CN104288139B - 芒果苷元衍生物在制备防治糖尿病及其并发症药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了医药技术领域，提供了一类乙酰化芒果苷元衍生物的新用途，该衍生物与芒果苷元比较具有更高的稳定性、溶解性和生物利用度，其合成成本远远低于芒果苷元的丙酰基、丁酰基、戊酰基等其他衍生物，具有较好的成药性。该衍生物对α-葡萄糖苷酶和醛糖还原酶具有较强的抑制活性，在防治糖尿病及其并发症的药物开发中具有潜在的临床应用价值。

Description

芒果苷元衍生物在制备防治糖尿病及其并发症药物中的应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别涉及芒果苷元衍生物在制备防治糖尿病及其并发症药物中的新用途。
背景技术
糖尿病是一种因体内胰岛素绝对或者相对不足所导致的一系列临床综合症，其主要治疗手段是服用相关药物、控制饮食等。目前市场上的几类降糖药物缺点有以下几类：毒副作用大，如格列苯脲长期服用会导致胰岛β细胞的衰竭；给药方式导致病人依从性差，如胰岛素必须经过注射给药才能起作用，且长期使用会导致注射部位肌肉坏死；价格昂贵，如患者服用新一代磺酰脲类降糖药格列齐特每日成本在几十元人民币。因此，寻找新型的高效、低毒、价廉的降糖药物依然是目前药学研究的一个热点。
人类摄取糖类主要在小肠内吸收，只能以单糖的形式通过载体吸收，α-葡萄糖苷酶(α-glucosidase)存在于人体小肠刷状缘上，参与人体糖的代谢，对维持人体正常生理功能起着重要作用(KimSD,NhoHJ.Isolationandcharacterizationofalpha-glucosidaseinhibitorfromthefungusGanodermalucidum.JMicrobiol.2004Sep；42(3):223-7.)。α-葡萄糖苷酶通过水解α-1，4糖苷键从淀粉和多糖的非还原端切下葡萄糖，人体对淀粉、糊精、蔗糖等碳水化合物的利用吸收依赖于小肠刷状缘上该酶的活性。α-葡萄糖苷酶在身体多项物质代谢活动起关键作用，所以许多现代疾病都与之密切相关。α-葡萄糖苷酶抑制剂是临床上治疗糖尿病的一种药物，目前主要来源于微生物代谢产物，如阿卡波糖(acarbose，商品名“拜糖平”)、伏格列波糖(voglibose，商品名“倍欣”)、米格列醇(miglitol)等。临床证明阿卡波糖、伏格列波糖等治疗II型糖尿病有明显的降低餐后高血糖效果，是较好的治疗糖尿病药物，可见α-葡萄糖苷酶抑制剂能够有效可逆性竟争抑制小肠壁刷状缘上α-葡萄糖苷酶的活性，从而明显延缓和阻碍碳水化合物的降解和在消化道的吸收速度，延迟来自双糖、低聚糖及多糖的葡萄糖吸收，有效推迟并减轻糖尿病人餐后血糖升高的时间及进程，有助于控制II型糖尿病患者的血糖上升(VandeLaar,PeterLBJLucassen，etal.Alpha-glucosidaseinhibitorsfortype2diabetesmellitus[J].VascHealthRiskManag.2008December；4(6):1189–1195.)。
近年，国内外学者以α-糖苷酶为作用靶点进行了广泛的研究，发现了许多活性化合物，其中黄酮类化合物作为一类天然产物备受关注，如槲皮素、桑黄素、杨梅黄酮、山奈酚、黄芩素、葛根素、木犀草素、大豆黄酮甙等均具有α-糖苷酶抑制活性。(OnalS,TimurS,OkutucuB,F.Inhibitionofalpha-glucosidasebyaqueousextractsofsomepotentantidiabeticmedicinalherbs.PrepBiochemBiotechnol.2005；35(1):29-36；KimYM,WangMH,RheeHI.Anovelalpha-glucosidaseinhibitorfrompinebark.CarbohydrRes.2004Feb25；339(3):715-7；CiceroL.T.Chang,YenshouLinetal.HerbalTherapiesforType2DiabetesMellitus:Chemistry,Biology,andPotentialApplicationofSelectedPlantsandCoMP1401970ounds.EvidBasedCoMP1401970lementAlternatMed.2013；2013:378657.)。
目前认为，高血糖引起的多元醇代谢通路的异常亢进是导致糖尿病神经病变、白内障等慢性并发症的重要机制，其中醛糖还原酶是其通路的关键限速酶，它将葡萄糖还原成山梨醇，山梨醇又由于有极性而不易通过细胞膜，造成体内蓄积，导致细胞内的渗透压增高，造成细胞损伤，从而导致白内障、糖尿病肾病及其他多种并发症，抑制其活性能够有效的预防与降低糖尿病并发症的危害。
