CN101417130B - 一种治疗ⅱ型糖尿病及其并发症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗II型糖尿病及其并发症的口服药物组合物。该药物组合物包含特定比例的一种胰岛素增敏剂和一种糖胺聚糖及辅料，制成胶囊、缓释片、泡腾片、胃漂浮片、肠溶片等。应用本发明对糖尿病及其并发症有显著的疗效。

Description

一种治疗Ⅱ型糖尿病及其并发症的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种治疗II型糖尿病及其并发症的药物组合物。

背景技术

糖尿病是一种内分泌代谢疾病，是由于体内胰岛素相对或绝对不足而引起的糖类代谢紊乱，引起糖、蛋白质、脂肪及继发的水、电解质代谢紊乱的病症。糖尿病在临床上分两种类型：胰岛素依赖型糖尿病(即I型糖尿病)，非胰岛素依赖型糖尿病(即II型糖尿病)。其中，II型糖尿病率很高，约占糖尿病发病人数的90％左右。糖尿病的危害主要来自并发症，其发生率很高，导致了高致死率和高致残率。研究表明，糖尿病发病后10年有30％～40％的患者至少会发生一种并发症。常见的糖尿病并发症有糖尿病引起的肾脏病变、眼睛病变、神经系统病变、心血管病变、脂肪肝等。

世界卫生组织最近公布，1995年全球糖尿病患者仅3000万人左右，而到了1997年已增至1.35亿，据权威人士预测，到2010年将达到2.4亿，到2025年，将有3.3亿人被诊断为糖尿病，并且死亡率仅次于恶性肿瘤及心血管病，是危及人类生命健康的第三大疾病。

随着人民生活水平的提高，我国糖尿病患者的发生率和死亡率也在逐年剧增。从我国各地区分布的调研结果来看，80年代我国糖尿病患者的发病率不足1％，到1997年已上升至2.65％，而且近年来更以每年0.1％的速度迅速增长，已形成一个不容忽视的患病群体。目前，我国已进入糖尿病爆发期，每天至少增加患者3000名。糖尿病的治疗和预防迫在眉睫。由于II型糖尿病的高发病率约占糖尿病发病人数的90％左右，所以也就成为研究的焦点。

胰岛素增敏剂的作用直接针对胰岛素抵抗，能增加胰岛素的敏感性，对胰岛素抵抗有特殊功效。胰岛素增敏剂主要着眼于改善肝脏、骨骼肌及脂肪组织对胰岛素的敏感性以减少葡萄糖输出，降低它们对胰岛素的抵抗，降低肝糖原的分解，改善胰岛细胞对胰岛素的分泌反应，改善糖代谢，增加肝脏、骨骼肌及脂肪组织对葡萄糖的利用率，以达到降血糖的目的。它既可用于初发糖尿病患者，又可用于病程较长的糖尿病患者。目前临床上应用的胰岛素增敏剂主要是噻唑烷二酮类(Thiazolidinediones，TZDs)，其主要包括曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮，缺点是单独给药会出现水肿、稀释性贫血等不良反应。

糖胺聚糖(glycosaminoglycans，GAGs)又称氨基多糖或黏多糖，是动物体内比较丰富的杂多糖，是氨基己糖与糖醛酸(硫酸角质素为半乳糖)组成的二糖单位重复聚合而成的直链多糖。其氨基己糖常为N-乙酰氨基葡萄糖基或N-乙酰氨基半乳糖，糖醛酸通常为葡萄糖醛酸。动物来源的糖胺聚糖主要有硫酸软骨素、肝素、类肝素、玻璃酸等。人体内主要包括硫酸软骨素类、硫酸皮肤素、硫酸角质素、透明质酸、肝素和硫酸类肝素。

众所周知，糖胺聚糖类，特别是肝素类药物，包括已使用的肝素、低分子肝素、那屈肝素钙、依诺肝素、舍托肝素、亭扎肝素、瑞肝素等品种，具有快速和持续的抗血栓形成作用，改善血流动力学，从而在临床上用作为抗凝血药已经是不争的事实。最近几年不断有文献报道，经过人工修饰改造后的糖胺聚糖类物质还有其他多种药理学作用。

