suero, incluyendo colesterol total, colesterol-HDL, colesterol-LDL, incluyendo mejoras en las relaciones de los mismos, en particular una mejora en lípidos del suero, incluyendo el total de colesterol, colesterol-HDL, colesterol-LDL incluyendo mejoras en las relaciones de los mismos. Como se utiliza aquí, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca tanto el uso humano como el veterinario, por ejemplo, el término "farmacéuticamente aceptable" incluye un compuesto aceptado en veterinaria. En el método de la invención, de preferencia, los medicamentos activos se administran en forma de composición farmacéutica. Como se indicó con anterioridad, dichas composiciones pueden incluir todos los medicamentos o sólo uno de los medicamentos. ^— ^-— i r??rt - Miff-fiBtrt - —*-»— — •— Por consiguiente, en un aspecto, la invención también provee una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, como el compuesto (I) y en especial 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico de inhibidor alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. Dichas composiciones pueden prepararse mezclando un sensibilizador de insulina como el compuesto (I) y en especial 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. 10 Normalmente las composiciones se adaptan para administración oral; sin embargo, pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo, administración parenteral, sublingual o transdérmica. Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones 15 líquidas, como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Para obtener consistencia de administración es preferible que una composición de la invención se encuentre en forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de la dosis unitaria para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden contener excipientes 20 convencionales, como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, maíz-almidón, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes tableteadores, por ejemplo estearato de magnesio; desintegradores, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona, glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de humectación farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. De preferencia, las composiciones se encuentran en forma de dosis unitaria en una cantidad apropiada para la dosis diaria pertinente. Las dosis adecuadas para los sensibilizadores de insulina incluyen los que se describen en las patentes y solicitudes de patente ya mencionadas. Las dosis adecuadas que incluyen dosis unitarias del compuesto (I) comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg de compuesto (I). En el tratamiento, los medicamentos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, pero con mayor preferencia 1 a 2 veces al día. Las dosis particulares de compuesto (I) son 2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2 mg dos veces al día y 8 mg/día, incluyendo 4 mg dos veces al día. Las dosis adecuadas que incluyen dosis unitarias del secretagogo de insulina, como la sulfonilurea o el agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa, incluyen las dosis conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos, como se describe o menciona en textos de referencia, como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) (por ejemplo, véase la 31a edición, página 341 y páginas citadas en la misma). Por lo tanto, para las sulfonilureas, una dosis diaria típica de glibenclamida está en la escala de 2.5 a 20 mg, por ejemplo, 10 mg dos veces al día ó 20 mg una vez al día; una dosis diaria típica de glipizida está en la escala de 2.5 a 40 mg; una dosis diaria típica de gliclazida está en la escala de 40 a 320 mg; una dosis diaria típica de tolazamida está en la escala de 100 a 1000 mg; una dosis diaria típica de tolbutamida está en la escala de 1000 a 3000 mg; una dosis diaria típica de clorpropamida está en la escala de 100 a 500 mg; y una dosis diaria típica de gliquidona está en la escala de 15 a 180 mg. La repaglinida puede tomarse en cantidades, por lo común en la escala de 0.5 mg a 4 mg y normalmente con alimentos, hasta una dosis diaria máxima típica de 16 mg al día. Con respecto a los agentes antihiperglucémicos inhibidores de alfa-glucosidasa, una dosis diaria típica de acarbosa está en la escala de 50 a 600 mg, un ejemplo, 100 mg ó 200 mg al día. Las composiciones orales sólidas pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, rellenado o tableteado. Es posible utilizar operaciones de mezclado tantas veces sea necesario para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando grandes cantidades de llenadores. Dichas operaciones por supuesto son convencionales en la técnica. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las preparaciones orales líquidas pueden estar en forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes o elíxires, o presentarse en la forma de producto seco para reconstituirse con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales .-^^.^^-A ai** como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitán, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres grasos tales como esteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico; y si así se desea, agentes saborizantes o colorante convencionales. Para administración parenteral, las formas fluidas de dosis unitaria se preparan utilizando el compuesto y un vehículo estéril, y dependiendo de la concentración utilizada, pueden suspenderse o disolverse en el vehículo. En la preparación de las soluciones, el compuesto puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes de llenar en un recipiente o ampolleta adecuados y sellarse. De manera conveniente, los adyuvantes, como anestésicos locales, un conservador y agentes reguladores de pH, pueden disolverse en el vehículo. Para mejorar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenarla en el recipiente y eliminar el agua bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto (I) se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y la esterilización no puede completarse por filtración. El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. Por conveniencia se incluye un agente tensioactivo o humectante en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. ajS8fea«a-- ^^^ Las composiciones pueden contener de 0.1 % a 99% en peso, de preferencia de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Si así se desea, la composición puede, estar en forma de un 5 empaque acompañado de instrucciones escritas o impresas para su uso. Las composiciones se preparan y formulan de acuerdo con métodos convencionales, tales como los descritos en textos de referencia estándares, por ejemplo, British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The 10 Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books) (por ejemplo, véase la 31a edición, página 341 y páginas citadas en la misma). La presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, como el compuesto (I) y, en especial, 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente 15 antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos, para emplearse como una sustancia terapéutica activa. Asimismo, la invención provee el uso de un sensibilizador de insulina, como el compuesto (I) y en especial 2 a 12 mg del mismo, un 20 secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa- glucosidasa para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus. « g En particular, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, como el compuesto (I) y en especial de 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente 5 aceptable para el mismo, para su uso en el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Una escala de 2 a 4 mg incluye una escala de 2.1 a 4, 2.2 a 4, 2.3 a 4, 2.4 a 4, 2.5 a 4, 2.6 a 4, 2.7 a 4, 2.8 a 4, 2.9 a 4 ó 3 a 4 mg. Una escala de 4 a 8 mg incluye una escala de 4.1 a 8, 4.2 a 8, 4.3 a 10 8, 4.4 a 8, 4.5 a 8, 4.6 a 8, 4.7 a 8, 4.8 a 8, 4.9 a 8, 5 a 8, 6 a 8 ó 7 a 8 mg. Una escala de 8 a 12 mg incluye una escala de 8.1 a 12, 8.2 a 12, 8.3 a 12, 8.4 a 12, 8.5 a 12, 8.6 a 12, 8.7 a 12, 8.8 a 12, 8.9 a 12, 9 a 12, 10 a 12 u 11 a 12 mg. No se esperan efectos toxicológicos adversos para las 15 composiciones o métodos de la invención en las escalas de dosis antes mencionadas.

