WO2007043853A1 - Composiciones farmacéuticas que comprenden sustan- cias antidiabéticas combinadas para su uso en diabete mellitus - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que comprenden sustan- cias antidiabéticas combinadas para su uso en diabete mellitus Download PDF

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WO2007043853A1
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sodium
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diabetes mellitus
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María Elena GARCÍA ARMENTA
Víctor Guillermo ÁLVAREZ OCHOA
Josefina Santos Murillo
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World-Trade Import-Export, Wtie, Ag.
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    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Definitions

  • the present invention is related to the pharmaceutical industry in general and to the pharmaceutical industry preparing drugs for the control of diabetes in particular. More specifically it is a composition formed by antidiabetic substances of different types in combination.
  • Diabetes Mellitus is a metabolic syndrome characterized by hyperglycemia resulting from defects in insulin secretion, insulin action or both.
  • Chronic hyperglycemia of DM is associated with long-term damage, dysfunction or failure of several organs, especially eyes, kidneys, nerves, heart and vessels. It is classified in:
  • DM TYPE 1 which can be mediated by immune or idiopathic processes. Diabetes mediated by immune processes is caused by an autoimmune destruction of the pancreatic beta cell and re- It presents the majority of cases with type 1 DM. Idiopathic diabetes is of unknown etiology and only a minority of patients with type 1 diabetes fall into this category, the majority of African or Asian origin. Your drug treatment is with insulin.
  • Type 2 DM represents 90-95% of cases of Diabetes Mellitus. It is usual to start in adulthood, after 40 years although it can occur at any age. It is characterized by insulin resistance usually associated with a relative insulin deficit. It can vary from the predominant insulin resistance with a relative insulin deficit to a predominance of the insulin secretion deficit with insulin resistance. The risk of developing this form of diabetes increases with age, weight and lack of physical activity. It is more common in women with a history of gestational diabetes and in individuals with hypertension or dyslipidemia. They do not require insulin to maintain life, although they may require it to achieve glycemic control. Oral hypoglycemic agents are the drugs indicated in the treatment of type 2 DM.
  • DM is a chronic disease with a high prevalence, in the world in the year 2000 the prevalence was 171,000,000 and it is estimated that by 2030 it will be 366,000,000. In Mexico, the prevalence in 2000 was 2,179,000 and it is estimated that by 2030 it will be 6,130,000, according to WHO data.
  • DM In Mexico, DM is the main cause of demand for external consultation in public and private institutions and one of the main reasons for hospitalization. It is greater in women than men. The life expectancy of a diabetic individual is two thirds of that expected; Patients with chronic complications are twice as likely to die than the general population.
  • diabetes mellitus is a major public health problem in Mexico.
  • the tendency to increase is sharpened by
  • Chronic complications occur after having elevated blood glucose for prolonged periods (years) and are: Diabetic retinopathy, Diabetic nephropathy, Diabetic neuropathy and Cardiovascular complications.
  • the fundamental aspects in the treatment are: the diet and weight control, exercise, and drug therapy, in any of the different pharmaceutical forms.
  • the solid pharmaceutical forms are preparations containing the active ingredient or additives generally in discoid form, grooved or not grooved and of varied size obtained by compression of powders or granules, in tablets, capsules, patches, ovules, pearls, suppositories, troches. or pills.
  • a solution is a liquid, transparent and homogeneous preparation, obtained by dissolving the active ingredient or additives in water and used for external and internal use.
  • the suspensions are those that consist of a dispersed system, composed of two phases, which contain the active ingredient or additives.
  • One of the phases, the continuous or external one is generally a liquid or a semi-solid and the dispersed or internal phase, is constituted of solids (active principles) that are soluble but dispersible in the external phase.
  • An emulsion is a heterogeneous system consisting of two liquids not miscible with each other, in which the dispersed phase is composed of small globules distributed in the vehicle in which they are immiscible.
  • the active ingredient (s) may be in the external or internal phase.
  • All drugs in this group are derivatives of sulfonamides, in which the sulfonylurea structure constitutes the essential group of the hypoglycemic action and can be represented by the formula
  • Sulfonylureas pharmacokinetic properties.
  • Sulfonylureas are known for their hypoglycemic activity, they are considered the drugs of choice in patients with type 2 DM of relatively recent onset ( ⁇ 5 years), who have an endogenous insulin production, who are not obese and who do not respond adequately to treatment dietary.
  • Sulfonylureas stimulate the beta cells of the pancreas to release more insulin. They have been used since the 1950s. Chlorpropamide is the only first generation sulfonylurea that is still used. The second generation sulfonylureas are: glipizide, glyburide (glibenclamide), glimepiride *. These medications are given once to twice a day before meals. All sulfonylureas produce similar effects on the level of glucose in the blood, but differ in the side effects in the frequency with which they are administered and in the interactions with other medications.
  • the first step is the non-sulphonyl sequence of the sulfonylurea glibenclamide; This fraction is capable of joining the SUR1 subunit of the ATP-dependent K + channel on its own.
  • Two analogs are derived from meglinid: repaglinide, which is an active S enantiomer of a carbamoyl methylbenzoic acid derivative, and na- Teglinide which is a derivative of D-phenylalanine. Its chemical structures are represented in Figure (III):
  • the compounds of formula (III) are known for their antidiabetic activity designed to normalize postprandial glucose levels in patients with type 2 diabetes. They act as insulin secretalogues in short-acting pancreatic ⁇ cells. Like its numbers, they stimulate insulin release by closing ATP-dependent potassium channels in pancreatic ⁇ cells. They are indicated in patients with type 2 diabetes whose hyperglycemia is not controlled with diet, weight reduction and exercise.
  • the compound of the formula (IV) is known for its pharmacological activity as an antihyperglycemic, non-hypoglycemic drug, which reduces basal and postprandial hyperglycemia. Decreases
  • the blood glucose mainly by reduction of hepatic gluconeogenesis, that is, by means of the decrease in the amount of glucose produced by the liver by a greater use of glucose by the peripheral tissues making the muscle tissue more sensitive to insulin. so that the glucose can be absorbed and a reduction in the oral absorption of carbohydrates. It is usually given twice a day.
  • One of the possible effects is diarrhea.
  • This group of drugs has been developed with the objective of delaying the digestion and absorption of sucrose and carbohydrates. complex carbon, in order to improve postpranial hyperglycemia in diabetic patients.
  • This group includes acarbose, miglitol and voglibose, which are represented by formula (V):
  • THIAZOLIDINEDIONAS or GLITAZONAS help the body reduce glucose in the blood by blocking the breakdown of starches such as bread, potatoes and pasta in the intestine. They also reduce the rate of breakdown of certain sugars such as table sugar. Its action reduces the increase in blood glucose level after meals. They should be administered with the first bite of the food.
  • THIAZOLIDINEDIONAS or GLITAZONAS help the body reduce glucose in the blood by blocking the breakdown of starches such as bread, potatoes and pasta in the intestine. They also reduce the rate of breakdown of certain sugars such as table sugar. Its action reduces the increase in blood glucose level after meals. They should be administered with the first bite of the food.
