MXPA05010977A - Composiciones farmaceuticas que comprenden sustancias antidiabeticas combinadas para su uso en diabetes mellitus. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta relacionada con la industria farmaceutica en general y con la industria farmaceutica preparadora de medicamentos para el control de diabetes en particular. Mas especificamente se trata de una composicion formada por sustancias antidiabeticas de diferentes tipos en combinacion. La composicion se caracteriza en que dicha combinacion o asociacion consisten en dos o tres sustancias antidiabeticas seleccionadas del conjunto formado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas o inhibidores de alfa-glucosidas con tiazolidinedionas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones y porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por glipizida, gliburida, glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nateglinida, tiazolidinedionas o una combinacion de estas; biguanidas como metformina; inhibidores de la alfa-glicosidasa conocidos como acarbosa, miglitol en asociacion o combinacion con tiazolidinedionas conocidas como pioglitanoza, rosiglitazona, troglitazona, como base o una sal fisiologicamente aceptada.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN SUSTANCIAS ANTIDIABÉTICAS COMBINADAS PARA SU USO EN DIABETES MELLITUS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica preparadora de me-dicamentos para el control de diabetes en particular. Más específicamente se trata de una composición formada por sustancias antidiabéticas de diferentes tipos en combinación.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La Diabetes Mellitus es un síndrome metabólico caracterizado por hipergiucemia resultante de defectos en la secreción de insulina, acción de la insulina o ambos. La hipergiucemia crónica de la DM está asociada con daño, .disfunción o fallo a largo plazo de varios órganos, especialmente ojos, riñones, nervios, corazón y vasos. Se clasifica en: • DM TIPO 1, la cual puede ser mediada por procesos inmunes o idiopática. La Diabetes mediada por procesos inmunes es causa- da por una destrucción autoinmune de la célula beta pancreática y representa la mayoría de los casos con DM tipo 1. La Diabetes idiopática es de etiología no conocida y solo una minoría de pacientes con diabetes tipo 1 entran en esta categoría, la mayoría de origen africano o asiático. Su tratamiento farmacológico es con insulina.

• La DM TIPO 2 representa el 90-95% de los casos de Diabetes Mellitus. Es habitual que comience en la vida adulta, después de los 40 años aunque puede ocurrir a cualquier edad. Está caracterizada por resistencia insulínica asociada usualmente a un déficit relativo de insulina. Puede variar desde el predomino de la resistencia insulínica con un relativo déficit de insulina a un predominio del déficit en la secreción de insulina con resistencia insulíníca. El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad, el peso y la falta de actividad física. Es más frecuente en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional y en individuos con hipertensión o dislipemia. No precisan insulina para mantener la vida, aunque pueden requerirla para conseguir el control glucémico. Los hipoglucemiantes orales son los fármacos indicados en el tratamiento de la DM tipo 2.

• Otros tipos específicos: defectos genéticos que afectan a la función de las células ß o la acción de la insulina, asociada a alte-raciones del páncreas exocrino, asociada a endocrinopatías, indu- cída por fármacos, asociada a infecciones y asociada a síndromes genéticos; y la Diabetes gestacional.

La DM es una enfermedad crónica con una alta prevalencia, en el mundo en el año 2000 la prevalencia fue de 171.000.000 y se estima que para el 2030 será de 366.000.000. En México, la prevalencia en el 2000 fue de 2.179.000 y se estima que para el 2030 será de 6.130.000, según datos de la OMS.

En México la DM es la principal causa de demanda de consulta externa en instituciones públicas y privadas y uno de los principales motivos para la hospitalización. Es mayor en mujeres que hombres. La esperanza de vida de un individuo diabético es de dos tercios de la esperada; los pacientes con complicaciones crónicas tienen el doble de posibilidades de morir que la población general.

