MXPA99012098A - Tratamiento de diabetes con tiazolidinodiona e inhibidor de alfa-glucosidasa - Google Patents

Abstract

Un método para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero, cuyo método comprende la administración de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina y un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa a un mamífero que la necesite.

Description

TRATAMIENTO DE DIABETES CON TIAZOLIDINOD1ONA E INHIBIDOR DE ALFA-GLUCOSIDASA MEMORIA DESCRIPTIVA Esta invención se refiere a un método de tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes no dependiente de insulina (NIDDM) o diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Los agentes antihipergiucémicos inhibidores de alfa-glucosidasa, como Acarbosa, Emiglitato y Miglitol se utilizan comúnmente en el tratamiento de NIDDM (o diabetes de tipo II). La solicitud de patente europea, no. 0,306,228 se refiere a ciertos derivados de tiazolidinodiona que tienen actividad antihiperglucémica e hipolipidémica. Una tiazolidinodiona particular descrita en EP 0306228 es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (de aquí en adelante 'compuesto (I)'). WO94/05659 describe ciertas sales del compuesto (I) incluyendo la sal de maleato en el ejemplo 1 de la misma. El compuesto (I) es un ejemplo de una clase de agentes antihipergiucémicos conocidos como 'sensibilizadores de insulina'. En particular el compuesto (I) es un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona. Las solicitudes de patente europeas, números: 0008203, 0139421 , 0032128, 0428312, 0489663, 0155845, 0257781 , 0208420, 0177353, 0319189, 0332331 , 0332332, 0528734, 0508740; las solicitudes de patente internacionales, números 92/18501 , 93/02079, 93/22445 y los números de patentes de Estados Unidos 5104888 y 5478852, también describen ciertos sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona. Otras series de compuestos generalmente reconocidas porque tienen actividad sensibilizadora de insulina son aquellos compuestos descritos en las solicitudes de patente internacionales, números WO93/21 166 y WO94/01420. Estos compuestos se denominan aquí como 'sensibilizadores de insulina acíclicos'. Otros ejemplos de sensibilizadores de insulina acíclicos son los que se describen en la solicitud de patente de Estados Unidos número 5232945 y en solicitudes de patente internacionales, números WO92/03425 y WO91/19702. Ejemplos de otros sensibilizadores de insulina son los que se describen en la solicitud de patente europea, número 0533933, solicitud de patente japonesa número 05271204 y patente de Estados Unidos número 5264451. El contenido de las publicaciones mencionadas con anterioridad se incorpora en la presente como referencia. De manera sorprendente se indica que el compuesto (I) en combinación con un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa provee un efecto particularmente benéfico sobre el control glucémico con efectos colaterales mínimos, dicha combinación es particularmente útil para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Asimismo, la invención provee un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero, tal como un humano, en donde dicho método comprende la administración de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa, a un mamífero que la necesite. En otro aspecto de la invención se provee un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), junto con un agente antihiperglucémico de alfa-glucosidasa, para uso en un método para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus. El método comprende la co-administración de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y un agente antihiperglucémico de alfa-glucosidasa o la administración secuencial de los mismos. La co-administración incluye la administración de una formulación que incluye tanto un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y un agente antihiperglucémico de biguanida o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.

En otro aspecto la invención provee el uso de un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I), y un agente antihiperglucémico de alfa-glucosidasa, para uso en la elaboración de una composición para el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Un sensibilizador de insulina de tiazolidinodiona adecuado es el compuesto (I). Otros sensibilizadores de insulina de tiazolidinodiona adecuados incluyen (+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-metilciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-benciI-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona (o englitazona). Un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa adecuado es acarbosa Otros agentes antihipergiucémicos inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados son Emiglitato y Miglitol. En un aspecto particular, el método comprende la administración de 2 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administran por día. Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4, 4 a 8 ó 8 a 12 mg de un sensibilizador de insulina, como el compuesto (I), al día.