  • troglitazone pioglitazone and rosiglitazone, which are represented in Figure (Vl):
  • the thiazolidinediones act to improve insulin sensitivity in patients who have developed insulin resistance, lowering blood glucose, insulin and HbAIc levels, without producing hypoglycemic. They are indicated in patients with type DM
  • the present invention provides new formulations comprising: the association or combination of antidiabetic substances such as sulfonylureas, meglitinides, biguanides or alpha-glocoronidase inhibitors with thiazolidinediones for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  • antidiabetic substances such as sulfonylureas, meglitinides, biguanides or alpha-glocoronidase inhibitors
  • thiazolidinediones for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  • This invention relates to formulations in different pharmaceutical forms of pharmaceutical compositions comprising combined antidiabetic substances for use in diabetes mellitus. It also includes, more specifically, the association or combination of antidiabetic substances such as sulfonylureas, meglitinides, biguanides or alpha-glocoronidase inhibitors with thiazolidinediones for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  • antidiabetic substances such as sulfonylureas, meglitinides, biguanides or alpha-glocoronidase inhibitors with thiazolidinediones for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  • ком ⁇ онентs comprising: (a) one or more non-stick agents, (b) one or more disintegrating agents, (c) one or more binding agents, (d) one or more lubricating agents, (e) one or more diluting agents , (f) one or more solvents, (g) one or more solubilizing agents, (h) one or more sweetening agents, (i) one or more flavoring agents and / or essences, (j) one or more viscosity agents, (k) one or more antimicrobial agents (I) one or more surfactant agents, (m) one or more antioxidant agents, (n) one or more emulsifying agents, and ( ⁇ ) any other additive that favors the formulation.
  • non-stick agents comprising: (a) one or more non-stick agents, (b) one or more disintegrating agents, (c) one or more binding agents, (d) one or more lubricating agents, (e) one or more diluting agents , (f) one or more solvents, (
  • the present invention provides a novel method for the treatment of Diabetes Mellitus since the combination of these produces a synergistic effect, in addition to the lower dosage of each of these components, thus avoiding Collateral events that may occur when administered independently.
  • This invention was the result of a series of studies to evaluate combinations that are better tolerated, effective and with minor side effects for the treatment of type 2 diabetes mellitus.
  • I-fonilureas such as glipizide, glyburide and glimepiride
  • meglitinides such as repaglinide, nateglinide
  • biguanides such as metformin
  • alpha-glucoronidase inhibitors such as acarbose
  • miglitol with thiazolidinediones such as pioglitazone, rosig Igligazone, rosig Iglitone the one that presents the best efficacy, as well as, minor side effects.
  • Example 1 We conducted a study to evaluate the efficacy and tolerance of a combination of sulfonylurea with a thiazolidinedione such as glimepiride / pioglitazone in the treatment of patients with type 2 diabetes mellitus.
  • glime- pyride / pioglitazone significantly improves glycosylated hemoglobin and plasma glucose levels with beneficial effects on cholesterol and triglyceride levels.
  • This study evaluated the efficacy and safety of the combination of the glucosidase acarbose inhibitor and a thiozolidinedione Ia pioglitazone in 30 patients with type 2 diabetes mellitus with poor glycemic control with the administration of acarbose alone.
  • the patients had a glycosylated Hemoglobin between 7.0 and 12.0% and the plasma glucose was 7.8 mmol / l or greater. They were treated with the combination once a day for 16 weeks.
  • the combination of pioglitazone / metformin had significant percentage changes in triglycerides (-18.2%) and high density lipoproteins (+ 8.7%) compared to the placebo / metformin group (P ⁇ 0.05).
  • the increase in the percentage was noted in the low density lipoproteins of 7.7% in the group of the combination pioglitazone / metformin; 11.9% in the placebo / metformin group without significant differences in the groups
  • the patients who received the pioglitazone / metformin combination had significant improvement in glycosylated hemoglobin and in plasma glucose levels without evidence of drug-induced hepatotoxicity.
  • the present invention is characterized in that the drugs combined therein can be found as their anhydrous or hydrated base or as a physiologically acceptable salt.
  • the pharmaceutical form may contain a series of additives or excipients such as disintegrating agents such as corn starch, alginic acid, celluloses and their derivatives, povidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, among others, with starch glycolate sodium.
  • disintegrating agents such as corn starch, alginic acid, celluloses and their derivatives, povidone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, among others, with starch glycolate sodium.
  • the disintegrating agent can be found from 0.1% to 25.0%.
  • Lubricating agents such as Io are stearic acid, magnesium stearate, talc, among others, with magnesium stearate being preferred.
  • the lubricating agent can be in a proportion from 0.01% to 10.0%.
  • Diluting agents such as lactose, mannitol, calcium phosphate, microcrystalline cellulose, calcium sulfate, compression sugar, corn starch, pregelatinized starch, among others, with microcrystalline cellulose being preferred.
  • the diluting agent can be found in a proportion from 5% to 99%.
  • Coatings such as methacrylates, polyvinyl alcohol, cellulose derivatives, combination of polymers and polysaccharides for film coating with aqueous or organic solvents, with dyes, flavorings, sugars and any other ingredient that It is used for film, coating and grading applications such as talc, titanium dioxide, among others.
  • the coating does not contain any active ingredient.
  • the capsules may be hard or soft gelatin, with hard gelatin being preferred.
  • Polar and non-polar solvents such as Io are: water, ethyl alcohol, isopropyl alcohol, isopropyl myristate, polyoxypropylenes, glycopururol, propylene glycol, polyethylene glycol, glycerol, 70% sorbitol, dimethylacetamide, mineral oil, petrolatum, lanolin, vegeta waxes les, animal waxes, vegetable oils such as olive oil, cotton, corn oil, among others, are preferably used ethyl alcohol, glycofurol and polar solvents such as water.
  • the final formulation may contain from 1% to 95% of the solvent.
  • Solubilizing agents such as povidone, cyclodextrins, n-methylglucamine, lecithin, monoethanolamine, glycine, benzyl benzoate, poloxamers, polyoxyethylene alkyl ethers, among others.
  • the agent can be found in a proportion from 0.0001 to 50.0%.
  • Viscosity agents such as acacia, agar, algic acid, povidone, hydroxypropylmethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, calcium carboxymethylcellulose, pectin, gelatin, guar gum, xanthan gum, carbomer, bentonite, hydroxypropylcellulose, among others.
  • the final formulation may contain from 0.0001% to 10.0% w / v of the viscosity agent.
  • Flavoring agents such as menthol, vanillin, cinnamon, sorbet, citric acid, cherry flavor essence, orange flavor essence, peach flavor essence, grape flavor essence, strawberry flavor essence, among others.
  • the flavoring agent can be found in a proportion from 0.0001% to 5.0% w / v.
  • Sweetening agents such as aspartame, acesulfame k, alitame, dextrose, fructose, glucose, mannitol, sorbitol, sugar, sucrose, among others.
  • the sweetening agent can be found in a proportion from 10.0% to 60.0% w / v.
  • Antimicrobial agents such as Io are sorbic acid, potassium benzoate, sodium benzoate, chlorobutanol, methyl p-hydroxybenzoate, propyl p-hydroxybenzoate, benzalkonium chloride, benzoic acid, benzyl alcohol, thimerosal, bronopol, monothiog lierol, among others.
  • the antimicrobial agent can be found in a proportion from 0.0001% to 5.0% w / v.
  • One or more surfactant agents such as Io are sodium laurate, sodium oleate, I auri I su If ato sodium, sodium colato, sodium deoxycholate, sodium diamyl sulfosuccinate, dioctyl sulphosuccinate sodium, poloxamers, lecithin, tetradecyltrimethyl ammonium bromide , hexadecylpyridinium chloride, polysorbate 20, polysorbate 60, among others.
  • the surfactant can be found in a proportion from 0.0001% to 30%.
  • Antioxidant agents such as disodium edetate (EDTA), Butylhydroxytoluene (BHT), tocopherols, sodium bisulfite or sodium metabolite, gallic acid, propylgalate, ascorbyl palmitate, among others.
  • the antioxidant agent can be found in a proportion from 0.0001% to 20.0%.
  • Emulsifying agents such as Io are gum arabic, tragacanth, alginates, chondrus, pectin, aluminum silicate, bentonite, magnesium aluminum silicate, sodium dodecyl sulfate, benzalconium chloride, sorbitan polyoxyethylene monostearate, 400 I po monostearate ietile ng I icol, ethylene glycol distearate, sorbitan triestearate, sorbitan monopalmitate, diethylene glycol monostearate, sodium oleate, potassium oleate, sodium lauryl sulfate, among others, preferably, sorbitan monostearate and polyoxyethylene sorbitan monostearate.