芒果苷元(norathyriol)为一种四羟基双苯吡酮，是芒果苷的苷元。芒果苷系四羟基吡酮的碳糖苷、属双苯吡酮类化合物，主要存在于漆树科植物芒果树的叶(Mangiferaindica.L)，扁桃树(Mangiferapersiciformis)的叶、果实、树皮，龙胆科植物东北龙胆(GentianamanshuricaKitag)，川西獐芽菜(SwertiamussotiiFranch)，百合科植物知母(AnemarrhenaasphodeloidesBge.)，水龙科植物光石韦[Pyrrosiaclvata(Bak)Chin]，瑞香科树木(Gnidiainvolucrata)的地上部份，贯叶连翘[St.Johns’wort(HypericumperforatumL.)]，暴马丁香[Salaciareticulata(SRE)]的根等，资源非常丰富。药理研究表明，芒果苷可降低糖尿病模型小鼠(KK-Aymice)的血糖并提高其胰岛素的耐量，对正常小鼠无明显作用。(1、BiolPharmBull，21(12)：1389-90，1998；2、Phytomedicine，8(2)：85-7，2001)。有报道，人肠道内的一种厌氧菌会切断芒果苷的C-C糖苷键，生成芒果苷元(1、BiolPharmBull，28(9)：1672-78，2005；2、BiolPharmBull，28(11)：2035-39，2005)。
专利号为CN200810018769.0的专利公开了芒果苷元在制备预防和治疗Ⅱ型糖尿病药物中的应用。其中提及UCP2(UncouplingProtein2，解偶联蛋白2)是解偶联蛋白家族的成员，为一种位于线粒体内膜上的阳离子载体蛋白。它可以引起质子的渗漏，使氧化磷酸化解偶联，ATP合成减少，能量以热的形式散失。UCP2是胰岛素分泌的负调节分子。ob/ob小鼠是肥胖导致的糖尿病动物模型，在该小鼠胰岛中，UCP2表达显著升高。该发明证实1,3,6,7-四羟基双苯吡酮可抑制UCP2基因表达，从而可提高胰岛素耐量的作用实现降糖。
专利号为CN200910184185.5的专利公开了芒果苷元在制备治疗肥胖症药物中的应用。其中提及蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转导的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(ProtenityrosinekinasePTK)和蛋白酪氨酸的磷酸化酶(Proteintyrosinephosphatase，PTP)共同调控，PTP1B(Proteintyrosinephosphatase1B，PTP1B)属于PTP家族，是胰岛素信号通路中重要的负调控因子并参与瘦素、多种生长因子、催乳素、整合素、血小板凝集素等的信号转导过程，与糖尿病、肥胖的胰岛素抵抗和瘦素抵抗均有密切关系，在代谢综合症的发生、发展中起重要作用。该发明证实芒果苷元是重组人源PTP1B的竞争性抑制剂，IC50值为9.2μM；芒果苷元可使C57BL/6正常小鼠、ob/ob糖尿病模型小鼠对胰岛素的敏感性明显改善，降低试验动物血糖。说明芒果苷元是PTP1B的新型抑制剂，可作为潜在的先导化合物，在制备治疗胰岛素抵抗相关抗糖尿病和肥胖症等代谢综合症相关疾病的药物应用。
但是，芒果苷元的分子结构，导致其溶解性、稳定性较差，成药性不好。寻找溶解性、稳定性及生物利用度更佳的降糖药物依然是目前药学研究的一个热点。
发明内容
本发明的一个目的是提供结构如下式所示的芒果苷元衍生物在制备防治糖尿病及其并发症的药物的用途,
其中，R1、R2、R3、R4为H或乙酰基，且R1、R2、R3、R4不同时为H。
作为优选，所述芒果苷元衍生物为1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元或1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元。
本发明的另一目的是提供所述芒果苷元衍生物在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂以及制备治疗α-葡萄糖苷酶相关疾病的药物中的用途。作为优选，所述芒果苷元衍生物为1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元或1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元。
本发明还提供所述芒果苷元衍生物在制备醛糖还原酶抑制剂的用途。作为优选，所述的抑制剂为非竞争性抑制剂。
本发明的另一个目的是提供结构如下式所示的芒果苷元衍生物在制备治疗醛糖还原酶相关疾病的药物的用途，
其中，R1、R2、R3、R4为H或乙酰基，且R1、R2、R3、R4不同时为H。作为优选，所述芒果苷元衍生物为1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元或1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元。
测定本发明所述芒果苷元衍生物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，芒果苷元衍生物的IC50约为3μM，远远低于阿卡波糖；芒果苷元衍生物对醛糖还原酶具有抑制作用；1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元对餐后血糖的降低作用比二甲双胍和阿卡波糖缓慢、持久。大鼠体内绝对生物利用度实验显示，乙酰化芒果苷元衍生物的生物利用度比芒果苷元高，1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元及1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元与芒果苷元相比，生物利用度分别增加22.99％及18.43％。