Particularmente, el método comprende la administración de 2 a 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. En particular, el método comprende la administración de 4 a 8 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Particularmente, el método comprende la administración de 8 a 12 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 2 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. De manera preferida, el método comprende la administración de 4 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Preferiblemente, el método comprende la administración de 8 mg del compuesto (I), especialmente cuando se administra por día. Deberá entenderse que el sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (l) y el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa son administrados en una forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados farmacéuticamente aceptables tales como sales, esteres y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos, como sea apropiado del agente en cuestión farmacéuticamente activo. En algunos casos los nombres utilizados para el inhibidor de alfa-glucosidasa en cuestión pueden referirse a una forma farmacéutica en particular del agente activo en cuestión: deberá entenderse que esta invención comprende todas las formas farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se.

Las formas farmacéuticamente aceptables adecuadas de sensibilizadores de insulina incluyen las que se describen en las solicitudes antes mencionadas. Las formas de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto (I) incluyen las que se describen en EP 0306228 y WO94/05659. Una sal farmacéuticamente aceptable preferida es un maleato. Las formas solvatadas farmacéuticamente aceptables adecuadas del compuesto (I) incluyen las que se describen en EP 0306228 y WO94/05659, en particular hidratos. Las formas farmacéuticamente aceptables adecuadas del agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa dependen del agente usado en particular, pero incluyen formas farmacéuticamente aceptables conocidas del compuesto elegido en particular. Dichos derivados se describen o se mencionan en textos de referencia estándares, tales como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publish Co.), and Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, ver la 31a edición página 341 y páginas citadas en la misma). Los sensibilizadores de insulina pueden prepararse mediante métodos conocidos, por ejemplo los que se describen en las publicaciones mencionadas que se incorporan aquí como referencia. El compuesto (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, puede prepararse utilizando métodos conocidos, por ejemplo los que se describen en EP 0306228 y WO94/05659. Las descripciones de EP 0306228 y WO94/05659 se incorporan aquí por referencia. El compuesto (I) puede existir en una de las varias formas tautoméricas, las cuales se encuentran comprendidas por el término "compuesto (I)" como formas tautoméricas individuales o como mezclas de las mismas. El compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y por lo tanto puede existir hasta en dos formas estereoisoméricas, el término compuesto (I) incluye todas estas formas isoméricas ya sea como isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo racematos. El agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa seleccionado se prepara mediante métodos conocidos, dicho métodos se mencionan o muestran en textos de referencia estándares, tales como British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publish Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, ver la 31a edición página 341 y páginas citadas en la misma). Cuando se utiliza aquí el término "condiciones asociadas con diabetes" incluye aquellas condiciones asociadas con el estado pre-diabético, condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus y complicaciones asociadas con diabetes mellitus. Cuando se utiliza aquí el término "condiciones asociadas con el estado pre-diabético" incluye condiciones tales como resistencia a la insulina, incluyendo