  • the emulsifying agent can be found from 0.0001% to 10%.
  • the formulation may also contain other components such as Io are a flocculating agent such as sodium chloride or potassium chloride; Tonicity agents such as sodium chloride, potassium chloride, dextrose, mannitol, among others.
  • a pH buffer system such as phosphates, citrates, carbonates, bicarbonates, acetates, lactates, among others.
  • Alkalizing or acidifying agents such as sodium hydroxide, sodium bicarbonate, monoethanolamine, triethanolamine, hydrochloric acid, citric acid, acetic acid, among others.
  • Binder agents such as Io are polividone, tragacanth, acacia, starch, meti Icelu slab, among others.
  • Non-inheriting agents such as Io, colloidal silicon dioxide, calcium sulfate, calcium chloride, talc, corn starch, among others.
  • the formulations may be contained in: Polyvinyl Chloride (PVC) bubble container from 200 ⁇ to 250 ⁇ , which may or may not be coated with 25 g / m2 polyamidene chloride (PVDC) up to 120 g / m2 and adhered with Aluminum foil or cell paper.
  • PVDC polyamidene chloride
  • containers of adequate capacity ranging from 1 mL to 500 mL, made of high and / or low density polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polypropylene, polystyrene, borosilicate glass (type I glass) or soda type lime glass type Il and III or glass type IV, among others, with or without color.
  • the cover may be inviolable, threaded, cap to cap, child proof, made of high and / or low density polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polypropylene, polystyrene, with or without color.
  • dosing auxiliaries are included, such as measuring spoons, measuring vessels, pipettes, syringes, inserts made of materials such as high and / or low density polyethylene, polyethylene terephthalate, polyvinyl chloride, polypropylene, polystyrene, among others, with or colorless.
  • solution, suspension and / or emulsion bottle and cap of high density polyethylene or type I glass containers of 1 to 150 mL of capacity and for solid forms, polyvinylchloride bubble wrap coated with polyolidene chloride is preferred.
  • the preparation of the different pharmaceutical forms is carried out with the mixture of the active ingredients with the corresponding additives, in the appropriate concentrations.
  • sulfonylureas are well absorbed orally. Its absorption decreases in situations of hyperglycemia. They bind to plasma proteins in 90-99%, being able to produce interactions with many drugs by displacement of their binding to them.
  • the advantage of the new sulfonylureas in relation to the old ones, is that their binding to plasma proteins is non-ionic, and therefore they are less susceptible to drug interactions by plasma protein binding displacement, than those of first generation by Drugs such as warfarin or the salate, giving rise to hypoglycemic conditions.
  • the sulfonylureas basically differ in their pharmacokinetics, especially in the duration of action and the main metabolic pathway. Regarding the duration of action, it should be considered that the longer it is, the less dose it is necessary to administer per day, but on the contrary, if a hypoglycemic episode occurs, it will be longer.
  • Chlorpropamide has a prolonged half-life (24 to 48 hours). Second generation sulfonylureas are considered about 100 times more potent than first generation. Their half-lives are short (1.5 to 5 hours) but their hypoglycemic effects they remain manifest for 12 to 24 hours, and it is often possible to administer them once a day. The majority of sulfonylureas are metabolized by the hepatic route and others are partially eliminated intact by the renal route (such as chlorpropamide, which is eliminated around 20% without metabolizing).
  • Repaglinide is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract, the plasma peak occurs one hour after administration and is removed between 4-6 hours.
  • the plasma elimination half-life is approximately 1 hour due to its rapid metabolization by cytochrome P450 and glucuronidases. It binds to plasma proteins (albumin) in more than 98%.
  • a liver failure may increase its concentration, but mild or moderate renal involvement does not alter the elimination of the drug.
  • the insulinotropic response to a meal appears within 30 minutes after taking an oral dose of repaglinide, producing a hypoglycemic effect throughout the meal. Low plasma concentrations of the drug are observed 4 hours after administration.
  • Nateglinide is rapidly absorbed, with a bioavailability greater than 70% and a tmax of 1 hour. It should be administered between 1 to 30 minutes before meals, in doses of 60 to 120 mg, generally three times a day. The maximum daily dose should not exceed 180 mg before meals. It binds to plasma proteins in 97%. The elimination half-life is 1.5 hours. Is widely metabolized in the liver by the CYP3A4 and CYP2C9 soenzymes, the metabolites being eliminated in the urine. Mild or moderate liver cirrhosis may reduce clearance. About 16% of the administered dose is excreted by the kidneys as a drug without metabolus.
  • Metformin is absorbed slowly and incompletely by the gastrointestinal tract; The absorption is complete in about 6 hours and without suffering liver metabolization. It is excreted by the kidneys (90% of an oral dose in 12 hours). It has poor plasma protein binding. Metformin has a plasma elimination half-life of 2-4 hours, so it should be administered 2-3 times a day. Its administration with meals is recommended to prevent gastrointestinal adverse effects.
  • the acarbose is absorbed very little orally ⁇ 2%. It should be taken with each of the meals and to achieve maximum effectiveness chew in the first 15 minutes when you start eating. It starts with low doses 25 mg / 8 hours increasing if necessary up to 200 mg / 8 hours.
  • Rosiglitazone is well absorbed orally with a tmax of 1 hour and a bioavailability of 99%. It binds to plasma proteins in 99.8% (mainly albumin), is metabolized in the liver by cytochrome P450 isoenzymes 2C8 and 2C9, and is eliminated in 64% in urine and 23% in feces. Your elimination half-life tion is 3-4 hours. It is used in doses of 4-8 mg / day, divided into one or two doses, with or without food.
  • Pioglitazone has a bioavailability close to 80% with a tmax of 2 hours. It binds to plasma proteins in more than 99%. It is metabolized by CYP3A4 and CYP2C9, causing three active metabolites. Its elimination half-life is 5-6 hours for the original product and 16-24 hours for metabolites.
  • the present invention provides a solid pharmaceutical formulation, in solution, in suspension or in emulsion that provides 15 mg to 30 mg of Pioglitazone in suitable doses.
  • the preparation of the tablet is carried out in the following manner: Pioglitazone is mixed with Glimepiride and sodium starch, the Polyvinyl and microcrystalline cellulose pH 101 are added. Finally, magnesium stearate is added and mixed. The tableting is carried out.

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Abstract

La presente inve nción esta rel acion ada con Ia in d ustria f armacéutica en general y co n Ia ind ustria f armacé utica p reparadora de medicamentos para el co ntrol de d iabetes en particu lar. Más específicamente se trata de una composició n fo rmad a por s ustancias antidiabéticas de d if e re ntes tipos en combin ació n . La co mpos ición se caracteriza en que dicha combinación o asociación consisten en dos o tres sustancias antidiabéticas seleccionadas del conjunto formado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguan- idas ó inhibidores de alfa-glucosidas a con tiazolidinedionas para el tratamiento de Ia d iabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones y porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por glipizida, gliburida, glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nateglinida, tiazolidinedionas o una combinación de estas; biguanidas como metformina; inhibidores de Ia alfa-glucosidasa conocidos como acarbosa, miglitol en asociación o combinación con tiazoli-dinedionas conocidas como pioglitazona, rosiglitazona, troglitazona, como base o una sal fisiológicamente aceptada .