Por tanto la diabetes mellitus (DM) es un importante problema de salud pública en México. La tendencia al incremento se agudiza en 1998. En los últimos cinco años ha llegado a ocupar la primera causa de muerte con 11% del total de las defunciones en ambos sexos y 14% de las muertes son mujeres. De acuerdo a los datos de las estadísticas de diabetes en México, las causas de muerte son las complicaciones de la DM: COMPLICACIONES DE LA DM CIÉ* 1997 2001 % % Coma 3.9 4.5 Cetoacidosis 5.2 3.2 Complicaciones renales 30.0 30.4 Complicaciones oftálmicas 0.0 0.0 Complicaciones neurológicas 0.3 0.2 Comp. de la circulación periférica 1.4 1.3 Otras complicaciones especificadas 20.7 17.6 Complicaciones múltiples 21.5 24.4 Complicaciones inespecíficas 2.8 3.6 Sin mención de complicaciones 14.1 14.9 * CIÉ = Clasificación Internacional de Enfemiedades. • Fuente CEMECE, 2002.

Es importante observar que las complicaciones renales de la DM son la mayor causa de muerte en estos pacientes, por esta razón la terapia de la DM debe estar enfocada al control de la glucosa y a la prevención de las complicaciones.

Las complicaciones crónicas ocurren después de haber tenido elevada la glucosa en sangre durante periodos prolongados (años) y son: Retinopatía diabética, Nefropatía diabética, Neuropatía diabé-tica y Complicaciones cardiovasculares.

Como se menciona anteriormente los aspectos fundamentales en el tratamiento son: la dieta y control de peso, ejercicio, y terapia con medicamentos, en cualquiera de las diferentes formas farmacéuti-cas.

Las formas farmacéuticas sólidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados y de tamaño variado obtenido por compresión de polvos o granulos, en tabletas, cápsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos ó pastillas.

Una solución es un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución del o los principios activos y aditivos en agua y que se utiliza para el uso externo e interno.

Las suspensiones son aquellas que consisten en un sistema disperso, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, la continua o externa es generalmente un líquido o un semisólido y la fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) ¡n sol ub les pero dispersables en la fase externa.

Una emulsión es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no miscibles entre sí, en el que la fase dispersa está compues-ta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles. El o los principios activos pueden estar en la fase externa o interna. Por lo tanto, la presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden- la asociación o combinación de sustancias antidiabéticas como sulfonilureas, meglítinidas, biguanidas ó in- hibidores de alfa-glocoronidasa con tiazolidinedionas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones que comprenden: (a) uno o más agentes antiadherentes, (b) uno o más agentes desintegrantes, (c) uno o más agentes aglutinantes, (d) uno o más agentes lubricantes, (e) uno o más agentes diluentes, (f) uno o más disolventes, (g) uno o más agentes solubilizantes, (h) uno o más agentes edulcorantes, (i) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (j) uno o más agentes de viscosidad, (k) uno o más agentes antimicrobianos (I) uno o más agentes surfactantes, (m) uno ó más agentes antioxidantes, (n) uno o más agentes emulsificantes, y (ñ) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación.

SULFONILUREAS Todos los fármacos de este grupo son derivados de las sulfamidas, en los cuales la estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de la acción hipoglucemiante y se puede representar por la fórmula (I).

Diversas sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea, han dado lugar a compuestos (II), cuya potencia y propiedades farmacocinéticas difieren, especialmente la duración de acción y la vía metabólica principal, como se muestra a continuación: o FFiníul.'i g*p*-r?l o> II • SD.-NHCNH — H,. (i) R, Rimero gens-r ación íZ.V 4Wpi .-i r-iC C,H, C Ip Ujíll ti c •I.' H. —* *?í?Unú ,c O (II) Segunda generación Cl \ C t-f-?l- -...:. (Cj — CDMHlCH. : — C-H, C V' li « H cyy - CC?KIOA - -o Sulfonilureas: propiedades farmacocinéticas.

Las sulfonilureas son conocidas por su actividad hipoglucemiante, se consideran los fármacos de elección en pacientes con DM tipo 2 de comienzo relativamente reciente (< 5 años), que tienen una producción endógena de insulina, que no sean obesos y que no res-pondan adecuadamente al tratamiento dietético.

Las sulfonilureas estimulan a las células beta del páncreas para que liberen más insulina. Se utilizan desde la década de 1950. La clorpropamida es la única sulfonilurea de primera generación que aún se utiliza. Las sulfonilureas de segunda generación son: glipizida, gliburida (glibenclamida), glimepirida*. Estos medicamentos se administran una a dos veces al día antes de las comidas. Todas las sulfonilureas producen efectos similares sobre el nivel de glucosa en la sangre, pero difieren en los efectos secundarios en la frecuencia con que se administran y en las interacciones con otros medicamentos.