本发明提供的部分或全部乙酰化的芒果苷元衍生物与芒果苷元比较具有更高的稳定性、溶解性和生物利用度，合成成本远远低于芒果苷元丙酰基、丁酰基、戊酰基衍生物，显示出较好的成药性，具有潜在的临床应用价值。
附图说明
图1显示阿卡波糖对α-葡萄糖苷酶的抑制率曲线图；
图2显示芒果苷元对α-葡萄糖苷酶的抑制率曲线图；
图3显示芒果苷元衍生物双倒数曲线。
具体实施方式
本发明公开了芒果苷元衍生物在制备防治糖尿病及其并发症药物中的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明。
试验材料：
试剂：1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元；3-羟基-1，6，7-三乙酰氧基芒果苷元；1，3-二羟基-6，7-二乙酰氧基芒果苷元芒果苷元；6，7-二羟基-1，3-二乙酰氧基芒果苷元；芒果苷元；芒果苷；α-葡萄糖苷酶；重组人醛糖还原酶；DL-甘油醛；NADPH；K2HPO4·3H2O；KH2PO4；DMSO；阿卡波糖(拜糖平)；二甲双胍；槲皮素；四氧嘧啶；血糖试纸；。
器材：酶标仪；电子移液器；分析天平；血糖仪。
实施例1：对α-葡萄糖苷酶的抑制作用
建立α-葡萄糖苷酶抑制活性检测的反应体系，根据α-葡萄糖苷酶可以分解ρNPG，并生成4-硝基酚而产生400nm处强吸收，从而检测化学小分子对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，并用来测定芒果苷元衍生物抑制活性包括IC50和抑制剂类型。上述体外试验发现芒果苷元衍生物具有较强的α-葡萄糖苷酶抑制活性，是一种新型的α-葡萄糖苷酶抑制剂。其抑制类型为非竞争性抑制。
1、对α-葡萄糖苷酶的抑制活性测定(IC50值的测定)
1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元2.6mg用DMSO500μL溶解，然后加入去离子水500μL，得到10mM的1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元，用10％的DMSO溶液进行稀释，分别得到0.1、0.05、0.025、0.01、0.001mM，将以上各浓度分别取50μLl加入到酶标板中，以50μL10％DMSO溶液作为空白，并向每孔依次加入150μLPBS(pH6.8，100mM)、50μLα-葡萄糖苷酶(1U/mL)，放入37℃中进行温浴10分钟，与此同时，ρNPG(2mM)也同时温浴(37℃10min)，然后加入50μLρNPG(4-Nitrophenylα-D-glucopyranoside)，立即放入酶标仪中进行检测，检测20min，每2min读取400nm处的吸光度，用Vmax进行统计，计算其抑制率，以阿卡波糖(Arcabose)作为阳性对照。用抑制率对浓度(体系浓度)作图，得到芒果苷元衍生物的IC50约为3μM，远远低于阿卡波糖，见表1、图1。
表1对α-葡萄糖苷酶抑制活性的测定结果
2、芒果苷元衍生物对α-葡萄糖苷酶的抑制动力学测定
分别配置不同浓度的ρNPG(2、1、0.5、0.25、0.125mM)和不同浓度的芒果苷元衍生物溶液(0.1、0.05、0.025、0mM)。每个芒果苷元衍生物的浓度对应5组ρNPG浓度做抑制活性测定，根据Vmax的变化对应底物浓度为S，根据L-B方程作图，结果表明，各条直线交于X轴，故可以判断芒果苷元衍生物为α-葡萄糖苷酶的非竞争性抑制剂，见图2。
实施例2：对醛糖还原酶的抑制作用
建立醛糖还原酶抑制活性检测的反应体系，根据醛糖还原酶催化DL-甘油醛的过程中会定量消耗NADPH，而NADPH在340nm处有强吸收，通过检测340nm处吸光度的变化，测得样品对醛糖还原酶的抑制作用。
将芒果苷元0.5mM(10％DMSO配置)10μL加入之酶标板中，以10μL10％DMSO作为对照，分别加入20μL2.5mM的NADPH，40μLpH6.2PBS缓冲液，10μL酶液(对原液100倍稀释)温浴25℃，10分钟，加入底物20μL10mM的DL-甘油醛，启动反应，检测10min，每10s读取340nm处的吸光度，用平均反应速度(Vmean)进行统计计算其抑制率，以槲皮素作为阳性对照，见图3。结果显示，当浓度均为50μM，芒果苷元的抑制率为88.08％，其衍生物均在70％左右，而槲皮素的抑制率仅为55.17％，远大于同浓度阳性对照，体外试验已表现出一定的阻断糖尿病并发症进程的作用，有希望发展成为高效能的糖尿病并发症治疗药。
表3醛糖还原酶抑制活力测定结果
实施例3：对体内血糖的影响
建立小鼠糖尿病模型，验证芒果苷元衍生物在体内对血糖的影响。正常小鼠禁食不禁水16h后尾静脉注射四氧嘧啶60mg/kg，72h后(禁食6h)断尾取血以血糖仪测定血糖，取血糖值超过11.1mmol/L者为糖尿病小鼠。按血糖值及体重将糖尿病模型小鼠随机分成6组：正常对照组(灌胃给予0.5％CMC-Na)；模型组对照组(灌胃给予0.5％CMC-Na)；阳性对照A组(灌胃给予二甲双胍200mg/kg)；阳性对照B组(灌胃给予阿卡波糖10mg/kg)；1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元给药组(低剂量组灌胃给予15mg/kg、高剂量组给予30mg/kg)；每组12只。各组小鼠每日灌胃给药一次，连续15天，末次给药前禁食6h测定血糖值为空腹血糖后，分别按剂量灌胃给予负荷3g/kg淀粉的药物，并于给药后0.5、1.0、1.5、2.0h测定血糖值为餐后血糖，结果见表2。