CN1791416公开了平均分子量为2400Da的糖胺聚糖有校正人的情绪紊乱而不改变正常意识状态的作用。

US4966894公开了低分子多硫酸化肝素用于治疗逆转录病毒所引起的疾病。

Anthology of Medicine，August 2003，Vol.22，第四期《肝素钙对2型糖尿病的影响》讨论了肝素钙对II型糖尿病人的辅助降糖作用。

动物来源的糖胺聚糖，特别是肝素类均具有多种生物活性或生理功能，有些是人体固有或在结构上与人体物质非常相近，能够参与、影响和调控人体代谢和生理功能，对于某些疾病的治疗具有针对性强、副作用低、易为人体吸收等特点。这些优势也决定了它们在医药领域的重要性和应用的广泛性。糖胺聚糖类在临床上的应用前景很广，目前在临床上作为降糖药还只是一个开端。

技术方案

为了增强降糖作用以及克服单独给药带来毒副作用，我们采用将两种不同作用机制的降糖药制成复方制剂，扬长避短，发挥协同作用，同时减少负面作用。通过动物实验研究，我们发现胰岛素增敏剂联合糖胺聚糖类治疗II型糖尿病及其并发症取得了很好的治疗效果。

本发明提供了一种方便、安全、有效的治疗II型糖尿病及其并发症的口服药物组合物。该药物组合物包含特定比例的一种胰岛素增敏剂和一种糖胺聚糖，制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、散剂，可以按照本领域公知的一般制剂方法制备。其中胰岛素增敏剂为曲格列酮、罗格列酮、吡格列酮、环格列酮、恩格列酮。糖胺聚糖类为肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、类肝素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸类肝素、玻璃酸。胰岛素增敏剂和糖胺聚糖类重量比为1∶0.1～5。

本发明中，肝素包括普通肝素和低分子肝素，其分子量范围为1000～20000Da。并且肝素可以为任何一种可药用的盐，即合适的肝素生理可接受的盐，包括钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐。

本发明的组合物通过动物实验研究，表明当用本发明的组合物时，尤其是采用优选的配比时，与单独应用有效量的胰岛素增敏剂或糖胺聚糖类时相比，本发明的组合物给出令人意想不到的效果，同时毒性没有增加，在达到相同降糖效果的情况下，两类药物合用大大降低了每种药物的使用剂量，这就显著降低了胰岛素增敏剂的不良反应和糖胺聚糖类的用药风险。

具体实施方式：

现通过如下实例进一步说明本发明的内容，但本发明的应用范围不仅限于下列实例。实例1复方片剂制备

a、吡格列酮                  10g

羧甲基纤维素钠               15g

处理琼脂                     10g

微晶纤维素                   65g

6％PVP的无水乙醇溶液         适量

硬脂酸镁                     1g

制备工艺：吡格列酮过100目筛，羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、处理琼脂过80目筛，称取处方量的吡格列酮和乳糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、处理琼脂混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

b、低分子肝素                   1g

羟丙基纤维素                    45g

微晶纤维素                      20g

6％PVP的无水乙醇溶液            适量

山榆酸甘油酯                   2g

制备工艺：低分子肝素过100目筛，羟丙基纤维素、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的低分子肝素和羟丙基纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的山榆酸甘油酯。

c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压片即得双层片。

实例2复方颗粒剂制备

吡格列酮                  10g

低分子肝素                3g

羧甲基纤维素钠            20g

处理琼脂                  10g

微晶纤维素                65g

6％PVP的无水乙醇溶液      适量

制备工艺：吡格列酮、低分子肝素过100目筛，羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、处理琼脂过80目筛，称取处方量的吡格列酮、低分子肝素和乳糖、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、处理琼脂混合均匀，加入6％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，分装，即得。

实例3复方片剂制备

a、曲格列酮                   10g

羟丙基甲基纤维素-4M           40g

微晶纤维素                    30g

8％PVP的无水乙醇溶液          适量

硬酯酸镁                      1.5g

制备工艺：曲格列酮过100目筛，羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的曲格列酮和羟丙基纤维素-4M、微晶纤维素混合均匀，加入8％PVP无水乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

b、硫酸乙酰肝素         5g

羧甲基纤维素钠          30g

处理琼脂                   20g

微晶纤维素                 35g

6％PVP的95％乙醇溶液       适量

硬酯酸镁                   1g

制备工艺：低分子肝素过100目筛，羧甲基纤维素钠、处理琼脂、微晶纤维素过80目筛，称取处方量的低分子肝素和羧甲基纤维素钠、处理琼脂、微晶纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。