EGLITINIDAS La meglitinida es la secuencia no sulfonílica de la sulfonilurea glibenclamida; esta fracción es capaz de unirse por su cuenta a la subunidad SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP. De la meglitinida derivan dos análogos: la repaglinida, que es un enantiómero S activo de un derivado del ácido carbamoil-metilbenzoico, y la na- teglinida que es un derivado de la D-fenilalanína . Sus estructuras químicas se representan en la figura (lll): Los compuestos de la fórmula (lll) son conocidos por su actividad como antidiabéticos diseñados para normalizar los niveles de glucosa posprandial en pacientes con diabetes tipo 2. Actúan como secretagogos de insulina en las células ß pancreáticas, de acción corta. Al igual que las sulfonilureas, estimulan la liberación de insulina al cerrar canales de potasio dependientes de ATP en las células ß pancreáticas. Están indicadas en pacientes con diabetes tipo 2 cuya hipergiucemia no se controla con dieta, reducción de peso y ejercicio.

Se administran antes de cada una de las tres comidas. Debido a que las sulfonilureas y las meglitinidas estimulan la liberación de insulina es posible que provoquen hipoglicemia.

BIGUANIDAS Son fármacos derivados de la guanidina. Se introdujeron para el tratamiento de la DM tipo 2 en los años 50-60. La más común en el mercado es la Metformina, cuya estructura química se representa en la fórmula (IV).

El compuesto de la fórmula (IV) es conocido por su actividad farmacológica como un fármaco antihiperglucemíante, no hipogluce-miante, que reduce la hipergiucemia basal y posprandial. Disminuye la glucosa sanguínea principalmente por reducción de la gluconeogénesis hepática, es decir, mediante la disminución de la cantidad de glucosa que produce el hígado por una mayor utilización de la glucosa por los tejidos periféricos haciendo que el tejido muscular sea más sensible a la insulina de modo que la glucosa pueda absorberse y una reducción de la absorción oral de glúcidos. Habitualmente se administra dos veces al día. Uno de los posibles efectos es la diarrea.

INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSIDASAS Este grupo de fármacos se ha desarrollado con el objetivo de re- tardar la digestión y la absorción de la sacarosa y los hidratos de carbono complejos, con el fin de mejorar la hipergiucemia posprandial en pacientes diabéticos. Se incluyen en este grupo la acarbosa, miglitol y voglibosa, las cuales se representan por la fórmula (V): Compßí r??l--í C¡d¡---?- --fi-.-í Aiv ] C rti??ñt ili I ñcarbasa W 1itol Están indicados como coadyuvantes a otros tratamientos, especialmente en obesos con diabetes leve, cuando no existe cumplimiento de la dieta, o como monoterapia en casos de hipergiucemia posprandial. El más empleado es la acarbosa.

Ayudan al cuerpo a reducir la glucosa en la sangre mediante el bloqueo de la descomposición de almidones como el pan, la papa y pastas en el intestino. También reducen el ritmo de descomposición de ciertos azúcares como el azúcar de mesa. Su acción reduce el aumento del nivel de glucosa en la sangre después de las comidas. Deben administrarse con el primer bocado de la comida.

TIAZOLIDINEDIONAS o GLITAZONAS Son un nuevo grupo de hipoglucemiantes, que se caracterizan por sensibilizar o incrementar la acción de la insulina sin que aumente su secreción, por lo que son útiles en situaciones en las que se desarrolla resistencia periférica a la insulina. Dentro de este grupo están la troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, las cuales se representan en la figura (VI): | P?íirvf-fta Las tiazolidinedionas actúan mejorando la sensibilidad a la insulina en pacientes que han desarrollado resistencia a la insulina, disminuyendo los niveles de glucemia, de insulina y de HbA1c, sin llegar a producir hipoglucemia. Están indicadas en pacientes con DM tipo 2 con insulinorresistencia o en pacientes que están mal controlados con otras formas de terapia. Pueden emplearse en monoterapia o en asociación con insulina y otros hipoglucemiantes. Se administran una o dos veces al día con las comidas.

La terapia combinada con medicamentos orales: se ha descrito en la literatura que el manejo de la diabetes mellitus debe realizarse combinando medicamentos ya que esto coadyuva para mejorar el control de la glucosa en la sangre, ya que si se administra un solo medicamento, no se obtienen los resultados deseados.

