ES2251093T3 - Tratamiento de diabetes co0n tiazolidinadiona, secretagogo de insulina biguanida. - Google Patents
Tratamiento de diabetes co0n tiazolidinadiona, secretagogo de insulina biguanida.Info
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Abstract
Un procedimiento para tratar la diabetes mellitus y estados asociados con la diabetes mellitus en un mamífero. Dicho procedimiento comprende la administración de una cantidad farmacéuticamente aceptable, no tóxica y eficaz de un sensibilizador de insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglicaémico de biguanido, a un mamífero que lo necesite y una composición que se utiliza en dicho procedimiento.
Description
Tratamiento de diabetes con tiazolidinadiona,
secretagogo de insulina y biguanida.
Esta invención se refiere a un método de
tratamiento, en particular a un método para el tratamiento de la
diabetes mellitus, especialmente la diabetes no dependiente de
insulina (NIDDM) (o diabetes del Tipo 2) y de condiciones asociadas
con la diabetes mellitus.
Los secretagogos de insulina son compuestos que
favorecen la secreción aumentada de insulina por las células beta
del páncreas.
Las sulfonilureas son ejemplos bien conocidos de
secretagogos de insulina. Las sulfonilureas actúan como agentes
antihiperglucémicos y se emplean en el tratamiento de la diabetes
del Tipo 2. Los ejemplos de sulfonilureas incluyen glibenclamida,
glipizida, glicazida, glimepirida, tolazamida y tolbutamida.
Los agentes antihiperglucémicos del tipo de
biguanida se utilizan corrientemente en el tratamiento de la
diabetes del Tipo 2. La
1,1-dimetil-biguanidina (o
Metformina) es un ejemplo de un agente antihiperglucémico del tipo
biguanida.
La Solicitud de Patente Europea, con el número de
publicación 0306228 se refiere a ciertos derivados de
tiazolidinadiona descritos como poseedores de actividad
antihiperglucémica y antihiperlipidémica. Una tiazolidinadiona
particular, descrita en el documento EP 0306228 mencionado, es la
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)-etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(en lo sucesivo "Compuesto (I)"). El documento de Patente WO
94/05659 describe ciertas sales del Compuesto (I) incluyendo la sal
maleato.
El Compuesto (I) es un ejemplo de una clase de
agentes antihiperglucémicos conocidos como "sensibilizadores a
insulina". En particular, el Compuesto (I) es un sensibilizador a
insulina del tipo de tiazolidinadiona.
Las Solicitudes de Patente Europea, con los
números de publicación: 0008203, 0139421, 0032128, 0428312, 0489663,
0155845, 0257781, 0208420, 0177353, 0319189, 0332331, 0332332,
0528734, 0508740; las Solicitudes de Patente Internacional, con los
números de publicación: 92/18501, 93/02079, 93/22445; y las Patentes
de los Estados Unidos de América números 5.104.888 y 5.478.852,
describen también ciertos sensibilizadores a insulina del tipo de
tiazolidinadiona.
Otra serie de compuestos reconocidos generalmente
como poseedores de actividad sensibilizadora a insulina son los
tipificados por los compuestos que se describen en las Solicitudes
de Patente Internacional con los números de publicación WO 93/21166
y WO 94/01420. Estos compuestos son denominados en el presente texto
como "sensibilizadores acíclicos a insulina". Otros ejemplos de
sensibilizadores acíclicos a insulina son los que se describen en la
Patente de los Estados Unidos de América número 5.232.945 y en las
Solicitudes de Patente Internacional, con los números de publicación
WO 92/03425 y WO 91/19702.
Ejemplos de otros sensibilizadores a insulina son
los que se describen en la Solicitud de Patente Europea, con el
número de publicación 0533933, en la Solicitud de Patente Japonesa,
con el número de publicación 05271204 y en la Patente de los Estados
Unidos de América número 5.264.451.
Se ha indicado ahora sorprendentemente que el
Compuesto (I), en combinación con un secretagogo de insulina y un
agente antihiperglucémico del tipo biguanida, proporciona un efecto
particularmente beneficioso sobre el control glucémico, y por lo
tanto dicha combinación es particularmente útil para el tratamiento
de la diabetes mellitus, especialmente de la diabetes del Tipo 2 y
las condiciones asociadas con la diabetes mellitus. El tratamiento
también está indicado para minimizar los efectos secundarios.