resistencia hereditaria a la insulina, tolerancia a la glucosa alterada e hiperinsulinemia. "Condiciones asociadas con la propia diabetes mellitus" incluyen resistencia a la insulina, hipergiucemia, incluyendo resistencia a la insulina adquirida y obesidad. Condiciones adicionales asociadas con la propia diabetes mellitus incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular, especialmente ateroesclerosis, y condiciones asociadas con resistencia a la insulina. Las condiciones asociadas con resistencia a la insulina incluyen síndrome ovárico policístico y resistencia a la insulina inducida por esteroides y diabetes gestacional. "Complicaciones asociadas con diabetes mellitus" incluyen enfermedades renales, especialmente enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo II, neuropatía y retinopatía. Las enfermedades renales asociadas con diabetes de tipo II incluyen nefropatía diabética, glomerulonefritis, esclerosis glomerular, síndrome nefrótico, nefroesclerosis hipertensa y enfermedad renal en etapa terminal. Como se utiliza aquí el término "farmacéuticamente aceptable" comprende tanto el uso veterinario como el humano: por ejemplo el término "farmacéuticamente aceptable" incluye un compuesto veterinariamente aceptable. Para evitar dudas, cuando se hace referencia a cantidades escalares, incluyendo cantidades en mg, del compuesto (I) en una forma farmacéuticamente aceptable, la cantidad escalar a la que se hace referencia se hace con respecto al compuesto (I) per se: por ejemplo 2 mg del compuesto (I) en la forma de sal de maleato es la cantidad de sal de maleato que contiene 2 mg del compuesto (I). Diabetes mellitus es preferiblemente diabetes de tipo II. El efecto particularmente benéfico sobre el control glucémico provisto por el tratamiento de la invención indica que es un efecto sinergístico relativo al control esperado para la suma de los efectos de los agentes activos individuales. El control glucémico puede caracterizarse mediante métodos convencionales, por ejemplo midiendo un índice de control glucémico comúnmente utilizado tal como glucosa del plasma en ayunas o hemoglobina glucosada (Hb A1c). Dichos índices se determinan usando metodología estándar, por ejemplo los que se describen en: Tuescher A., Richterich, P., Schweiz. med. Wschr. 101 (1971 ), 345 y 390 y Frank P., "Monitoring the Diabetic Patient with Glycosolated Hemoglobin Measurements", Clinical Products 1988. En un aspecto preferido, el nivel de dosificación de cada uno de los agentes activos cuando se utilizan de acuerdo con el tratamiento de la invención será menor que el que se hubiera requerido en un efecto puramente aditivo con respecto al control glucémico. También se indica que el tratamiento de la invención efectuará un incremento, relacionado con los agentes individuales, en los niveles de los productos finales de glucosilación avanzada (AGEs), leptina y lípidos en el suero incluyendo el total de colesterol, colesterol-HDL, colesterol-LDL incluyendo incrementos en las relaciones de los mismos, en particular un incremento de los lípidos en el suero incluyendo el total de colesterol, colesterol-HDL, colesterol-LDL incluyendo incrementos en las relaciones de los mismos. En el método de la invención, los medicamentos activos se administran preferiblemente en forma de composición farmacéutica. Como se indicó con anterioridad, dichas composiciones pueden incluir ambos medicamentos o sólo uno de los medicamentos. Asimismo, un aspecto de la invención provee una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I) especialmente de 2 mg a 12 mg del mismo, el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Dichas composiciones pueden prepararse mezclando un sensibilizador de insulina, tal como el compuesto (I) especialmente de 2 mg a 12 mg del mismo, el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo. Normalmente las composiciones se adaptan preferiblemente para administración oral. Sin embargo, también pueden adaptarse para otros modos de administración, por ejemplo administración parenteral, sublingual o transdérmica.