表2芒果苷元对糖尿病模型小鼠空腹及餐后血糖的影响
与正常组比较：▲P＜0.01；与模型组比较：*P＜0.05，**P＜0.01
由表2可见，造模后72h各给药组基础血糖值均显著高于正常对照组(P＜0.01)，但各模型组间比较无明显差异(P＜0.01)，表明小鼠糖尿病造模成功，各组给药前基础血糖值基本一致；与模型对照组比较，阳性对照二甲双胍、阿卡波糖及1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元15、30mg/kg剂量连续灌胃给药15天，均能显著降低四氧嘧啶致糖尿病小鼠的空腹血糖；不同程度较低模型小鼠的餐后血糖，其中除1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元低剂量餐后0.5h、二甲双胍及阿卡波糖餐后2.0h的降糖作用接近统计学差异外，其余时间点的餐后血糖值均明显低于模型对照组，提示1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元对餐后血糖的降低作用比二甲双胍和阿卡波糖缓慢、持久。
实施例4：大鼠体内绝对生物利用度测定
考察芒果苷元、1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元及1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元口服给药，芒果苷元、1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元及1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元静脉注射给药在大鼠体内的绝对生物利用度。
1、试验方法
采用平行对照试验，将36只大鼠随机分为A、B、C、D、E、F六组，每组6例(雌雄各半)A组为芒果苷元口服给药组，B组为1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元口服给药组，C组为1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元口服给药组，D组为芒果苷元静脉给药组，E组为1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元静脉给药组，F组为1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元静脉给药组，依次进行单剂量口服和静脉给药试验。在规定时间点采集静脉血样测定血药浓度、进行生物生物利用度分析。试验前禁食10小时以上，不禁水。
2、样本采集
灌胃给药：分别于给药前(blank)及服药后0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、24由眼眶采静脉血0.5mL，置肝素抗凝，3500r/min离心10min，分离血浆双份于-80℃冰箱保存备用。
静脉给药：分别于给药前(blank)及给药后0、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6、7、8、10、12、24由眼眶采静脉血0.5mL，置肝素抗凝，3500r/min离心10min，分离血浆双份于-80℃冰箱保存备用。
3、仪器
美国Agilent公司1200series-6410B型LC-MS/MS联用仪，ESI离子源；AgilentMassHunter软件；BP121S电子天平，德国赛多利斯股份公司；LN-9527-01高速离心机，美国雅培公司；XW-80A旋涡混合器，上海精科实业有限公司；AS2060B超声仪，Autoscience公司；Milli-QAcademic纯水机，密理博(上海)贸易有限公司。
4、结果
表4大鼠体内生物利用度测定(F％)
芒果苷元 1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元 1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元
66.91 89.90 85.25
由此可见，乙酰化芒果苷元衍生物的生物利用度比芒果苷元高，1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元增加22.99％；1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元增加18.34％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (3)

1.结构如下式所示的芒果苷元衍生物在制备防治糖尿病及其并发症的药物的用途,
所述芒果苷元衍生物为1，3，6，7-四乙酰氧基芒果苷元或1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元。
2.1-羟基-3，6，7-三乙酰氧基芒果苷元在制备α-葡萄糖苷酶抑制剂的用途。
3.1，6，7-四乙酰氧基芒果苷元在制备醛糖还原酶抑制剂的用途。
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