Una composición farmacéutica para el tratamiento
de diabetes mellitus y condiciones asociadas con diabetes mellitus
en un mamífero con un efecto beneficioso sobre el control glucémico,
que comprende
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en
una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente
antihiperglucémico del tipo biguanida.
La formulación farmacéutica de la invención es
útil en un método para el tratamiento de la diabetes mellitus,
especialmente de la diabetes del Tipo 2 y las condiciones asociadas
con la diabetes mellitus en un mamífero, tal como un ser humano,
cuyo método comprende administrar una cantidad eficaz no tóxica y
farmacéuticamente aceptable de un sensibilizador a insulina, un
secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de
biguanida, a un mamífero que necesita de ello.
El método comprende o bien una administración
conjunta del sensibilizador a insulina, un secretagogo de insulina y
un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida, o la
administración consecutiva de los mismos.
La administración conjunta incluye la
administración de una formulación que incluye un sensibilizador a
insulina, un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico
del tipo de biguanida, o la administración esencialmente simultánea
de formulaciones separadas de cada uno de los agentes.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso
de un sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), un
secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de
biguanida, para utilizarse en la fabricación de una composición
destinada al tratamiento de la diabetes mellitus, especialmente de
la diabetes del Tipo 2 y las condiciones asociadas con la diabetes
mellitus.
Un apropiado sensibilizador a insulina es un
sensibilizador a insulina del tipo tiazolidinadiona.
Un apropiado sensibilizador a insulina del tipo
de tiazolidinadiona es el Compuesto (I).
Otros apropiados sensibilizadores a insulina del
tipo tiazolidinadiona incluyen:
(+)-5-[[4-[(3,4-dihidro-6-hidroxi-2,5,7,8-tetrametil-2H-1-benzopiran-2-il)metoxi]-fenil]metil]-2,4-tiazolidinadiona
(o troglitazona),
5-[4-[(1-metil-ciclohexil)metoxi]bencil]tiazolidina-2,4-diona
(o ciglitazona),
5-[4-[2-(5-etil-piridin-2-il)etoxi]bencil]-tiazolidina-2,4-diona
(o pioglitazona) o
5-[(2-bencil-2,3-dihidro-benzopiran)-5-ilmetil)tiazolidina-2,4-diona
(o englitazona).
Los secretagogos de insulina apropiados incluyen
sulfonilureas.
Las sulfonilureas apropiadas incluyen
glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida y
tolbutamida.
Sulfonilureas adicionales incluyen acetohexamida,
carbutamida, clorpropamida, glibomurida, gliquidona, glisentida,
glisolamida, glisoxepida, glicopiamida y glicilamida.
Secretagogos de insulina apropiados adicionales
incluyen repaglinida.
Un agente antihiperglucémico del tipo de
biguanida apropiado es metformina, buformima o fenformina,
especialmente metformina.
El método comprende la administración de 2 a 12
mg del Compuesto (I), especialmente cuando se administra por cada
día.
Particularmente, el método comprende la
administración de 2 a 4, de 4 a 8 o de 8 a 12 mg del Compuesto (I)
por día.
Particularmente, el método comprende la
administración de 2 a 4 mg del Compuesto (I), especialmente cuando
se administra por cada día.
Particularmente, el método comprende la
administración de 4 a 8 mg del Compuesto (I), especialmente cuando
se administra por cada día.
Particularmente, el método comprende la
administración de 8 a 12 mg del Compuesto (I), especialmente cuando
se administra por cada día.
Preferiblemente, el método comprende la
administración de 2 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se
administra por cada día.
Preferiblemente, el método comprende la
administración de 4 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se
administra por cada día.
Preferiblemente, el método comprende la
administración de 8 mg del Compuesto (I), especialmente cuando se
administra por cada día.
Se entenderá que el sensibilizador a insulina,
tal como el Compuesto (I), el secretagogo de insulina y el agente
antihiperglucémico del tipo de biguanida se administran cada uno en
una forma farmacéuticamente aceptable, incluyendo derivados
farmacéuticamente aceptables, tales como sales farmacéuticamente
aceptables, ésteres y solvatos del mismo, según sea apropiado. En
ciertos casos, los nombres aquí empleados para los secretagogos de
insulina pertinentes y los agentes antihiperglucémicos del tipo de
biguanida pueden referirse a una forma farmacéutica particular del
agente activo pertinente. Se entenderá que todas las formas
farmacéuticamente aceptables de los agentes activos per se
están abarcadas por esta invención.