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE COMPRENDEN SUSTANCIAS ANTIDIABÉTICAS COMBINADAS PARA SU USO EN DIABETES
MELLITUS
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención esta relacionada con Ia industria farmacéutica en general y con Ia industria farmacéutica preparadora de medi- camentos para el control de diabetes en particular. Más específicamente se trata de una composición formada por sustancias antidiabéticas de diferentes tipos en combinación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La Diabetes Mellitus es un síndrome metabólico caracterizado por hiperglucemia resultante de defectos en Ia secreción de insulina, acción de Ia insulina o ambos. La hiperglucemia crónica de Ia DM está asociada con daño, disfunción o fallo a largo plazo de varios órganos, especialmente ojos, ríñones, nervios, corazón y vasos. Se clasifica en:
• DM TIPO 1, Ia cual puede ser mediada por procesos inmunes o idiopática. La Diabetes mediada por procesos inmunes es causada por una destrucción autoinmune de Ia célula beta pancreática y re- presenta Ia mayoría de los casos con DM tipo 1. La Diabetes idio- pática es de etiología no conocida y solo una minoría de pacientes con diabetes tipo 1 entran en esta categoría, Ia mayoría de origen africano o asiático. Su tratamiento farmacológico es con insulina.
• La DM TIPO 2 representa el 90-95% de los casos de Diabetes Mellitus. Es habitual que comience en Ia vida adulta, después de los 40 años aunque puede ocurrir a cualquier edad. Está caracterizada por resistencia insulínica asociada usualmente a un déficit relativo de insulina. Puede variar desde el predomino de Ia resistencia insulínica con un relativo déficit de insulina a un predominio del déficit en Ia secreción de insulina con resistencia insulínica. El riesgo de desarrollar esta forma de diabetes aumenta con Ia edad, el peso y Ia falta de actividad física. Es más frecuente en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional y en individuos con hipertensión o dislipemia. No precisan insulina para mantener Ia vida, aunque pueden requerirla para conseguir el control glucémico. Los hipoglucemiantes orales son los fármacos indicados en el tratamiento de Ia DM tipo 2.
• Otros tipos específicos: defectos genéticos que afectan a Ia función de las células β o la acción de Ia insulina, asociada a alteraciones del páncreas exocrino, asociada a endocrinopatías, inducida por fármacos, asociada a infecciones y asociada a síndromes genéticos; y Ia Diabetes gestacional. La DM es una enfermedad crónica con una alta prevalencia, en el mundo en el año 2000 Ia prevalencia fue de 171.000.000 y se estima que para el 2030 será de 366.000.000. En México, Ia prevalencia en el 2000 fue de 2.179.000 y se estima que para el 2030 será de 6.130.000, según datos de Ia OMS.
En México Ia DM es Ia principal causa de demanda de consulta externa en instituciones públicas y privadas y uno de los principales motivos para Ia hospitalización. Es mayor en mujeres que hombres. La esperanza de vida de un individuo diabético es de dos tercios de Ia esperada; los pacientes con complicaciones crónicas tienen el doble de posibilidades de morir que Ia población general.
Por tanto Ia diabetes mellitus (DM) es un importante problema de salud pública en México. La tendencia al incremento se agudiza en
1998. En los últimos cinco años ha llegado a ocupar la primera causa de muerte con 11% del total de las defunciones en ambos sexos y 14% de las muertes son mujeres. De acuerdo a los datos de las estadísticas de diabetes en México, las causas de muerte son las complicaciones de Ia DM:
COMPLICACIONES DE LA DM CIE*
1997 200'
% %
Coma 3.9 4.5
Cetoacidosis 5.2 3.2
Complicaciones renales 30.0 30.4
Complicaciones oftálmicas 0.0 0.0 Complicaciones neurológicas 0.3 0.2
Comp. de Ia circulación periférica 1.4 1.3 Otras complicaciones especificadas 20.7 17.6 Complicaciones múltiples 21.5 24.4 Complicaciones inespecíficas 2.8 3.6 Sin mención de complicaciones 14.1 14.9
* CIE = Clasificación Internacional de Enfermedades.
• Fuente CEMECE, 2002.
Es importante observar que las complicaciones renales de Ia DM son Ia mayor causa de muerte en estos pacientes, por esta razón Ia terapia de Ia DM debe estar enfocada al control de Ia glucosa y a Ia prevención de las complicaciones.
Las complicaciones crónicas ocurren después de haber tenido ele- vada Ia glucosa en sangre durante periodos prolongados (años) y son: Retinopatía diabética, Nefropatía diabética, Neuropatía diabética y Complicaciones cardiovasculares.
Como se menciona anteriormente los aspectos fundamentales en el tratamiento son: Ia dieta y control de peso, ejercicio, y terapia con medicamentos, en cualquiera de las diferentes formas farmacéuticas.
Las formas farmacéuticas sólidas son preparados que contienen el o los principios activos y aditivos generalmente en forma discoide, ranurados o no ranurados y de tamaño variado obtenido por compresión de polvos o granulos, en tabletas, cápsulas, parches, óvulos, perlas, supositorios, trociscos ó pastillas.
Una solución es un preparado líquido, transparente y homogéneo, obtenido por disolución del o los principios activos y aditivos en agua y que se utiliza para el uso externo e interno.
Las suspensiones son aquellas que consisten en un sistema disper- so, compuesto de dos fases, los cuales contienen el o los principios activos y aditivos. Una de las fases, Ia continua o externa es generalmente un líquido o un semisólido y Ia fase dispersa o interna, está constituida de sólidos (principios activos) i nsolu bles pero dispersables en Ia fase externa.
Una emulsión es un sistema heterogéneo constituido de dos líquidos no miscibles entre sí, en el que Ia fase dispersa está compuesta de pequeños glóbulos distribuidos en el vehículo en el cual son inmiscibles. El o los principios activos pueden estar en Ia fase ex- terna o interna.
SULFONILUREAS
Todos los fármacos de este grupo son derivados de las sulfamidas, en los cuales Ia estructura sulfonilurea constituye el grupo esencial de Ia acción hipoglucemiante y se puede representar por Ia fórmula
(I)- Diversas sustituciones en el anillo bencénico y en el grupo urea, han dado lugar a compuestos (II), cuya potencia y propiedades farmacocinéticas difieren, especialmente Ia duración de acción y Ia vía metabólica principal, como se muestra a continuación:
/S=TX Ii
Rl — Cl i) — SC HHGNH — H-,
(D
Filiniia gfiieMi Ion
CJI
(H) i- <: es -o
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Sulfonilureas: propiedades farmacocinéticas.
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Las sulfonilureas son conocidas por su actividad hipoglucemiante, se consideran los fármacos de elección en pacientes con DM tipo 2 de comienzo relativamente reciente (< 5 años), que tienen una producción endógena de insulina, que no sean obesos y que no respondan adecuadamente al tratamiento dietético.
Las sulfonilureas estimulan a las células beta del páncreas para que liberen más insulina. Se utilizan desde Ia década de 1950. La clorpropamida es Ia única sulfonilurea de primera generación que aún se utiliza. Las sulfonilureas de segunda generación son: glipi- zida, gliburida (glibenclamida), glimepirida*. Estos medicamentos se administran una a dos veces al día antes de las comidas. Todas las sulfonilureas producen efectos similares sobre el nivel de glucosa en Ia sangre, pero difieren en los efectos secundarios en Ia frecuencia con que se administran y en las interacciones con otros medicamentos.
MEGLITINIDAS
La meg I iti n ida es Ia secuencia no sulfonílica de Ia sulfonilurea glibenclamida; esta fracción es capaz de unirse por su cuenta a Ia subunidad SUR1 del canal de K+ dependiente de ATP. De Ia megli- tinida derivan dos análogos: Ia repaglinida, que es un enantiómero S activo de un derivado del ácido carbamoil-metilbenzoico, y Ia na- teglinida que es un derivado de Ia D-fenilalanina . Sus estructuras químicas se representan en Ia figura (III):
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Los compuestos de Ia fórmula (III) son conocidos por su actividad antidiabética diseñados para normalizar los niveles de glucosa posprandial en pacientes con diabetes tipo 2. Actúan como secreta- gogos de insulina en las células β pancreáticas, de acción corta. Al igual que las su Ifo n i Iu reas , estimulan Ia liberación de insulina al cerrar canales de potasio dependientes de ATP en las células β pancreáticas. Están indicadas en pacientes con diabetes tipo 2 cuya hiperglucemia no se controla con dieta, reducción de peso y ejercicio.