实例4复方片剂制备

a、罗格列酮                      10g

交联羧甲纤维素钠                 20g

微晶纤维素                       40g

低取代羟丙基纤维素               8g

6％PVP的95％乙醇溶液             适量

硬酯酸镁                         1.5g

制备工艺：罗格列酮过100目筛，交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素过80目筛，称取处方量的罗格列酮和交联羧甲纤维素钠、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

b、硫酸皮肤素                 8g

微晶纤维素                    50g

处理琼脂                      35g

交联羧甲基纤维素钠            10g

6％PVP的95％乙醇溶液          适量

微粉硅胶                      2g

制备工艺：低分子肝素过100目筛，预胶化淀粉、处理琼脂、交联羧甲基纤维素钠过80目筛，称取处方量的低分子肝素和预胶化淀粉、处理琼脂、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，加入6％PVP的95％乙醇溶液适量制粒，60℃干燥，16目筛整干颗粒，干颗粒中加入处方量的硬脂酸镁。

c、将上述a，b两种组分采用双层压片机冲压即得双层片。

实例5复方滴丸制备

罗格列酮                    10g

硫酸软骨素                  10g

PEG-6000                    60g

PEG-4000                    20g

制备工艺：罗格列酮、硫酸软骨素过100目筛，称取处方量的PEG-6000、PEG-4000加热熔融成液体，取罗格列酮、硫酸软骨素加入混合均匀，取冷的液体石蜡作冷凝液，滴制成丸，即得。

实例6复方胶囊制备

a、吡格列酮                      10g

空白丸芯                         250g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)       适量

制备工艺：将吡格列酮过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机(台湾元成机械厂)，入风压力0.5bar，入风温度30℃，喷枪压力(CYL)3bar，雾化压力(CAP1)0.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速145rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。

b、硫酸角质素                    20g

空白丸芯                         90g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)       适量

制备工艺：将肝素钠过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵6％，转盘转速160rpm，喷7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。

c、将a和b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含吡格列酮与肝素钠的重量分别为10mg和15mg进行填充，即可。

实例7复方胶囊制备

a、罗格列酮                10g

空白丸芯                   200g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇) 200g

制备工艺：将罗格列酮过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，造粒，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速165rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，50℃烘干，出料。

b、玻璃酸                   40g

空白丸芯                    150g

7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)  150g    

制备工艺：将肝素钠过120目筛，处方量称取，倒入下料斗中。开造粒包衣机，入风压力0.5bar，入风温度30℃，CYL3bar，CAP10.8bar，倒入空白丸芯，下料速度4rpm，蠕泵12％，转盘转速120rpm，喷入7％PVP溶液(溶剂为90％乙醇)。造粒结束，45℃烘干，出料。

c、将a与b制得的小丸采用硬胶囊药物填充机按照每两粒胶囊中含罗格列酮与肝素钠的重量分别为15mg和45mg进行填充，即可。

实例8复方口服液制备

曲格列酮            10g

肝素                50g

羧甲基纤维素钠      10g

苯甲酸钠            0.3g

纯化水              加至1000ml

制备工艺：曲格列酮、肝素过100目筛，称取处方量的曲格列酮、肝素、羧甲基纤维素钠、加入处方量80％左右的水中，搅拌均匀加入苯甲酸钠，加水至全量，过滤，罐装，灭菌，即得。

实例9  吡格列酮低分子肝素复方对大鼠糖尿病及其并发症的影响

1大鼠糖尿病模型制备

SD大鼠，鲁南制药实验动物中心繁殖。周龄为9周～10周。雄性体重180-230g，雌性体重160-200g。大鼠高糖尿病模型采用高糖高脂饲料致糖尿病法。高糖高脂饲料配方如下：77.5％基础饲料，10％蔗糖，10％猪油，2％胆固醇、0.5％胆酸钠，各成分保证混合均匀。饲以此高糖高脂饲料一个月后，大鼠禁食14h，每只大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)50mg/kg(STZ溶于0.1mol/LPH4.2的枸橼酸缓冲液中)，注射后亦禁食数小时。次日出现多饮多尿、消瘦等糖尿病症状。72小时检查血糖≥12.0mmol/L为糖尿病大鼠造模成功，此模型具有中度高血糖、高血脂、高血压、血胰岛素不低、胰岛素抵抗等特点。