Apropiadas formas salificadas farmacéuticamente
aceptables de los sensibilizadores a insulina, tal como el Compuesto
(I), incluyen las que se describen en las patentes y en las
solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como en EP 0306228
y WO 94/05659 para el Compuesto (I). Una preferida sal
farmacéuticamente aceptable para el Compuesto (I) es un maleato.
Apropiadas formas solvatadas farmacéuticamente
aceptables de los sensibilizadores a insulina, tal como el Compuesto
(I), incluyen las que se describen en las patentes y en las
solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como en EP 0306228
y WO 94/05659 para el Compuesto (I), en particular hidratos.
\newpage
Apropiadas formas farmacéuticamente aceptables de
los secretagogos de insulina y el agente antihiperglucémico del tipo
biguanida dependen del compuesto particular que se utilice, pero
incluyen conocidas formas farmacéuticamente aceptables del compuesto
particular que se escoge. Dichos derivados se encuentran o son
citados en los textos de referencia clásicos tales como las
Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical
Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia
(Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la página
341 de la 31ª edición y las páginas citadas en ella).
Los sensibilizadores a insulina, tales como el
Compuesto (I), o sus sales farmacéuticamente aceptables, o sus
solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse empleando
métodos conocidos, por ejemplo los descritos en las patentes y en
las solicitudes de patentes antes mencionadas, tales como EP 0306228
y WO 94/05659 para el Compuesto (I). Las descripciones de las
patentes y en las solicitudes de patentes antes mencionadas, tales
como EP 0306228 y WO 94/05659, se incorporan a la presente como
referencia.
El Compuesto (I) puede existir en una de varias
formas tautómeras, todas las cuales están abarcadas por el término
Compuesto (I) como formas tautómeras individuales o como mezclas de
las mismas. El Compuesto (I) contiene un átomo de carbono quiral, y
por lo tanto puede existir en hasta dos formas estereoisómeras, el
término Compuesto (I) abarca todas estas formas isómeras ya sea como
isómeros individuales o como mezclas de isómeros, incluyendo los
racematos.
El secretagogo de insulina y el agente
antihiperglucémico del tipo de biguanida que se escoge, se preparan
de acuerdo con métodos conocidos, encontrándose dichos métodos, o
haciéndose referencia a ellos, en los textos de referencia clásicos,
tales como las Farmacopeas Británica y de los EE.UU., Remington's
Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra
Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo,
véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas citadas en
ella).
Cuando se utiliza en el presente contexto, la
expresión "condiciones asociadas con la diabetes" incluye las
condiciones asociadas con la diabetes mellitus propiamente dicha y
las complicaciones asociadas con la diabetes mellitus. También se
incluye en "condiciones asociadas con la diabetes" aquellas
condiciones asociadas con la condición prediabética.
Cuando se utiliza en el presente contexto, la
expresión "condiciones asociadas con el estado prediabético"
incluye condiciones tales como resistencia a insulina, incluyendo
resistencia hereditaria a la insulina, tolerancia deteriorada a la
glucosa e hiperinsulinemia.
La expresión "condiciones asociadas con la
diabetes mellitus propiamente dicha" incluyen hiperglucemia,
resistencia a la insulina, incluyendo resistencia adquirida a la
insulina. Condiciones adicionales asociadas con la diabetes mellitus
propiamente dicha incluyen hipertensión y enfermedad cardiovascular,
especialmente aterosclerosis y condiciones asociadas con la
resistencia a insulina. Las condiciones asociadas con la resistencia
a insulina incluyen el síndrome ovárico poliquístico y la
resistencia a insulina inducida por esteroides y la diabetes
gestacional.
La expresión "complicaciones asociadas con la
diabetes mellitus" incluye una enfermedad renal, especialmente
una enfermedad renal asociada con la diabetes del Tipo 2, neuropatía
y retinopatía.