Se administran antes de cada una de las tres comidas. Debido a que las sulfonilureas y las meglitinidas estimulan Ia liberación de insulina es posible que provoquen hipoglicemia. BIGUANIDAS
Son fármacos derivados de la guanidina. Se introdujeron para el tratamiento de Ia DM tipo 2 en los años 50-60. La más común en el mercado es Ia Metformina, cuya estructura química se representa en Ia fórmula (IV).
~1 H Jh
H 'l I
C
(IV)
Λfi ifüriiiϊ'ia
El compuesto de Ia fórmula (IV) es conocido por su actividad farmacológica como un fármaco antihiperglucemiante, no hipogluce- miante, que reduce Ia hiperglucemia basal y posprandial. Disminuye
Ia glucosa sanguínea principalmente por reducción de Ia gluconeo- génesis hepática, es decir, mediante Ia disminución de Ia cantidad de glucosa que produce el hígado por una mayor utilización de Ia glucosa por los tejidos periféricos haciendo que el tejido muscular sea más sensible a Ia insulina de modo que Ia glucosa pueda ab- sorberse y una reducción de Ia absorción oral de glúcidos. Habi- tualmente se administra dos veces al día. Uno de los posibles efectos es Ia diarrea.
INHIBIDORES DE LAS ALFA GLUCOSIDASAS
Este grupo de fármacos se ha desarrollado con el objetivo de retardar Ia digestión y Ia absorción de Ia sacarosa y los hidratos de carbono complejos, con el fin de mejorar Ia hiperglucemia pospran- dial en pacientes diabéticos. Se incluyen en este grupo Ia acarbo- sa, miglitol y voglibosa, las cuales se representan por Ia fórmula (V):
I 1 o: ..-y i a I
¡-..ivosn.- ¡i ui :«!^oι
Acarbosa MMjlito)
Están indicados como coadyuvantes a otros tratamientos, especialmente en obesos con diabetes leve, cuando no existe cumpli- miento de Ia dieta, o como monoterapia en casos de hiperglucemia posprandial. El más empleado es Ia acarbosa.
Ayudan al cuerpo a reducir Ia glucosa en Ia sangre mediante el bloqueo de Ia descomposición de almidones como el pan, Ia papa y pastas en el intestino. También reducen el ritmo de descomposición de ciertos azúcares como el azúcar de mesa. Su acción reduce el aumento del nivel de glucosa en Ia sangre después de las comidas. Deben administrarse con el primer bocado de Ia comida. TIAZOLIDINEDIONAS o GLITAZONAS
Son un nuevo grupo de hipoglucemiantes, que se caracterizan por sensibilizar o incrementar Ia acción de Ia insulina sin que aumente su secreción, por Io que son útiles en situaciones en las que se de- sarro I Ia resistencia periférica a Ia insulina. Dentro de este grupo están Ia troglitazona, pioglitazona y rosiglitazona, las cuales se representan en Ia figura (Vl):
H * 31 I
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£ _..«,..- f. rΛ
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Las tiazolidinedionas actúan mejorando Ia sensibilidad a Ia insulina en pacientes que han desarrollado resistencia a Ia insulina, disminuyendo los niveles de glucemia, de insulina y de HbAIc, sin llegar a producir hipoglucemla. Están Indicadas en pacientes con DM tipo
2 con insulinorresistencia o en pacientes que están mal controlados con otras formas de terapia. Pueden emplearse en monoterapia o en asociación con insulina y otros hipoglucemiantes. Se administran una o dos veces al día con las comidas.
La terapia combinada con medicamentos orales: se ha descrito en Ia literatura que el manejo de Ia diabetes mellitus debe realizarse combinando medicamentos ya que esto coadyuva para mejorar el control de Ia glucosa en Ia sangre, ya que si se administra un solo medicamento, no se obtienen los resultados deseados.
Realizamos una serie de estudios para evaluar las combinaciones que sean mejor toleradas, eficaces y con menores efectos secundarios para el tratamiento de Ia diabetes mellitus tipo 2.
BREVE DESCRIPCIÓN DEL INVENTO
Por Io tanto, Ia presente invención proporciona nuevas formulaciones que comprenden: Ia asociación o combinación de sustancias antidiabéticas como sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas ó inhibidores de alfa-glocoronidasa con tiazolidinedionas para el trata- miento de Ia diabetes mellitus tipo 2.
Esta invención se refiere a las formulaciones en diferentes formas farmacéuticas de composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes me- llitus. Además comprende, de manera más específica Ia asociación o combinación de sustancias antidiabéticas como sulfonilureas, meglitini- das, biguanidas ó inhibidores de alfa-glocoronidasa con tiazolidine- dionas para el tratamiento de Ia diabetes mellitus tipo 2.
en nuevas formulaciones que comprenden: (a) uno o más agentes antiadherentes, (b) uno o más agentes desintegrantes, (c) uno o más agentes aglutinantes, (d) uno o más agentes lubricantes, (e) uno o más agentes diluentes, (f) uno o más disolventes, (g) uno o más agentes solubilizantes, (h) uno o más agentes edulcorantes, (i) uno o más agentes saborizantes y/o esencias, (j) uno o más agentes de viscosidad, (k) uno o más agentes antimicrobianos (I) uno o más agentes surfactantes, (m) uno ó más agentes antioxidantes, (n) uno o más agentes emulsificantes, y (ñ) cualquier otro aditivo que favorezca Ia formulación.
Además, en otra de sus facetas, Ia presente invención proporciona un método novedoso para el tratamiento de Diabetes Mellitus ya que Ia combinación de estos producen un efecto sinérgico, además de que es menor Ia dosificación de cada uno de estos componentes, evitándose de esta forma eventos colaterales que pueden presentarse cuando se administran en forma independiente.
Esta invención fue el resultado de una serie de estudios para eva- luar las combinaciones que sean mejor toleradas, eficaces y con menores efectos secundarios para el tratamiento de Ia diabetes me- llitus tipo 2.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DEL INVENTO
Realizamos diferentes ensayos comparando combinaciones de su I- fonilureas como glipizida, gliburida y glimepirida, meglitinidas como repaglinida, nateglinida, biguanidas como metformina, inhibidores de alfa-glucoronidasa como acarbosa, miglitol con tiazolidinedionas como pioglitazona, rosig I ¡tazona , troglitazona, para evaluar el que mejor eficacia presentara, así como, menores efectos secundarios. Ejemplo 1: Realizamos un estudio para evaluar Ia eficacia y tolerancia de una combinación de sulfonilurea con una tiazolidinediona como fueron glimepirida / pioglitazona en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus tipo 2. El estudio fue de 16 semanas, doble ciego, que incluyó pacientes con régimen estable de una sulfonilurea > ó = 30 días, con una hemoglobina glucosilada > ó = 8.0%, los pacientes fueron randomizados para recibir el Grupo 1 Ia combinación una vez al día, el Grupo 2 se asignó para recibir Pioglitazona sola una vez al día.
Resultados: Los pacientes que recibieron la combinación de glimepirida / pioglitazona tuvieron una disminución significativa de los niveles básales (P = <0.05) en Ia Hemoglobina glucosilada comparado al grupo de Pioglitazona sola. La Hemoglobina glucosilada disminuyó a 0.9% (95% de Intervalo de Confianza): 0.06% a 1.2% con Ia combinación. El grupo que recibió Ia combinación tuvo un porcentaje de reduc- ción de los niveles de triglicéridos de (26%, 95% IC, 16% a 36%) y un incremento en los niveles de lípidos de alta densidad (13%, IC, 8% a 18%) comparado con el grupo que recibió pioglitazona sola. En el grupo de Ia combinación hubo un pequeño incremento pero significativo de los niveles de lipoproteínas de baja densidad. Conclusiones:
En pacientes con diabetes mellitus tipo 2 Ia combinación de glime- pirida / pioglitazona mejora significativamente Ia Hemoglobina glucosilada y los niveles plasmáticos de glucosa con efectos benéficos sobre los niveles de colesterol y triglicéridos.