剂量选择

2分组与给药

将造模成功的大鼠按血糖水平均衡原则随机分为(1)模型对照组；(2)吡格列酮3mg/kg组；(3)吡格列酮9mg/kg组；(4)低分子肝素140U/kg组；(5)低分子肝素560U/kg组；(6)吡格列酮3mg/kg和低分子肝素140U/kg组；(7)吡格列酮3mg/kg和低分子肝素560U/kg组；(8)吡格列酮9mg/kg和低分子肝素140U/kg组；(9)吡格列酮9mg/kg和低分子肝素560U/kg组；每组8只，雄性4只，雌性4只。本试验采用1次/日给药方法，连续灌胃5周，模型对照组灌纯化水(3ml/kg)。

3检测指标

3.1血糖的测定。所有大鼠分别于治疗前和治疗后取尾静脉血(空腹12小时)检测空腹血糖(FBG)，进食后2h血糖(PBG)。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min(3000r/min)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。

由表1的结果表明，吡格列酮组、复方组与模型组比较都有显著性差异。具体地说，与模型组比较，^*p＜0.05，有显著性差异。与模型组比较，^**p＜0.01，有极显著性差异。说明吡格列酮和低分子肝素的联合应用在影响大鼠血糖方面有很好的协同作用，尤其是，低剂量的吡格列酮与高剂量的低分子肝素联合应用，所表现出来的协同作用更强。

表1吡格列酮和低分子肝素复方对糖尿病大鼠血糖的影响

^*与模型组相比较，P＜0.05，^**与模型组相比较，P＜0.01。

3.2尿微量清蛋白含量及肾指数的测定

(1)尿微量清蛋白含量测定

试剂：1、10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。

2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。

3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。

4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

标本的采集和检测：于第5周末将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。

(2)肾指数的测定

准确称取大鼠体重后，颈椎脱位法处死大鼠，打开腹腔，取出肾脏，称湿重。以两肾总湿重/体重得出大鼠肾指数值。

由表2结果表明，与模型组比较，^*p＜0.05，有显著性差异；与模型组比较，^**p＜0.01，有极显著性差异。说明吡格列酮和低分子肝素的联合应用在影响大鼠尿微量清蛋白和肾指数方面有很好的协同作用，尤其是，低剂量的吡格列酮与高剂量的低分子肝素联合应用，所表现出来的协同作用更强。

表2吡格列酮和低分子肝素复方对糖尿病大鼠尿微量白蛋白和肾指数的影响

^*与模型组相比较，P＜0.05，^**与模型组相比较，P＜0.01。

3.3复方对高血压模型大鼠血压的影响

从第一周末开始，每两周进行一次尾动脉收缩压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。结果表明，各给药组与模型组均有显著性差异，说明吡格列酮和低分子肝素的联合应用在降低大鼠血压方面有很好的协同作用，尤其是，低剂量的吡格列酮与高剂量的低分子肝素联合应用，所表现出来的协同作用更强。

表1复方对大鼠血压的影响(kPa)

^*与模型组相比较，P＜0.05。

实例10罗格列酮肝素复方对大鼠糖尿病及其并发症的影响

1大鼠糖尿病模型制备

SD大鼠，鲁南制药实验动物中心繁殖。周龄为9周～10周。雄性体重180-230g，雌性体重160-200g。大鼠高糖尿病模型采用高糖高脂饲料致糖尿病法。高糖高脂饲料配方如下：77.5％基础饲料，10％蔗糖，10％猪油，2％胆固醇、0.5％胆酸钠，各成分保证混合均匀。饲以此高糖高脂饲料一个月后，大鼠禁食14h，每只大鼠一次性腹腔注射链脲佐菌素(STZ)50mg/kg(STZ溶于0.1mol/LPH4.2的枸橼酸缓冲液中)，注射后亦禁食数小时。次日出现多饮多尿、消瘦等糖尿病症状。72小时检查血糖≥12.0mmol/L为糖尿病大鼠造模成功，此模型具有中度高血糖、高血脂、高血压、血胰岛素不低、胰岛素抵抗等特点。

剂量选择

2分组与给药

将造模成功的大鼠按血糖水平均衡原则随机分为：(1)模型对照组；(2)罗格列酮1mg/kg组；(3)罗格列酮3mg/kg组；(4)肝素140U/kg组；(5)肝素560U/kg组；(6)罗格列酮1mg/kg和肝素140U/kg组；(7)罗格列酮1mg/kg和肝素560U/kg组；(8)罗格列酮3mg/kg和肝素140U/kg组；(9)罗格列酮3mg/kg和肝素560U/kg组；每组8只，雄性4只，雌性4只。本试验采用1次/日给药方法，连续灌胃5周，模型对照组灌纯水(3ml/kg).