Las enfermedades renales asociadas con la
diabetes del Tipo 2 incluyen nefropatía, glomerulonefritis,
esclerosis glomerular, nefroesclerosis hipertensiva y enfermedad
renal en fase terminal. Las enfermedades renales adicionales
asociadas la diabetes del Tipo 2 incluyen el síndrome nefrótico.
Para la evitación de toda duda, cuando se hace
referencia en el presente contexto a cantidades escalares,
incluyendo cantidades en mg, del Compuesto (I) en una forma
farmacéuticamente aceptable, la cantidad escalar a la que se hace
referencia se da con respecto al Compuesto (I) propiamente dicho:
por ejemplo, 2 mg del Compuesto (I) en la forma de la sal maleato es
la cantidad de sal maleato que contiene 2 mg del Compuesto (I).
La diabetes mellitus es preferiblemente una
diabetes del Tipo 2.
El efecto particularmente beneficioso sobre el
control glucémico proporcionado por el tratamiento de la invención
se indica que es un efecto sinérgico con relación al control
esperado para la suma de los efectos de los agentes activos
individuales.
Apropiadamente, el sensibilizador a insulina es
el agente de la primera administración. El control glucémico puede
ser caracterizado utilizando métodos convencionales, por ejemplo por
medición de un índice típicamente utilizado de control glucémico,
tal como la glucosa en plasma en ayunas o la hemoglobina glucosilada
(HbAlc). Tales índices se determinan utilizando metodología clásica,
por ejemplo la descrita en: Tuescher A., Richterich, P., Schweiz
med. Wschr. 101 (1971), 345 y 390 y Frank P. "Monitoring the
Diabetic Patient with Glycosilated Hemoglobin Measurements",
Clinical Products 1988.
En un aspecto preferido, el nivel de dosificación
de cada uno de los agentes activos, cuando se utilicen de acuerdo
con el tratamiento de la invención, será menor que el que se hubiera
requerido partiendo de un efecto puramente aditivo sobre el control
glucémico.
Hay también una indicación de que el tratamiento
de la invención tendrá efecto en la mejora, con respecto a los
agentes individuales, en los niveles de productos finales de
glicosilación avanzada (AGEs), leptina y lípidos de suero incluyendo
colesterol total, HDL-colesterol,
LDL-colesterol incluyendo mejoras en sus relaciones,
en particular una mejora en los lípidos séricos incluyendo
colesterol, HDL-colesterol,
LDL-colesterol, incluyendo mejoras en sus
relaciones.
Tal como se utiliza en el presente contexto, la
expresión "farmacéuticamente aceptable" abarca tanto el uso
humano como veterinario: por ejemplo, la expresión
"farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto
veterinariamente aceptable.
En el método de la invención, los medicamentos
activos son administrados preferiblemente en una forma de
composición farmacéutica. Tal como antes se indica, tales
composiciones pueden incluir ambos medicamentos o uno solamente de
los medicamentos.
Correspondientemente, en un aspecto de la
invención también se proporciona una composición farmacéutica que
comprende un sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), y
especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y
un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Tales composiciones se pueden preparar mezclando
un sensibilizador a insulina, tal como el Compuesto (I), y
especialmente de 2 a 12 mg del mismo, un secretagogo de insulina y
un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida y un vehículo
farmacéuticamente aceptable para el mismo.
Usualmente, las composiciones están adaptadas
para administración por vía oral. Sin embargo, pueden ser adaptadas
para otros modos de administración, por ejemplo la administración
por vía parenteral, la administración sublingual o la
transdérmica.
Las composiciones pueden estar en forma de
tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, pastillas rómbicas,
supositorios, polvos reconstituibles o preparaciones líquidas, tales
como soluciones o suspensiones orales o parenterales estériles.
Con el fin de obtener una consistencia de
administración, se prefiere que la composición de la invención esté
en la forma de una dosis unitaria.
Las formas de presentación de dosis unitarias
para administración por vía oral pueden ser tabletas y cápsulas, y
éstas pueden contener excipientes convencionales tales como agentes
de aglutinación, por ejemplo jarabe, goma arábiga, gelatina,
sorbitol, tragacanto o
poli(vinil-pirrolidona); materiales de carga,
por ejemplo lactosa, azúcar, almidón de maíz, fosfato de calcio,
sorbitol o glicina; lubricantes para compresión de tabletas, por
ejemplo estearato de magnesio; desintegrantes, por ejemplo almidón,
poli(vinil-pirrolidona),
almidón-glicolato de sodio o celulosa
microcristalina; o agentes humectantes farmacéuticamente aceptables
tales como lauril-sulfato de sodio.