Las composiciones pueden estar en la forma de tabletas, cápsulas, polvos, granulos, pastillas, supositorios, polvos reconstituibles, o preparaciones líquidas tales como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles. Para poder obtener consistencia de administración es preferible que la composición de la invención se encuentre en la forma de una dosis unitaria. Las formas de presentación de las dosis unitarias para administración oral pueden ser tabletas y cápsulas y pueden comprender excipientes convencionales tales como agentes aglutinantes, por ejemplo jarabe, acacia, gelatina, sorbitol, tragacanto, o polivinilpirrolidona; llenadores, por ejemplo lactosa, azúcar, maíz-almidón, fosfato de calcio, sorbitol o glicina; lubricantes tableteadores, por ejemplo estearato de magnesio; desintegradores, por ejemplo almidón, polivinilpirrolidona; glicolato de almidón de sodio o celulosa microcristalina; o agentes de humectación farmacéuticamente aceptables tales como laurilsulfato de sodio. Las composiciones de la invención se encuentran preferiblemente en forma de dosis unitaria en una cantidad apropiada para la dosis diaria. Las dosis unitarias adecuadas comprenden 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, ó 12 mg de compuesto (I). En tratamientos, los medicamentos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, pero preferiblemente de 1 a 2 veces al día.

Las dosis particulares del compuesto (I) son 2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2mg dos veces al día, y 8 mg/día, incluyendo 4 mg dos veces al día. Las dosis unitarias adecuadas de los sensibilizadores de insulina y del agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa incluyen las dosis y las dosis por unidad conocidas para estos compuestos como los que se describen o se mencionan en textos de referencia, por ejemplo British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publish Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, ver la 31a edición página 341 y páginas citadas en la misma) o las publicaciones mencionadas con anterioridad. Por lo tanto, una dosis diaria típica de acarbosa está en al escala de 50 a 600 mg, por ejemplo, 100 mg ó 200 mg al día. Las composiciones sólidas orales, pueden prepararse por métodos convencionales de mezclado, rellenado o tableteado. Es posible utilizar operaciones de mezclado tantas veces sea necesario para distribuir el agente activo a través de las composiciones empleando grandes cantidades de rellenadores. Dichas operaciones por supuesto son convencionales en la técnica. Las tabletas pueden estar recubiertas de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico. Las preparaciones orales líquidas pueden estar en la forma de, por ejemplo, emulsiones, jarabes, o elíxires, o presentarse en la forma de producto seco para ser reconstituidos con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden comprender aditivos convencionales tales como agentes de suspensión, por ejemplo sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio, grasas hidrogenadas comestibles; agentes emulsificantes, por ejemplo lecitina, monooleato de sorbitan, o acacia; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, esteres grasos tales como esteres de glicerina, propilenglicol, o alcohol etílico; conservadores, por ejemplo p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido sórbico; y si así se desea agentes saborizantes o colorante convencionales. Para administración parenteral, las formas fluidas de dosis unitaria se preparan utilizando el compuesto activo y un vehículo estéril, y dependiendo de la concentración utilizada, pueden ser suspendidos o disueltos en el vehículo. Al preparar las soluciones para administración parenteral la composición de la invención puede disolverse en agua para inyección y esterilizarse por filtro antes de rellenar en un recipiente adecuado o ampolleta y sellarse. De manera ventajosa, los auxiliares tales como anestésicos locales, un conservador y agentes reguladores del pH pueden disolverse en el vehículo. Para incrementar la estabilidad, la composición puede congelarse después de rellenarla en el recipiente y el agua removerse bajo vacío. Las suspensiones parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto que el compuesto activo se suspende en el vehículo en vez de disolverse, y la esterilización no puede completarse por filtración.

El compuesto puede esterilizarse por exposición a óxido de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril. De manera ventajosa, un agente tensioactivo o humectante se incluye en la composición para facilitar la distribución uniforme del compuesto. Las composiciones de la invención pueden contener de 0.1 % a 99% en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del material activo, dependiendo del método de administración. Las composiciones pueden, si así se desea, estar en la forma de un empaque acompañadas por instrucciones escritas o impresas para su uso. Las composiciones de la invención pueden formularse de acuerdo con métodos convencionales, tales como los que se describen en textos de referencia estándares, por ejemplo British and US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciencies (Mack Publish Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, ver la 31a edición página 341 y páginas citadas en la misma) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books). En otro aspecto, la presente invención también provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como una sustancia terapéutica activa.