3检测指标

3.1血糖的测定。所有大鼠分别于治疗前和治疗后取尾静脉血(空腹12小时)检测空腹血糖(FBG)，进食后2h血糖(PBG)。将取出的血样放入蛋白沉淀剂中，室温放置7min后，离心5min(3000r/min)，取上清液，用葡萄糖氧化酶法测全血糖。

由表1的结果表明，无论是罗格列酮组、肝素组，还是复方组，它们与模型组比较都有显著性差异。具体地说，与模型组比较，^*p＜0.05，有显著性差异。与模型组比较，^**p＜0.01，有极显著性差异。说明罗格列酮和肝素的联合应用在影响大鼠血糖方面有很好的协同作用，尤其是，低剂量的罗格列酮与高剂量的肝素联合应用，所表现出来的协同作用更强。

表1罗格列酮和肝素复方对糖尿病大鼠血糖的影响

^*与模型组相比较，P＜0.05，^**与模型组相比较，P＜0.01。

3.2尿微量清蛋白含量和肾指数测定

(1)尿微量清蛋白含量测定

试剂：1、10％(v/v)的冰醋酸溶液(PH2.8)。

2、0.303mol/L甘氨酸-冰醋酸缓冲液(PH3.0)：称取22.72g甘氨酸，用10％冰醋酸溶液稀释成1000ml，加NaN3100mg，室温密封可稳定1年。

3、溴酚蓝(1.924mmol/L)贮存液：精确称取257、36mgBPB，用无水乙醇溶至200ml，4℃冰箱可稳定1年。

4、溴酚蓝(0.231mmol/L)显色剂：取60mlBPB贮存液，加入2.5mlTriton X-100，用甘氨酸-冰醋酸缓冲液稀释至500ml，室温密封可保存1年。

标本的采集和检测：于第5周末将大鼠分别放于代谢笼中饲养，收集隔夜12小时尿，准确记录尿量。取4ml，叠氮钠处理后，离心(2000r/min)10min，取上清液置-20℃冰箱保存待测尿白蛋白。取相应浓度的白蛋白标准液400于对应的杯内，各加200显色剂，混匀(防止产生气泡)，用紫外分光光度计，于600nm下测定吸光度A。

(2)肾指数的测定

准确称取大鼠体重后，颈椎脱位法处死大鼠，打开腹腔，取出肾脏，称湿重。以两肾总湿重/体重得出大鼠肾指数值。

由表2结果表明，与模型组比较，^*p＜0.05，有显著性差异；与模型组比较，^**p＜0.01，有极显著性差异。说明罗格列酮和肝素的联合应用在影响大鼠尿微量清蛋白和肾指数方面有很好的协同作用，尤其是，低剂量的罗格列酮与高剂量的肝素联合应用，所表现出来的协同作用更强。

表2罗格列酮和肝素复方对糖尿病大鼠尿微量白蛋白和肾指数的影响

^*与模型组相比较，P＜0.05，^**与模型组相比较，P＜0.01。

3.3复方对高血压模型大鼠血压的影响

从第一周末开始，每两周进行一次尾动脉收缩压测定。实验数据用Excel系统进行统计学分析。结果表明，各复方给药组与模型组均有显著性差异，说明吡格列酮和低分子肝素的联合应用在降低大鼠血压方面有很好的协同作用，尤其是，低剂量的罗格列酮与高剂量的肝素联合应用，所表现出来的协同作用更强。

表1复方对大鼠血压的影响(kPa)

^*与模型组相比较，P＜0.05。

Claims (4)

1.一种治疗II型糖尿病及其并发症的口服药物组合物，其特征在于其包含胰岛素增敏剂和肝素，所述的胰岛素增敏剂和肝素的重量比为1∶0.1～5，其中所述胰岛素增敏剂为吡格列酮或罗格列酮

2.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于肝素的平均分子量为1000～20000Da。

3.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于所述的肝素还包括它的钠盐、钙盐、钾盐、镁盐、锌盐、铁盐。

4.如权利要求1所述的口服药物组合物，其特征在于它是片剂、胶囊、颗粒剂、口服液、滴丸、散剂。