Las composiciones están preferiblemente en una
forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la
dosificación diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas para los
sensibilizadores a insulina incluyen las descritas en las patentes y
solicitudes de patente antes mencionadas.
Las dosificaciones apropiadas, incluyendo las
dosificaciones unitarias del Compuesto (I) comprenden 1, 2, 3, 4, 5,
6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12 mg del Compuesto (I).
En el tratamiento, los medicamentos se pueden
administrar de 1 a 6 veces por día, pero lo más preferiblemente de 1
ó 2 veces por día.
Dosificaciones particulares del Compuesto (I) son
las de 2 mg/día, 4 mg/día, incluyendo 2 mg dos veces por día, y 8
mg/día, incluyendo 4 mg dos veces por día.
Dosificaciones apropiadas incluyendo
dosificaciones unitarias del secretagogo de insulina, tal como la
sulfonilurea, o el agente antihiperglucémico del tipo de biguanida,
incluyen las dosificaciones conocidas incluyendo las dosificaciones
unitarias para estos compuestos como se describen o se menciona en
los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y de
los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing
Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The
Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª
edición y las páginas citadas en ella).
Por consiguiente, para las sulfonilureas, una
dosificación diaria típica de glibenclamida está en el intervalo de
2,5 a 20 mg, por ejemplo 10 mg dos veces por día o 20 mg una vez al
día; una dosificación diaria típica de glipizida está en el
intervalo de 2,5 a 40 mg; una dosificación diaria típica de
gliclazida está en el intervalo de 40 a 320 mg; una dosificación
diaria típica de tolazamida está en el intervalo de 100 a 1.000 mg;
una dosificación diaria típica de tolbutamida está en el intervalo
de 1.000 a 3.000 mg; una dosificación diaria típica de clorpropamida
está en el intervalo de 100 a 500 mg; y una dosificación diaria
típica de gliquidona está en el intervalo de 15 a 180 mg.
La repaglinida puede tomarse en cantidades,
usualmente en el intervalo de 0,5 mg a 4 mg y usualmente con las
comidas, hasta una dosificación máxima diaria típica de 16 mg por
día.
Con respecto a los agentes antihiperglucémicos
del tipo de biguanida, las apropiadas dosificaciones de metformina
incluyen las de hasta 3.000 mg por día, en dosis unitarias de 500 mg
(por ejemplo dos o tres veces por día) u 850 mg (por ejemplo dos
veces por día), un ejemplo de una dosificación para la metformina es
la de 500 mg una vez ascendiendo hasta cinco veces por día.
Las composiciones orales sólidas se pueden
preparar por métodos convencionales de mezclar, rellenar o comprimir
tabletas. Las operaciones de mezcla repetida pueden emplearse para
distribuir el agente activo en todas estas composiciones que emplean
grandes cantidades de materiales de carga. Dichas operaciones son
desde luego convencionales en la técnica. Las tabletas se pueden
revestir de acuerdo con métodos bien conocidos en la práctica
farmacéutica normal, en particular con un revestimiento
entérico.
Las preparaciones líquidas por vía oral pueden
estar en la forma, por ejemplo, de emulsiones, jarabes o elixires, o
se pueden presentar como un producto seco para su reconstitución con
agua u otro vehículo apropiado antes de su uso. Tales preparaciones
líquidas pueden contener aditivos convencionales, tales como agentes
suspendedores, por ejemplo sorbitol, jarabe,
metil-celulosa, gelatina,
hidroxietil-celulosa,
carboximetil-celulosa, gel de estearato de aluminio,
grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo
lecitina, monooleato de sorbitán, o goma arábiga; vehículos no
acuosos (que pueden incluir aceites comestibles), por ejemplo aceite
de almendras, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos tales como
ésteres de glicerol, propilen-glicol o alcohol
etílico; conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato
de metilo o propilo, o ácido sórbico; y si se desean, convencionales
agentes saboreantes o colorantes.