En particular, la presente invención provee una composición farmacéutica que comprende el compuesto (I) especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de diabetes mellitus, especialmente diabetes de tipo II, y condiciones asociadas con diabetes mellitus. Una escala de 2 a 4 mg incluye una escala de 2.1 a 4, 2.2 a 4, 2.3 a 4, 2.4 a 4, 2.5 a 4, 2.6 a 4, 2.7 a 4, 2.8 a 4, 2.9 a 4 ó 3 a 4 mg. Una escala de 4 a 8 mg incluye una escala de 4.1 a 8, 4.2 a 8, 4.3 a 8, 4.4 a 8, 4.5 a 8, 4.6 a 8, 4.7 a 8, 4.8 a 8, 4.9 a 8, 5 a 8, 6 a 8 ó 7 a 8 mg. Una escala de 8 a 12 mg incluye una escala de 8.1 a 12, 8.2 a 12, 8.3 a 12, 8.4 a 12, 8.5 a 12, 8.6 a 12, 8.7 a 12, 8.8 a 12, 8.8 a 12, 8.9 a 12, 9 a 12, 10 a 12 ó 11 a 12 mg. No se han establecido efectos toxicológicos para las composiciones o métodos de la invención en las escalas de dosis mencionadas. Los siguientes ejemplos ilustran la invención pero no la limitan en ningún aspecto.

EJEMPLO Este estudio investigó si la administración de acarbosa (A) altera la PK del compuesto (I) administrado. Dieciséis voluntarios saludables (de 24 a 59 años de edad) recibieron una sola dosis oral con A (100 mg tres al día con alimentos). En el día 8, se co-administró una sola dosis oral del compuesto (I) con la dosis matutina de A. Los perfiles de PK después de la dosis del compuesto (I) en los días 1 y 8 se compararon. La co-administración del compuesto (I) y A se toleraron bien. Se analizaron los datos de PK y los cálculos de punto [intervalos de confianza 95%] para el compuesto (I) + A: Compuesto (I) aislado.

Parámetro Compuesto (I) Compuesto (I) + A [unidades] Aislado AUC(O-inf) [ng.h/mL] 2793 (581) 2502 (755) Cmáx [ng/mL] 428 (86) 451 (141) Tmáx* [horas] 1.48 (0.97-5.95) 1.24 (0.95-3.98) T1/2 [horas] 4.93 (0.78) 3.79 (0.78) *Datos presentados como medios (escala) La absorción del compuesto (I) (Cmáx y Tmáx) no se afectó por la co-administración con A, pero la exposición al Compuesto (I) (AUC[0-inf]) disminuyó en un promedio de 12% (PE 0.88 [0.79, 0.98]) durante la coadministración del compuesto (I) + A y estuvo acompañada de una reducción de alrededor 1 hora en TI/2. Por lo tanto, la acarbosa aparece para aumentar ligeramente la depuración el Compuesto (I), aunque los cambios son ligeros y no es probable que sean de importancia clínica. En conclusión, el compuesto (I) puede co-administrarse con acarbosa sin afectar de manera adversa la farmacocinética del compuesto (I) y/o su beneficio potencial clínico.

COMPOSICIONES DEL COMPUESTO (I) A. Preparación del concentrado Aproximadamente dos tercios de lactosa monohidratada pasan a través de un tamiz adecuado y se mezcla con la sal de maleato triturada del compuesto (I). Glicolato de almidón de sodio, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina y la lactosa restante pasan a través de un tamiz adecuado y se agregan a la mezcla. Se continúa mezclando. La mezcla resultante es granulada en húmedo con agua purificada. Los granulos húmedos son tamizados, secados sobre un secador de lecho fluidizado y los granulos secos pasan a través de un tamiz adicional y finalmente se homogeneizan.