BREVE DESCRIPCION DEL INVENTO Esta invención se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmacéuticas de composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus.

Además comprende, de manera más específica la asociación o combinación de sustancias antidiabéticas como sulfonilureas, me-glitinidas, biguanidas ó inhibidores de alfa-glocoronidasa con tia-zolidinedionas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones que comprenden: (a) uno o más agentes an-tiadherentes, (b) uno o más agentes desintegrantes, (c) uno o más agentes aglutinantes, (d) uno o más agentes lubricantes, (e) uno o más agentes diluentes, (f) uno o más disolventes, (g) uno o más agentes solubilizantes, (h) uno o más agentes edulcorantes, (i) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (j) uno o más agentes de viscosidad, (k) uno o más agentes antimicrobianos (I) uno o más agentes surfactantes, (m) uno ó más agentes antioxidantes, (n) uno o más agentes emulsificantes, y (ñ) cualquier otro aditivo que favorezca la formulación.

Además, en otra de sus facetas, la presente invención proporciona un método novedoso para el tratamiento de Diabetes Mellitus ya que la combinación de estos producen un efecto sinérgico, además de que es menor la dosificación de cada uno de estos componentes, evitándose de esta forma eventos colaterales que pueden presentarse cuando se administran en forma independiente.

Esta invención fue el resultado de una serie de estudios para evaluar las combinaciones que sean mejor toleradas, eficaces y con menores efectos secundarios para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2.

DESCRIPCION DETALLADA DEL INVENTO Realizamos diferentes ensayos comparando combinaciones de sul-fonilureas como glipizida, gliburida y glimepirida, meglitinidas como repaglinida, nateglinida, biguanidas como metformina, inhibidores de alfa-glucoronidasa como acarbosa, miglitol con tiazolidíne-dionas como pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, para evaluar el que mejor eficacia presentara, así como, menores efectos se-cundarios.

Ejemplo 1 : Realizamos un estudio para evaluar la eficacia y tolerancia de una combinación de sulfonilurea con una tiazolidinediona como fueron glímepirida / pioglitazona en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El estudio fue de 16 semanas, doble ciego, que incluyó pacientes con régimen estable de una sulfonilurea > ó = 30 días, con una hemoglobina glucosilada > ó = 8.0%, los pacientes fueron randomizados para recibir el Grupo 1 la combinación una vez al día, el Grupo 2 se asignó para recibir Pioglitazona sola una vez al día.

Resultados: Los pacientes que recibieron la combinación de glimepirida / pioglitazona tuvieron una disminución significativa de los niveles ba-sales (P = <0.05) en la Hemoglobina glucosilada comparado al grupo de Píoglitazona sola. La Hemoglobina glucosilada disminuyó a 0.9% (95% de Intervalo de Confianza): 0.06% a 1.2% con la combinación. El grupo que recibió la combinación tuvo un porcentaje de reducción de los niveles de triglicéridos de (26%, 95% IC, 16% a 36%) y un incremento en los niveles de lípidos de alta densidad (13%, IC, 8% a 18%) comparado con el grupo que recibió píoglitazona sola. En el grupo de la combinación hubo un pequeño incremento pero significativo de los niveles de lipoproteínas de baja densidad.

Conclusiones: En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 la combinación de glime-pirida / pioglitazona mejora significativamente la Hemoglobina glucosilada y los niveles plasmáticos de glucosa con efectos benéficos sobre los niveles de colesterol y triglicéridos.

Ejemplo 2: Este estudio evaluó la eficacia y seguridad de la combinación del inhibidor de glucosidasa acarbosa y una tiozolidinediona la píogli-tazona, en 30 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con un control glicémico pobre con la administración sola de acarbosa. Los pacientes tuvieron una Hemoglobina glucosilada entre 7.0 y 12.0% y la glucosa plasmática fue de 7.8 mmol/l o'mayor. Fueron tratados con la combinación una vez al día durante 16 semanas.