Ejemplo 2:
Este estudio evaluó Ia eficacia y seguridad de Ia combinación del inhibidor de glucosidasa acarbosa y una tiozolidinediona Ia pioglitazona, en 30 pacientes con diabetes mellitus tipo 2 con un control glicémico pobre con Ia administración sola de acarbosa. Los pacientes tuvieron una Hemoglobina glucosilada entre 7.0 y 12.0% y Ia glucosa plasmática fue de 7.8 mmol/l o mayor. Fueron tratados con Ia combinación una vez al día durante 16 semanas.
Resultados: La disminución de Ia hemoglobina glucosilada en Ia semana 16 de tratamiento fue de 0.8% (7.8% basal y 7.1% en Ia semana 16 (P = O.01). Fue estudiada Ia correlación entre Ia disminución de Ia hemoglobina glucosilada en Ia semana 16 y las variables caracte- rísticas de los pacientes. Se encontró una correlación con los niveles de leptina (p = -0.5632) 10 pacientes experimentaron reacciones adversas como edema, h i pogl ice mia incremento de Ia creatin fosfo- quinasa (CK) los cuales fueron suaves en su severidad. La combinación de pioglitazona con acarbosa en pacientes diabéticos con pobre control glicémico fue efectivo, aunque el número de eventos adversos fue elevado.
Ejemplo 3:
Los mecanismos de acción complementarios sugieren que una com- binación de pioglitazona y metformina pueden tener efectos clínicamente benéficos en el tratamiento de pacientes con diabetes me- llitus tipo 2. Se trató de un estudio doble ciego de 16 semanas de seguimiento. Los pacientes incluidos fueron aquellos con un pobre control de Ia diabetes mellitus (Hemoglobina glucosilada > ó = 8.0% que hayan recibido un régimen estable de metformina por > ó = 30 días. Los pacientes con retinopatía diabética, nefropatía o neuropatía, insuficiencia hepática o renal o condiciones inestables cardiovasculares o cerebrovasculares fueron excluidos. Los pacientes fueron randomizados para recibir Ia combinación una vez al día ó placebo + metformina. Resultados:
Cien pacientes fueron randomizados para tratamiento (50 pioglita- zona / metformina) y (50 placebo / Metformina). Estos 100 pacientes terminaron el estudio. La edad promedio de pacientes fue de 57 años. Los pacientes que recibieron Ia combinación de pioglitazona / metformina tuvieron una disminución estadísticamente significativa en Ia Hemoglobina glucosilada (-0.83%) y los niveles de glucosa plasmática de (-37.8 mg/dL) comparado con placebo + metformina (P< ó = 0.05). La disminución en los niveles de glucosa ocurrió du- rante Ia 4ta semana de tratamiento. La combinación de pioglitazona / metformina tuvo cambios porcentuales significativos en triglicéri- dos (-18.2%) y lipoproteínas de alta densidad (+ 8.7%) comparado con el grupo de placebo / metformina (P<0.05). El incremento en el porcentaje se notó en las lipoproteínas de baja densidad de 7.7% en el grupo de Ia combinación pioglitazona / metformina; 11.9% en el grupo placebo / metformina sin diferencias significativas en los grupos
Conclusiones: Los pacientes que recibieron Ia combinación pioglitazona / metformina tuvieron mejoría significativa en Ia Hemoglobina glucosilada y en los niveles plasmáticos de glucosa sin evidencia de hepatotoxi- cidad inducida por el medicamento. La presente invención se caracteriza porque los fármacos combinados en Ia misma pueden encontrarse como su base anhidra o hidratada o como una sal fisiológicamente aceptable.
La forma farmacéutica puede contener una serie de aditivos o excipientes como por ejemplo agentes desintegrantes como Io son almidón de maíz, ácido algínico, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, entre otros, prefiriéndose el Almidón glicolato de sodio. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.1 % a 25.0 %.
Agentes lubricantes como Io son ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros, prefiriéndose el estearato de magnesio. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.01 % a 10.0 %.
Agentes diluentes como Io son lactosa, manitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar para compresión, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, entre otros, prefiriéndo- se celulosa microcristalina. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5% a 99%.
Recubrimientos como los metacrilatos, alcohol polivinilico, derivados de Ia celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y gra- geado como el talco, el dióxido de titanio, entre otros. El recubrimiento no contiene principio activo alguno. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda, prefiriéndose las de gelatina dura.
Disolventes polares y no polares como Io son: agua, alcohol etílico, alcohol isopropílico miristato de isopropilo, polioxipropilenos, gli- cofurol, propiie nglicol , polietilenglicol, glicerol, sorbitol al 70%, dimetilacetamida, aceite mineral, petrolato, lanolina, ceras vegeta- les, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros, preferentemente son empleados el alcohol etílico, glicofurol y disolventes polares como el agua. La formulación final puede contener de un 1% a un 95% del disolvente.
Agentes solubilizantes como povidona, ciclodextrinas, n- metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxámeros, polioxietilen alkil éteres, entre otros. El agente so Iu biliza nte puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 al 50.0 %.
Agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido alginico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboxi- metilcelulosa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xanta- na, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros. La formulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% w/v del agente de viscosidad. Agentes saborizantes, como Io son mentol, vainillina, canela, sorbi- tol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, en- tre otros. El agente saborizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v.
Agentes edulcorantes como Io son aspartame, acesulfame k, alita- me, dextrosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacaro- sa, entre otros. El agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 10.0% a un 60.0% w/v.
Agentes antimicrobianos como Io son ácido sórbico, benzoato de potasio, benzoato de sodio, clorobutanol, p-hidroxibenzoato de me- tilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cloruro de benzalconio, ácido benzoico, alcohol bencilico, timerosal, bronopol, monotiog licerol , entre otros. El agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v.
Uno o más agentes surfactantes como Io son laurato de sodio, olea- to de sodio, I a u r i I s u If ato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros. El agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %. Agentes antioxidantes como lo son el edetato disódico (E. D. T. A.), Butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles, bisulfito de sodio o metabi- sulfito de sodio, ácido gálico, propilgalato, ascorbil palmitato, en- tre otros. El agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %.
Agentes emulsificantes como Io son goma arábiga, tragacanto, algi- natos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de ben- zalconio, monoestearato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de po I ietile ng I icol , etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan monopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, oleato de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros, prefiriéndose, monoestearato de sorbitan y monoestearato de sorbitan polioxietileno. El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%.
La formulación puede contener además otros componentes como Io son un agente floculante como cloruro de sodio o cloruro de potasio; Agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, manitol, entre otros. Un sistema amortiguador de pH como Io son los fosfatos, citratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros. Agentes alcalin izantes o acidificantes como son Hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, monoetanola- mina, trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, entre otros. Agentes aglutinantes como Io son polividona, tragacanto, acacia, almidón, meti Icelu losa , entre otros. Agentes antiad- herentes como Io son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros.
Las formulaciones pueden estar contenidas en: envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P. V. C.) desde 200 μ a 250 μ, que puede o no estar recubierto de Cloruro de polivilideno (P. V. D. C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2 y adherido con papel aluminio o en papel ce- lopolial. En envases de capacidad adecuada que van desde 1 mL hasta 500 mL, fabricados de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliesti- reno, vidrio de borosilicatos (vidrio tipo I) o tipo soda-lima vidrio tipo Il y III o vidrio tipo IV, entre otros, con o sin color.