Para la administración por vía parenteral, se
preparan formas fluidas de dosificación unitaria utilizando el
compuesto y un vehículo estéril, y, dependiendo de la composición
utilizada, aquél se puede o bien suspender o disolver en el
vehículo. Para preparar soluciones, el compuesto se puede disolver
en agua para inyección y se puede esterilizar en un filtro antes de
cargarlo dentro de un apropiado vial o ampolla y de cerrar
herméticamente. Ventajosamente, agentes coadyuvantes tales como un
anestésico local, un conservante y agentes tamponadores, se pueden
disolver en el vehículo. Para aumentar la estabilidad, la
composición se puede congelar después de haberla cargado dentro del
vial y se puede eliminar el agua en vacío. Las suspensiones
parenterales se preparan sustancialmente de la misma manera, excepto
que el Compuesto (I) es suspendido en el vehículo en lugar de ser
disuelto y que la esterilización no puede conseguirse por
filtración. El compuesto se puede esterilizar por exposición a óxido
de etileno antes de suspenderlo en el vehículo estéril.
Ventajosamente, se incluye un agente tensioactivo o humectante en la
composición, para facilitar una distribución uniforme del
compuesto.
Las composiciones pueden contener de 0,1% a 99%
en peso, preferiblemente de 10-60% en peso, del
material activo, dependiendo del método de administración.
Si se desea, las composiciones pueden estar en la
forma de un envase acompañado por instrucciones escritas o impresas
para su uso.
Las composiciones se preparan y formulan de
acuerdo con métodos convencionales, tales como se describen en
textos de referencia clásicos, por ejemplo las Farmacopeas Británica
y de los EE.UU., Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack
Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The
Pharmaceutical Press) y Harry's Cosmeticology (Leonard Hill Books)
(por ejemplo, véase la página 341 de la 31ª edición y las páginas
citadas en ella).
La presente invención proporciona también una
composición farmacéutica que comprende un sensibilizador a insulina
tal como el Compuesto (I), y especialmente de 2 a 12 mg del mismo,
un secretagogo de insulina y un agente antihiperglucémico del tipo
de biguanida, y un vehículo farmacéuticamente aceptable para el
mismo, a fin de usarse como una sustancia terapéutica activa.
La invención también proporciona el empleo del
Compuesto (I) en una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de
insulina y un agente antihiperglucémico del tipo de biguanida para
la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la diabetes
mellitus y las condiciones asociadas con la diabetes en un
mamífero.
Un intervalo de 2 a 4 mg incluye un intervalo de
2,1 a 4, 2,2 a 4, 2,3 a 4, 2,4 a 4, 2,5 a 4, 2,6 a 4, 2,7 a 4, 2,8 a
4, 2,9 a 4 ó 3 a 4 mg.
Un intervalo de 4 a 8 mg incluye un intervalo de
4,1 a 8, 4,2 a 8, 4,3 a 8, 4,4 a 8, 4,5 a 8, 4,6 a 8, 4,7 a 8, 4,8 a
8, 4,9 a 8, 5 a 8, 6 a 8 ó 7 a 8 mg.
Un intervalo de 8 a 12 mg incluye un intervalo de
8,1 a 12, 8,2 a 12, 8,3 a 12, 8,4 a 12, 8,5 a 12, 8,6 a 12, 8,7 a
12, 8,8 a 12, 8,9 a 12, 9 a 12, 10 a 12 u 11 a 12 mg.
No se han comprobado efectos toxicológicos
desfavorables para las composiciones o los métodos de la invención
en los intervalos de dosificación antes mencionados.