Resultados: La disminución de la hemoglobina glucosilada en la semana 16 de tratamiento fue de 0.8% (7.8% basal y 7.1% en la semana 16 (P = 0.01). Fue estudiada la correlación entre la disminución de la hemoglobina glucosilada en la semana 16 y las variables características de los pacientes. Se encontró una correlación con los niveles de leptina (p = -0.5632) 10 pacientes experimentaron reacciones adversas como edema, hipoglicemia incremento de la creatin fosfo-quinasa (CK) los cuales fueron suaves en su severidad. La combi-nación de pioglitazona con acarbosa en pacientes diabéticos con pobre control glicémico fue efectivo, aunque el número de eventos adversos fue elevado.

Ejemplo 3: Los mecanismos de acción complementarios sugieren que una combinación de pioglitazona y metformina pueden tener efectos clínicamente benéficos en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Se trató de un estudio doble ciego de 16 semanas de seguimiento. Los pacientes incluidos fueron aquellos con un pobre control de la diabetes mellitus (Hemoglobina glucosilada > ó = 8.0% que hayan recibido un régimen estable de metformina por > ó = 30 dias. Los pacientes con retinopatía diabética, nefropatía o neuropatía, insuficiencia hepática o renal o condiciones inestables cardiovasculares o cerebrovasculares fueron excluidos. Los pacientes fueron randomizados para recibir la combinación una vez al día ó placebo + metformina.

Resultados: Cien pacientes fueron randomizados para tratamiento (50 pioglita-zona / metformina) y (50 placebo / Metformina). Estos 100 pacientes terminaron el estudio. La edad promedio de pacientes fue de 57 años. Los pacientes que recibieron la combinación de pioglitazona / metformina tuvieron una disminución estadísticamente significativa en la Hemoglobina glucosilada (-0.83%) y los niveles de glucosa plasmática de (-37.8 mg/dL) comparado con placebo + met- formina (P< ó = 0.05). La disminución en los niveles de glucosa ocurrió durante la 4 ta semana de tratamiento. La combinación de pioglitazona / metformina tuvo cambios porcentuales significativos en triglicéridos (-18.2%) y lipoproteínas de alta densidad (+ 8.7%) comparado con el grupo de placebo / met form i na (P<0.05). El incremento en el porcentaje se notó en las lipoproteínas de baja densidad de 7.7% en el grupo de la combinación pioglitazona / metformina; 11.9% en el grupo placebo / metformina sin diferencias significativas en los grupos Conclusiones: Los pacientes que recibieron la combinación pioglitazona / metformina tuvieron mejoría significativa en la Hemoglobina glucosilada y en los niveles plasmáticos de glucosa sin evidencia de hepatotoxi-cidad inducida por el medicamento.

La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en la misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable.

La forma farmacéutica puede contener una serie de aditivos o excipientes como por ejemplo agentes desintegrantes como lo son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros, prefiriéndose el Almidón glicolato de sodio. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.1 % a 25.0 %.

Agentes lubricantes como lo son ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros, prefiriéndose el estearato de magnesio. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.01 % a 10.0 %.

Agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar para compresión, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, entre otros, prefiriéndose celulosa microcristalina. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5% a 99%.

Recubrimientos como los metacrilatos, alcohol polivinilico, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y gra-geado como el talco, el dióxido de titanio, entre otros. El recubrimiento no contiene principio activo alguno. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, prefiriéndose las de gelatina dura.

Disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílí-co, alcohol isopropílico miristato de isopropilo, políoxipropilenos, glicofurol, propilenglicol, polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, dimetilacetamida, aceite mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, preferentemente son empleados el al-cohol etílico, glicofurol y disolventes polares como el agua. La formulación final puede contener de un 1% a un 95% del disolvente.

Agentes solubilizantes como povidona, ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxámeros, polioxietilen alkil éteres, entre otros. El agente solubilizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 al 50.0 %.

Agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido alginico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros. La formulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% w/v del agente de viscosidad.

Agentes saborizantes, como lo son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros. El agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v.

Agentes edulcorantes como lo son aspartame, acesulfame k, alíta-me, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros. El agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 10.0% a un 60.0% w/v.

Agentes antimicrobianos como lo son ácido sórbico, benzoato de potasio, benzoato de sodio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, alcohol bencilico, timerosal, bronopol, monotioglicerol, entre otros. El agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v.

Uno o más agentes surfactantes como lo son laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccínato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros. El agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %.

Agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E.D.T.A.), Butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles, bisulfito de sodio o metabi- sulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entre otros. El agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %.