La tapa podrá ser inviolable, de rosca, cap to cap, child proof, fabricadas de polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, Cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, c Io robu ti Io con o sin color. Además son incluidos auxiliares de dosificación ta- les como cucharillas dosificadoras, vasos dosificadores, pipetas, jeringuillas, insertos fabricados con materiales como polietileno de alta y/o baja densidad, polietilen tereftalato, cloruro de polivinilo, polipropileno, poliestireno, entre otros, con o sin color. Se prefiere para Ia solución, suspensión y/o emulsión frasco y tapa de polieti- leño de alta densidad o recipientes de vidrio tipo I de 1 a 150 mL de capacidad y para las formas sólidas se prefiere envase de burbuja de cloruro de polivinilo recubierto con cloruro de polivilideno. La preparación de las diferentes formas farmacéuticas se realiza con Ia mezcla de los activos con los correspondientes aditivos, en las concentraciones adecuadas.
En general, las sulfonilureas se absorben bien por vía oral. Su absorción disminuye en situaciones de hiperglucemia. Se unen a proteínas plasmáticas en un 90-99%, pudiendo producir interacciones con muchos fármacos por desplazamiento de su unión a las mismas. La ventaja de las nuevas sulfonilureas con relación a las antiguas, es que su unión a proteínas plasmáticas es de tipo no iónico, y por Io tanto son menos suceptibles a las interacciones medicamentosas por desplazamiento de unión a proteínas plasmáticas, que las de primera generación por fármacos como Ia warfarina o los sa I i c i lato s , dando lugar a cuadros hipoglucémicos. Las sulfonilureas se diferencian básicamente en su farmacocinética, especialmente en Ia duración de acción y Ia vía metabólica principal. En cuanto a Ia duración de acción, hay que considerar que cuanto más larga sea, menos dosis hay que administrar al día, pero por el contrario, si se produce un episodio hipoglucémico, éste será más prolongado.
La clorpropamida tiene una vida media prolongada (24 a 48 horas). Las sulfonilureas de segunda generación se consideran unas 100 veces más potentes que las de primera generación. Sus vidas medias son breves (1,5 a 5 horas) pero sus efectos hipoglucemiantes quedan de manifiesto durante 12 a 24 horas, y a menudo es posible administrarlas una vez al día. La mayoría de las sulfonilureas se metabolizan por vía hepática y otras se eliminan en parte intactas por vía renal (como Ia clorpropamida que se elimina alrededor del 20% sin metabolizar).
La repaglinida se absorbe rápidamente desde el tracto gastrointestinal, el pico plasmático se produce una hora después de Ia administración y se elimina entre las 4-6 horas. La vida media de elimi- nación plasmática es aproximadamente de 1 hora debido a su rápida metabolización por citocromo P450 y glucuronidasas. Se une a proteínas plasmáticas (albúmina) en más del 98%. Una insuficiencia hepática puede incrementar su concentración, pero Ia afectación renal leve o moderada no altera Ia eliminación del fármaco. En pa- cientes con diabetes tipo 2, Ia respuesta insulinotrópica a una comida aparece dentro de los 30 minutos después de tomar una dosis oral de repaglinida, produciendo un efecto hipoglucemiante durante toda Ia comida. Se observan bajas concentraciones plasmáticas del fármaco a las 4 horas de Ia administración.
La Nateglinida se absorbe con rapidez, con una biodisponibilidad superior al 70% y un tmáx de 1 hora. Se debe administrar entre 1 a 30 minutos antes de las comidas, en dosis de 60 a 120 mg, en general tres veces al día. La dosis máxima diaria no debe exceder de 180 mg antes de las comidas. Se une a proteínas plasmáticas en un 97%. La vida media de eliminación es de 1,5 horas. Es ampliamente metabolizada en hígado por los ¡soenzimas CYP3A4 y CYP2C9, eliminándose los metabolitos por Ia orina. La cirrosis hepática ligera o moderada puede reducir el aclaramiento. Alrededor del 16% de Ia dosis administrada se excreta por los ríñones como fármaco sin me- taboüzar.
La metformina se absorbe lentamente y de forma incompleta por el tracto gastrointestinal; Ia absorción es completa en unas 6 horas y sin sufrir metabolización hepática. Se excreta por vía renal (el 90% de una dosis oral en 12 horas). Presenta escasa unión a proteínas plasmáticas. La metformina tiene una semivida de eliminación plasmática de 2-4 horas, por Io que debe administrarse 2-3 veces al día. Se recomienda su administración con las comidas para prevenir efectos adversos gastrointestinales.
La acarbosa se absorbe muy poco por vía oral < 2%. Debe tomarse con cada una de las comidas y para conseguir Ia máxima eficacia masticarse en los primeros 15 minutos cuando se empieza a comer. Se empieza con dosis bajas 25 mg/8 horas incrementándose si hiciera falta hasta 200 mg/8 horas.
La rosiglitazona se absorbe bien por vía oral con un tmáx de 1 hora y una biodisponibilidad del 99%. Se une a proteínas plasmásticas en un 99,8% (principalmente albúmina), es metabolizada en el hígado por el citocromo P450 isoenzimas 2C8 y 2C9, y es eliminada en un 64% en orina y en un 23% en heces. Su semivida de elimina- ción es de 3-4 horas. Se utiliza en dosis de 4-8 mg/día, repartidos en una o dos tomas, con o sin alimentos.
Pioglitazona tiene una biodisponibilidad próxima al 80% con un tmáx de 2 horas. Se une a proteínas plasmáticas en más del 99%. Es metabolizado por el CYP3A4 y CYP2C9, originando tres metabo- I ¡tos activos. Su vida media de eliminación es de 5-6 horas para el producto original y 16-24 horas para los metabolitos.
Para el tratamiento de Diabetes Mellitus se recomienda el uso de 15 mg cada 12 a 24 horas, según Io considere el médico.
Así Ia presente invención proporciona una formulación farmacéutica sólida, en solución, en suspensión o en emulsión que proporciona 15 mg a 30 mg de Pioglitazona en dosis adecuadas.
EJEMPLOS DE DIFERENTES FORMAS FARMACÉUTICAS
Los siguientes ejemplos con carácter de no limitantes sirven para ilustrar Ia presente invención:
EJEMPLO 1 1) Pioglitazona 30.00 % w/w
2) Glimepirida 4.00 % w/w 3) Celulosa microcristalina pH 101 59.00 % w/w
4) Almidón g I icolato de sodio 3.00 % w/w
5) Polividona 3.00 % w/w
6) Estearato de magnesio 1.00 % w/w
La preparación de Ia tableta se realiza de Ia siguiente manera: se mezcla Pioglitazona con Glimepirida y almidón g I ico I ato de sodio, se adiciona Ia Polividona y Ia celulosa microcristalina pH 101. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al tableteado.
EJEMPLO 2
1) Pioglitazona 15.00 % w/w 2) Metformina 60.00 % w/w
3) Almidón pregelatinizado 19.00% w/w
4) Almidón g lico lato de sodio 2.50 % w/w
5) Polividona 2.50% w/w
6) Estearato de magnesio 1.00 % w/w
La preparación del polvo se realiza de la siguiente manera: se mezcla Pioglitazona con Metformina y almidón g I ico lato de sodio, se adiciona Ia Polividona. Se adiciona el almidón pregelatinizado y se mezcla. Finalmente se adiciona el Estearato de magnesio y se mezcla. Se procede al tableteado. El invento ha sido descrito suficientemente como para que una persona con conocimientos medios en Ia materia pueda reproducir y obtener los resultados que mencionamos en Ia presente invención. Sin embargo, cualquier persona hábil en el campo de Ia técnica que compete el presente invento puede ser capaz de hacer modificaciones no descritas en Ia presente solicitud, no obstante, si para Ia aplicación de estas modificaciones en una composición determinada o en el proceso de manufactura del mismo, se requiere de la materia reclamada en las siguientes reivindicaciones, dichas estructuras deberán ser comprendidas dentro del alcance de la invención.