Preparación de un concentrado: Un
concentrado para comprimir tabletas se preparó utilizando los
siguientes materiales
| Ingrediente | Cantidad (%) |
| Compuesto (I) molido como sal maleato | 13,25 (sal maleato pura) |
| Almidón-glicolato de sodio | 5,00 |
| Hidroxipropil-metil-celulosa 2910 | 5,00 |
| Celulosa microcristalina (Avicel PH102) | 20,0 |
| Monohidrato de lactosa, calidad ordinaria | hasta 100 |
| Agua purificada | * |
| *Eliminada durante el tratamiento. |
\vskip1.000000\baselineskip
El concentrado se formuló luego a la forma de
tabletas utilizando lo siguiente:
| Cantidad (mg por tableta) | ||||
| Concentración de la tableta | 1,0 mg | 2,0 mg | 4,0 mg | 8,0 mg |
| Ingrediente activo: | ||||
| \hskip3mm Gránulos de concentrado de maleato del Compuesto (I) | 10,00 | 20,00 | 40,00 | 80,00 |
| Otros ingredientes: | ||||
| \hskip3mm Almidón-glicolato de sodio | 6,96 | 6,46 | 5,46 | 10,92 |
| \hskip3mm Celulosa microcristalina (Avicel PH102) | 27,85 | 25,85 | 21,85 | 43,70 |
| \hskip3mm Monohidrato de lactosa, (Pharmatose DCL15), | 104,44 | 96,94 | 81,94 | 163,88 |
| \hskip3mm Estearato de magnesio | 0,75 | 0,75 | 0,75 | 1,50 |
| Peso total del núcleo de tableta | 150,00 | 150,00 | 150,00 | 300,00 |
| Opadry | 4,50 | 4,50 | 4,50 | 9,00 |
| Peso total de la tableta revestida con película | 154,50 | 154,50 | 154,50 | 309,00 |
Composiciones para otros agentes activos se
describen en las publicaciones antes mencionadas.
Claims (22)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes mellitus y las condiciones asociadas con
la diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre
el control glucémico, que comprende
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en
una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente
antihiperglucémico del tipo de la biguanida.
2. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el secretagogo de insulina es
glibenclamida, glipizida, gliclazida, glimepirida, tolazamida,
tolbutamida, acetohexamida, carbutamida, clorpropamida,
glibornurida, gliquidona, glisentida, glisolamida, glisoxepida,
glicopiamida, glicilamida o repaglinida.
3. Una composición de acuerdo con la
reivindicación 1, en la que el agente antihiperglucémico del tipo de
la biguanida es metformina, butformina o fenformina.
4. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la diabetes mellitus y las condiciones asociadas con
la diabetes mellitus en un mamífero con un efecto beneficioso sobre
el control glucémico, que comprende 2 a 12 mg de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo,
glimepirida y uno de metformina, buformina o fenformina.
5. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a
12 mg del Compuesto (I).
6. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 2 a 4 mg del
Compuesto (I).
7. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 4 a 8 mg del
Compuesto (I).
8. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 8 a 12 mg del
Compuesto (I).
9. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4, que comprende de 2 mg del Compuesto
(I).
10. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 4 mg del Compuesto
(I).
11. Una composición de acuerdo con una cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 6, que comprende 8 mg del Compuesto
(I).
12. Uso de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I) o una forma farmacéuticamente aceptable del mismo en
una cantidad de 2 a 12 mg, un secretagogo de insulina y un agente
antihiperglucémico del tipo biguanida para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones
asociadas con la diabetes mellitus en un mamífero con un efecto
beneficioso sobre el control glucémico.
13. Uso según la reivindicación 12, en el que el
secretagogo de insulina es glibenclamida, glipizida, gliclazida,
glimepirida, tolazamida, tolbutamida, acetohexamida, carbutamida,
clorpropamida, glibomurida, gliquidona, glisentida, glisolamida,
glisoxepida, gliclopiamida, glicilamida o repaglinida.
14. Uso según la reivindicación 12 o 13, donde el
agente antihiperglucémico del tipo inhibidor de
alfa-glucosidasa es metformina, buformina o
fenformina.
15. Uso de
5-[4-[2-(N-metil-N-(2-piridil)amino)etoxi]-bencil]tiazolidin-2,4-diona
(Compuesto I) en una cantidad de 2 a 12 mg o una forma
farmacéuticamente aceptable del mismo, glimeripida y uno de
metformina, buformina o fenformina para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de diabetes mellitus y condiciones
asociadas con diabetes mellitus en un mamífero con un efecto
beneficioso sobre el control glucémico.
16. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende de 2 a 4, 4 a 8 u 8 a 12 mg
del Compuesto (I).
17. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende la administración de 2 a 4
mg del Compuesto (I).
18. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende de 4 a 8 mg del Compuesto
(I).
19. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende de 8 a 12 mg del Compuesto
(I).
20. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende 2 mg del Compuesto (I).
21. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende 4 mg del Compuesto (I).
22. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15, que comprende 8 mg del Compuesto (I).
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