Agentes emulsificantes como lo son goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicol, etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros, prefiriéndose, monoestearato de sorbitan y monoestearato de sorbitan polioxietileno. El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%.

La formulación puede contener además otros componentes como lo son un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; Agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, manitol, entre otros. Un sistema amortiguador de pH como lo son los fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros. Agentes alcalinizantes o acidificantes como son Hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, monoetanolamina, trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, entre otros. Agentes aglutinantes como lo son polividona, tra-gacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. Agentes anti- adherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de cal ció, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros.

Las formulaciones pueden estar contenidas en: envase de burbuja de Cloruro de polivinílo (P.V.C.) desde 200 µ a 250 µ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P.V.D.C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel celopolial. En envases de capacidad adecuada que van desde 1 mL hasta 500 mL, fabricados de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, vidrio de borosilicatos (vidrio tipo I) o tipo soda-lima vidrio tipo II y lll o vidrio tipo IV, entre otros, con o sin color.

La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fa-bricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, cl o ro b uti lo con o sin color. Además son incluidos auxiliares de dosificación tales como cucharillas dosificadoras, vasos dosificadores, pipetas, jeringuillas, insertos fabricados con materiales como polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, entre otros, con o sin color. Se prefiere para la solución, suspensión y/o emulsión frasco y tapa de polietileno de alta densidad o recipientes de vidrio tipo I de 1 a 150 mL de capacidad y para las formas sólidas se prefiere envase de burbuja de cloruro de polivinilo recubierto con cloruro de polivilideno.

La preparación de las diferentes formas farmacéuticas se realiza con la mezcla de los activos con los correspondientes aditivos, en las concentraciones adecuadas.

En general, las sulfonilureas se absorben bien por vía oral. Su absorción disminuye en situaciones de hipergiucemia. Se unen a proteínas plasmáticas en un 90-99%, pudiendo producir interacciones con muchos fármacos por desplazamiento de su unión a las mismas. La ventaja de las nuevas sulfonilureas con relación a las an-tiguas, es que su unión a proteínas plasmáticas es de tipo no iónico, y por lo tanto son menos suceptibles a las interacciones medicamentosas por desplazamiento de unión a proteínas plasmáticas, que las de primera generación por fármacos como la warfarina o los salicilatos, dando lugar a cuadros hipoglucémicos. Las sulfo-nilureas se diferencian básicamente en su farmacocinética, especialmente en la duración de acción y la vía metabólica principal. En cuanto a la duración de acción, hay que considerar que cuanto más larga sea, menos dosis hay que administrar al día, pero por el contrario, si se produce un episodio hipoglucémico, éste será más prolongado.

La clorpropamida tiene una vida media prolongada (24 a 48 horas). Las sulfonilureas de segunda generación se consideran unas 100 veces más potentes que las de primera generación. Sus vidas medias son breves (1,5 a 5 horas) pero sus efectos hipoglucemiantes quedan de manifiesto durante 12 a 24 horas, y a menudo es posible administrarlas una vez al día. La mayoría de las sulfonilureas se metabolizan por vía hepática y otras se eliminan en parte intactas por vía renal (como la clorpropamida que se elimina alrededor del 20% sin metabolizar).

La repaglinida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, el pico plasmático se produce una hora después de la administración y se elimina entre las 4-6 horas. La vida medía de elimi-nación plasmática es aproximadamente de 1 hora debido a su rápida metabolización por citocromo P450 y glucuronidasas. Se une a proteínas plasmáticas (albúmina) en más del 98%. Una insuficiencia hepática puede incrementar su concentración, pero la afectación renal leve o moderada no altera la eliminación del fármaco. En pacientes con diabetes tipo 2, la respuesta insulinotrópica a una comida aparece dentro de los 30 minutos después de tomar una dosis oral de repaglinida, produciendo un efecto hipoglucemiante durante toda la comida. Se observan bajas concentraciones plasmáticas del fármaco a las 4 horas de la administración.