Claims

R E I V I N D I C A C I O N E SHabiendo descrito suficientemente Ia invención, se considera como novedad y por Io tanto se reclama como propiedad Io expresado y contenido en las siguientes cláusulas reivindicatorías.
1. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, caracte- rizadas porque dicha combinación o asociación consisten en dos o tres sustancias antidiabéticas seleccionadas del conjunto formado por: sulfonilureas, meglitinidas, biguanidas ó inhibidores de alfa- glucosidasa con tiazolidinedionas para el tratamiento de Ia diabetes mellitus tipo 2 en nuevas formulaciones.
2. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en Ia anterior reivindicación, caracterizadas porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por glipi- zida, gliburida, glimepirida; meglitinidas, repaglinida, nateglinida, tiazolidinedionas o una combinación de estas; biguanidas como metformina; inhibidores de Ia alfa-glucosidasa conocidos como acarbosa, miglitol en asociación o combinación con tiazolidinedionas conocidas como pioglitazona, rosiglitazona, trog I itazona , como base o una sal fisiológicamente aceptada..
3. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en Ia anterior reivindicación, caracterizadas porque las sulfonilureas son seleccionadas del conjunto formado por gli- mepirida y tiazolidinedionas y Ia glimerida se encuentra en una proporción de 2 a 4 mg y Ia pioglitazona esta presente en una proporción de 15 a 30 mg.
4. La composición de conformidad con Ia reivindicación 1, carac- terizada porque Ia forma farmacéutica sólida contiene uno o más agentes desintegrantes como Io son almidón de maíz, ácido algíni- co, celulosas y sus derivados, povidona, croscarmelosa de sodio, almidón g I ico lato de sodio, entre otros. El agente desintegrante puede encontrarse desde 0.1 % a 25.0 %. Agentes lubricantes co- mo Io son ácido esteárico, estearato de magnesio, talco, entre otros. El agente lubricante puede encontrarse en una proporción desde 0.01 % a 10.0 %. Agentes diluentes como Io son lactosa, ma- nitol, fosfato de calcio, celulosa microcristalina, sulfato de calcio, azúcar para compresión, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, entre otros. El agente diluente puede encontrarse en una proporción desde 5% a 99%. Recubrimientos como los metacrilatos, alcohol polivinilico, derivados de Ia celulosa, combinación de polímeros y polisacáridos para el recubrimiento peliculado con solventes acuosos u orgánicos, con colorantes, saborizantes, azúcares y cualquier otro ingrediente que sea utilizado para aplicaciones de películas, recubrimiento y grageado como el talco, el dióxido de titanio, entre otros. El recubrimiento no contiene principio activo alguno. Las cápsulas pueden ser de gelatina dura o blanda.
5. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias an- tidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en Ia anterior reivindicación, caracterizadas porque Ia formulación es sólida y comprende otros componentes como Io son: agentes aglutinantes como Io son polividona, tragacanto, acacia, almidón, metilcelulosa, entre otros. Agentes antiadherentes como Io son, dióxido de silicio coloidal, sulfato de calcio, cloruro de calcio, talco, almidón de maíz, entre otros.
6. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y co- mo se reclama en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizadas porque forma farmacéutica en tableta ó cápsula puede estar contenida en envase de burbuja de Cloruro de polivinilo (P. V. C.) desde 200 μ a 250 μ que puede o no estar recubierta de cloruro de polivilideno (P. V. D. C.) de 25 g/m2 hasta 120 g/m2, y ad- herido con papel aluminio o en papel celo poli al.
7. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracte- rizadas porque forma farmacéutica en solución, suspensión o emulsión contiene uno o más disolventes polares y no polares como Io son: agua, alcohol etílico, alcohol isopropllico miristato de isopro- pilo, polioxipropilenos, glicofurol, propileng licol , polietilenglicol, g I ice rol , sorbitol al 70%, dimetilacetamida, aceite mineral, petro lato , lanolina, ceras vegetales, ceras animales, aceites vegetales como aceite de oliva, de algodón, de maíz, entre otros. La formulación final puede contener de un 1% a un 95% del disolvente; agentes solu bi I izan tes como povidona, ciclodextrinas, n-metilglucamina, lecitina, monoetanolamina, glicina, benzoato de bencilo, poloxáme- ros, polioxietilen alkil éteres, entre otros; el agente solubilizante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 al 50.0 %; agentes de viscosidad como acacia, agar, ácido algínico, povidona, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio, carboxi- metilcelu losa de calcio, pectina, gelatina, goma guar, goma xanta- na, carbómero, bentonita, hidroxipropilcelulosa, entre otros; Ia for- mulación final puede contener de un 0.0001% a un 10.0% w/v del agente de viscosidad; agentes saborizantes, como lo son mentol, vainillina, canela, sorbitol, ácido cítrico, esencia sabor cereza, esencia sabor naranja, esencia sabor durazno, esencia sabor uva, esencia sabor fresa, entre otros; el agente saborizante puede en- contrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v; agentes edulcorantes como lo son aspartame, acesulfame k, alitame, dex- trosa, fructosa, glucosa, manitol, sorbitol, azúcar, sacarosa, entre otros; el agente edulcorante puede encontrarse en una proporción desde 10.0% a un 60.0%w/v; agentes antimicrobianos como Io son ácido sórbico, benzoato de potasio, benzoato de sodio, clorobuta- nol, p-hidroxibenzoato de metilo, p-hidroxibenzoato de propilo, cío- ruro de benzalconio, acido benzoico, alcohol bencílico, timerosal, bronopol, monotioglicerol, entre otros; el agente antimicrobiano puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a un 5.0% w/v. Uno o más agentes surfactantes como lo son laurato de sodio, olea- to de sodio, I au r i I s u If ato de sodio, colato de sodio, desoxicolato de sodio, diamilsulfosuccinato de sodio, dioctilsulfosuccinato de sodio, poloxámeros, lecitina, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de hexadecilpiridinio, polisorbato 20, polisorbato 60, entre otros; el agente surfactante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001% a 30 %; agentes antioxidantes como Io son el edetato di- sódico (E. D. T. A.), Butilhidroxitolueno (BHT), tocoferoles, bisulfito de sodio o metabisulfito de sodio, ácido gálico, pro p i Ig alato , ascor- bil palmitato, entre otros; el agente antioxidante puede encontrarse en una proporción desde 0.0001 % a 20.0 %. Agentes emulsifican- tes como Io son goma arábiga, tragacanto, alginatos, chondrus, pectina, silicato de aluminio, bentonita, silicato de aluminio magnésico, sulfato de dodecil sódico, cloruro de benzalconio, monoestea- rato de sorbitan polioxietileno, monoestearato 400 de polietilengli- col, etilenglicol diestearato, triestearato de sorbitan, sorbitan mo- nopalmitato, monoestearato de dietilenglicol, oleato de sodio, olea- to de potasio, lauril sulfato de sodio, entre otros, prefiriéndose, monoestearato de sorbitan y monoestearato de sorbitan polioxietileno. El agente emulsificante puede encontrarse desde 0.0001% a 10%.
8. Composiciones farmacéuticas que comprenden sustancias antidiabéticas combinadas para su uso en diabetes mellitus, tal y como se reclama en Ia reivindicación 7, caracterizadas porque comprende además otros componentes como Io son: un agente floculan- te como cloruro de sodio o cloruro de potasio; Agentes de tonicidad como cloruro de sodio, cloruro de potasio, dextrosa, manitol, entre otros. Un sistema amortiguador de pH como Io son los fosfatos, ci- tratos, carbonatos, bicarbonatos, acetatos, lactatos, entre otros. Agentes alcalin izantes o acidificantes como son Hidróxido de sodio, bicarbonato de sodio, monoetanolamina, trietanolamina, ácido clorhídrico, ácido cítrico, ácido acético, entre otros.
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