% DE COMPOSICIÓN DEL CONCENTRADO GRANULAR Ingrediente Cantidad (%) Compuesto (I) triturado como sal de 13.25 (sa I de maleato pura) maleato Glicolato de almidón de sodio 5.00 Hidroxipropil Metilcelulosa 2910 5.00 Celulosa Microcristalina 20.00 Lactosa Monohidratada, grado a 100 regular Agua purificada * *Removida durante el procesamiento B. Formulación del concentrado en tabletas Los granulos del procedimiento anterior se colocan en un mezclador. Aproximadamente dos tercios de lactosa se tamizan y agregan al mezclador. La celulosa microcristalina, glicolato de almidón de sodio, estearato de magnesio y lactosa restante se tamizan y agregan al mezclador y la mezcla se revuelve junta. La mezcla resultante es comprimida en una tableteadora giratoria a un peso objetivo de 150 mg para las tabletas de 1 , 2 y 4 mg y a un peso objetivo de 300 mg para las tabletas de 8 mg. Los centros de la tableta se transfieren a una máquina de recubrimiento de tabletas, precalentada con aire tibio (aproximadamente 65°C) y son recubiertos con película hasta que el peso de la tableta haya incrementado en 2.0 % a 3.5%.

Cantidad (mg por tableta) Concentración de la tableta 1.0 mg 2.0 mg 4.0 mg 8.0 mg Ingrediente activo 10.00 20.00 40.00 80.00 Granulos del concentrado de maleato de compuesto (I) Otros ingredientes: Glicolato de almidón de sodio 6.96 6.46 5.46 10.92 Celulosa Microcristalina 27.85 25.85 21.85 43.70 Lactosa monohidratada 104.44 96.94 81.94 163.88 Estearato de maanesio 0.75 0.75 0.75 1.50 Peso total del centro de la 150.0 150.0 150.0 300.0 tableta Material de recubrimiento de 4.5 4.5 4.5 9.0 película acuosa Peso total de la tableta 154.5 154.5 154.5 309.0 recubierta con película

Claims (10)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- El uso de una cantidad efectiva no tóxica y farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador de insulina en combinación con un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa, para elaborar un medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus en un mamífero.

2.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa, emíglitato o miglitol.

3.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa.

4.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el sensibilizador de insulina es 5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (compuesto (I)).

5.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde el medicamento provee de 2 a 12 mg de compuesto (I) al mamífero.

6.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el medicamento provee de 2 a 4 mg, 4 a 8 ó 8 a 12 mg de compuesto (I) al mamífero.

7.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee de 2 a 4 mg de compuesto (I) al mamífero.

8.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee de 4 a 8 mg de compuesto (I) al mamífero.

9.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee de 8 a 12 mg de compuesto (I) al mamífero.

10.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee 2 mg de compuesto (I) al mamífero. 1 1.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee 4 mg de compuesto (I) al mamífero. 12.- El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde el medicamento provee 8 mg de compuesto (I) al mamífero. 13.- El uso de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el sensibilizador de insulina es (+) -5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil- 2H-1 -benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5- [4-[(1-metilciclohexiI)metoxi]bencil]tiazolid¡no-2,4-d¡ona (o ciglitazona), 5-[4-[2- (5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2- bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona (o englitazona); o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos. 14.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos. 15.- Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa, emiglitato o miglitol. 16.- Una composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa es acarbosa. 17.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16, caracterizada además porque el sensibilizador de insulina es el compuesto (I). 18.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14 a 17, caracterizada además porque comprende 2 a 12 mg de compuesto (I). 19.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa-glucosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable para los mismos, para utilizarse como una sustancia terapéutica activa. 20.- Una composición farmacéutica que comprende un sensibilizador de insulina, un agente antihiperglucémico inhibidor de alfa- gluGosidasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable de los mismos, para utilizarse en el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones relacionadas con la diabetes mßllitus. 21.- Una composición de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 14, 20 ó 21 , caracterizada además porque el sensibilizador de insulina es (+) -5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2!5!7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]fenil]metil]-2,4-tiazolidinodiona (o troglitazona), 5-[4-[(1-mettíciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o ciglitazona), 5-[4-[2-(5-etilpiridin-2-il)etoxi]bencil]tiazolidino-2,4-diona (o pioglitazona) o 5-[(2-bencil-2,3-dihidrobenzopiran)-5-ilmetil)tiazolidino-2,4-diona (o englitazona); o una forma farmacéuticamente aceptable de los mismos.