La Nateglinida se absorbe con rapidez, con una biodisponibilidad superior al 70% y un tmáx de 1 hora. Se debe administrar entre 1 a 30 minutos antes de las comidas, en dosis de 60 a 120 mg, en general tres veces al día. La dosis máxima diaria no debe exceder de 180 mg antes de las comidas. Se une a proteínas plasmáticas en un 97%. La vida media de eliminación es de 1,5 horas. Es ampliamente metabolizada en hígado por los isoenzimas CYP3A4 y CYP2C9, eliminándose los metabolitos por la orina. La cirrosis hepática ligera o moderada puede reducir el aclaramiento. Alrededor del 16% de la dosis administrada se excreta por los riñones como fármaco sin metabolizar.

La metformina se absorbe lentamente y de forma incompleta por el tracto gastrointestinal; la absorción es completa en unas 6 horas y sin sufrir metabolización hepática. Se excreta por vía renal (el 90% de una dosis oral en 12 horas). Presenta escasa unión a proteínas plasmáticas. La metformina tiene una semivida de eliminación plasmática de 2-4 horas, por lo que debe administrarse 2-3 veces al día. Se recomienda su administración con las comidas para pre-venir efectos adversos gastrointestinales.

La acarbosa se absorbe muy poco por vía oral < 2%. Debe tomarse con cada una de las comidas y para conseguir la máxima eficacia masticarse en los primeros 15 minutos cuando se empieza a comer. Se empieza con dosis bajas 25 mg/8 horas incrementándose si hiciera falta hasta 200 mg/8 horas.

La rosiglitazona se absorbe bien por vía oral con un tmáx de 1 hora y una biodisponibilidad del 99%. Se une a proteínas plasmás-ticas en un 99,8% (principalmente albúmina), es metabolizada en el hígado por el citocromo P450 isoenzimas 2C8 y 2C9, y es eliminada en un 64% en orina y en un 23% en heces. Su semivida de eliminación es de 3-4 horas. Se utiliza en dosis de 4-8 mg/día, repartidos en una o dos tomas, con o sin alimentos.

Pioglitazona tiene una biodisponibilidad próxima al 80% con un tmáx de 2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en más del 99%. Es metabolizado por el CYP3A4 y CYP2C9, originando tres metabolitos activos. Su vida media de eliminación es de 5-6 horas para el producto original y 16-24 horas para los metabolitos.

Para el tratamiento de Diabetes Mellitus se recomienda el uso de 15 mg cada 12 a 24 horas, según lo considere el médico.

Así la presente invención proporciona una formulación farmacéutica sólida, en solución, en suspensión o en emulsión que proporciona 15 mg a 30 mg de Pioglitazona en dosis adecuadas.

EJEMPLOS DE DIFERENTES FORMAS FARMACÉUTICAS Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar la presente invención: EJEMPLO 1 1) Pioglitazona 30.00 % w/w 2 ) Glimepirida 4.00 % w/w 3) Celulosa microcristalina pH 101 59.00 % w/w 4) Almidón glicolato de sodio 3.00 % w/w 5) Polividona 3.00 % w/w 6) Estearato de magnesio 1.00 % w/w La preparación de la tableta se realiza de la siguiente manera: se mezcla Pioglitazona con Glimepirida y almidón glicolato de sodio, se adiciona la Polividona y la celulosa microcristalina pH 101. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al tableteado.

EJEMPLO 2 1) Pioglitazona 15.00 % w/w 2) Metformina 60.00 % w/w 3) Almidón pregelatinizado 19.00% w/w 4) Almidón glicolato de sodio 2.50 % w/w 5) Polividona 2.50% w/w 6) Estearato de magnesio 1.00 % w/w La preparación del polvo se realiza de la siguiente manera: se mezcla Pioglitazona con Metformina y almidón glicolato de sodio, se adiciona la Polividona. Se adiciona el almidón pregelatinizado y se mezcla. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al tableteado.

El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en la materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en la presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de la técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en la presente solicitud, no obstante, si para la aplicación de estas modificaciones en una estructura determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de la in-vención.

Claims (8)

R E I V I N D I C A C I O N E S Habiendo descrito suficientemente la invención, se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías.

1. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, caracterizadas porque dicha combinación o asociación consisten en dos o tres sustancias antidiabéticas seleccionadas del conjunto formado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas ó inhibidores de alfa-glucosidasa con tiazolidinedionas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones.

2. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en la anterior reivindicación, caracterizadas porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por glipizida, gliburida, glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nategli-nida, tiazolidinedionas o una combinación de estas; biguanidas como metformina; inhibidores de la alfa-glucosidasa conocidos como acarbosa, miglitol en asociación o combinación con tiazolidinedionas conocidas como pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, como base o una sal fisiológicamente aceptada..

3. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en la anterior reivindicación, caracterizadas porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por glimepirida y tiazolidinedionas y la glimerida se encuentra en una proporción de 2 a 4 mg y la pioglitazona esta presente en una proporción de 15 a 30 mg.

4. La composición de conformidad con la reivindicación 1, ca-racterizada porque la forma farmacéutica sólida contiene uno o más agentes desintegrantes como lo son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.1 % a 25.0 %. Agentes lu rican-tes como lo son ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.01 % a 10.0 %. Agentes diluentes como lo son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar para compresión, almidón de maíz, almidón pregela-tinizado, entre otros. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5% a 99%. Recubrimientos como los metacrilatos, alcohol polivinilico, derivados de la celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado como el talco, el dióxido de titanio, entre otros. El recubrimiento no contiene principio activo alguno. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda.

5. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en la anterior reivindicación, caracterizadas porque la formulación es sólida y comprende otros componentes como lo son: agentes aglutinantes como lo son polividona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. Agentes antiadherentes como lo son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros.

6. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias an-tidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque forma farmacéutica en tableta ó cápsula puede estar contenida en envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P.V.C.) desde 200 µ a 250 µ que puede o no estar recubier-ta de cloruro de polivilideno (P.V.D.C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2. y adherido con papel aluminio o en papel ce lo po i i al .

7. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, ca- racterizadas porque forma farmacéutica en solución, suspensión o emulsión contiene uno o más disolventes polares y no polares como lo son: agua, alcohol etílico, alcohol isopropilico miristato de isopropilo, polioxipropilenos, glicofurol, propilenglicol, polietilen-glicol, glicerol, sorbitol al 70%, dimetilacetamida, aceite mineral, petrolato, lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros. La formulación final puede contener de un 1% a un 95% del disolvente; agentes solubilizantes como povídona, ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxámeros, polioxietilen alkil éteres, entre otros; el agente solubilizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 al 50.0 %; agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido algínico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboxímetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xantana, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros; la formulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% w/v del agente de viscosidad; agentes saborizantes, como lo son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros; el agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v; agentes edulcorantes como lo son aspartame, acesulfame k, alitame, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros; el agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 10.0% a un 60.0%w/v; se en una proporción desde 10.0% a un 60.0%w/v; agentes antimicrobianos como lo son ácido sórbico, benzoato de potasio, benzoato de sodio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloruro de benzalconio, acido benzoi-co, alcohol bencílico, timerosal, bronopol, monotioglicerol, entre otros; el agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. Uno o más agentes surfactantes como lo son laurato de sodio, oleato de sodio, laurilsulfato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccínato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros; el agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %; agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E.D.T.A.), Butil-hidroxítolueno (BHT), tocoferoles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, entre otros; el agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %. Agentes emulsificantes como lo son goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilenglicol, etilenglícol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros, prefiriéndose, monoestearato de sorbitan y monoestearato de sorbitan polioxietileno. El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%.

8. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en la reivindicación 7, caracterizadas porque comprende además otros componentes como lo son: un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; Agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, manitol, entre otros. Un sistema amortiguador de pH como lo son los fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros. Agentes alcalinizantes o acidificantes como son Hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, monoetanolamina, trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, entre otros. R E S U E N La presente invención esta relacionada con la industria farmacéutica en general y con la industria farmacéutica preparadora de medicamentos para el control de diabetes en particular. Más especí-ticamente se trata de una composición formada por sustancias antidiabéticas de diferentes tipos en combinación. La composición se caracteriza en que dicha combinación o asociación consisten en dos o tres sustancias antidiabéticas seleccionadas del conjunto formado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanídas ó inhibidores de alfa-glucosidasa con tiazolidinedíonas para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones y porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por glipizida, gliburida, glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nateglinida, tíazo-lidinedionas o una combinación de estas; biguanidas como metfor-mina; inhibidores de la alfa-glucosidasa conocidos como acarbosa, miglitol en asociación o combinación con tiazolidinedionas conocidas como pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, como base o una sal fisiológicamente aceptada.