COMPOSICIONES DEL COMPUESTO (I) Preparación del concentrado: El concentrado para tableteado se preparó utilizando los siguientes materiales.

Ingrediente Cantidad (%) Compuesto (I) triturado como sal de 13.25 (sal de maleato maleato pura) Glicolato de almidón de sodio 5.00 Hidroxipropilmetilcelulosa 2910 5.00 Celulosa Microcristalina 20.00 Lactosa Monohidratada, grado regular a 100 Agua purificada * ?liminada durante el proceso Entonces, el concentrado se formuló en tabletas utilizando lo siguiente: Cantidad (mg por tableta) Concentración de la tableta 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg 8.0 mg Ingrediente activo: 10.00 20.00 40.00 80.00 Granulos del concentrado de maleato de compuesto (I) Otros ingredientes: Glicolato de almidón de sodio 6.96 6.46 5.46 10.92 Celulosa Microcristalina (Avicel 27.85 25.85 21.85 43.70 PH102) Lactosa Monohidratada 104.44 96.94 81.94 163.88 (Pharmatose DCL15) Estearato de Magnesio 0.75 0.75 0.75 1.50 Peso total del centro de la 150.0 150.0 150.0 300.0 tableta Opadry 4.5 4.5 4.5 9.0 Peso total de la tableta 154.5 154.5 154.5 309.0 recubierta con película Las composiciones para otros agentes activos son como se describen en las publicaciones mencionadas con anterioridad. g^l^j ^g ^^^^ágigbg^^l^ftllág Mjg ^^^^^á?i^^^^^^^^^^^^^^^^te

Claims (22)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN
2. REIVINDICACIONES
3. 5 1.- El uso de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina en combinación con un secretagogo de insulina y un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero. 10 2 - El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el secretagogo de insulina es glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida y glicilamida o repaglinida. 15 3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa, emiglitato y miglitol.
4. 4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   3, en donde el sensibilizador de insulina es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2- 20 piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (compuesto (I)).
5. 5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   4, en donde el medicamento provee de 2 a 12 mg de compuesto (I) al mamífero.

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6. 6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento provee de 2 a 4 mg, 4 a 8 u 8 a 12 mg de compuesto (I) al mamífero.
7. 7.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 6, en donde el medicamento provee de 2 a 4 mg de compuesto (I) al mamífero.
8. 8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a

   6, en donde el medicamento provee de 4 a 8 mg de compuesto (I) al mamífero.
9. 9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee de 8 a 12 mg de compuesto (I) al mamífero.
10. 10 10.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee 2 mg de compuesto (I) al mamífero.
11. 11.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee 4 mg de compuesto (I) al mamífero.
12. 12.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 15 a 6, en donde el medicamento provee 8 mg de compuesto (I) al mamífero.
13. 13.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el sensibilizador de insulina es (+) -5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H- 1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1- metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5- 20 etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3- dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona (o englitazona); o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.
14. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina, un agente antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos. 5 15.- Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el secretagogo de insulina es una sulfonilurea. 16.- Una composición de conformidad con la reivindicación 14 ó 15, caracterizada además porque el secretagogo de insulina es glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida,

    10 carbutamida, clorpropamida, glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida, gliclopiamida y glicilamida o repaglinida. 17.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente antihipergiucémico inhibidor de alfa- glucosidasa es acarbosa, emiglitato y miglitol. 15 18.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada además porque el sensibilizador de insulina es el compuesto (I). 19.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada además porque comprende 2 a 12 mg del 20 compuesto (I). 20.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un vehículo

    iiíiitfíiiíÉiiilMMlÉ g^ g íg ^m farmacéuticamente aceptable para los mismos, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa. 21.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina, un agente 5 antihipergiucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos, para utilizarse en el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones relacionadas con la diabetes mellitus. 22.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14, 20 ó 21, caracterizada además porque el sensibilizador de 10 insulina es (+) -5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2- il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1- metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5- etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3- dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona (o englitazona); o una forma 15 farmacéuticamente aceptable de los mismos.

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