ES2618500T3

ES2618500T3 - Método para restaurar el efecto incretina

Info

Publication number: ES2618500T3
Application number: ES13197508.8T
Authority: ES
Inventors: Anton H Clemens
Original assignee: Neurendo Pharma LLC
Current assignee: Neurendo Pharma LLC
Priority date: 2006-10-20
Filing date: 2007-10-22
Publication date: 2017-06-21
Anticipated expiration: 2027-10-22
Also published as: WO2008051902A3; EP2724722A1; US9987268B2; US8785469B2; EP2083817A4; US20130224176A1; US8399474B2; EP2083817A2; US20080108640A1; US8445508B2; SI2724722T1; US20110118293A1; CA2666846C; EP2724722B1; MX2009004081A; US20130172380A1; PT2724722T; BRPI0718420A2; US7893080B2; US20110034501A1

Abstract

Un antagonista de receptor-> selectivo para su uso en un método de tratamiento de un síndrome metabólico, en donde no se co-administra un agonista μ y en donde el antagonista del receptor-> selectivo se caracteriza por su relación de selectividad K e de antagonismo μ/>, siendo la relación superior a 35.

Description

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DESCRIPCIÓN

Método para restaurar el efecto incretina

5 Remisión a solicitudes relacionadas

La presente solicitud revindica prioridad de la Solicitud Provisional EE.UU. N.º 60/862.227, registrada el 20 de octubre de 2006.

10 Declaración en lo que respecta a la investigación patrocinada a nivel federal

No aplicable.

Introducción

15 La secreción de insulina es estimulada por el consume oral de glucosa en un mayor grado que por la entrada intravenosa de glucosa. Se estima que este efecto, denominado efecto incretina, es el responsable de más de la mitad de la respuesta de la insulina a la glucosa. El efecto incretina es causado principalmente por dos hormonas de estimulación de la insulina intestinal, péptido similar al glucagón tipo 1 (GLP1) y polipéptido insulinotropico

20 dependiente de glucosa (GIP). En los enfermos con diabetes mellitus tipo 2, y otros componentes del síndrome metabólico, tales como una tolerancia a la glucosa alterada, dislipidemia aterogénica, sobrepeso y obesidad, el efecto incretina está alterado o ausente.

El aumento rápido y cuantioso de la liberación de insulina iniciado por el efecto incretina comienza a los dos minutos

25 de la ingestión del nutriente y continúa durante hasta 15 minutos. Este aumento de insulina después el alimento se llama primera fase de secreción de insulina. Le sigue la segunda fase de secreción de insulina y se mantiene hasta que se restauran los niveles normales de glucemia. Las observaciones clínicas ponen de manifiesto que los enfermos con trastornos del síndrome metabólico, tales como diabetes mellitus tipo 2, tolerancia a la glucosa alterada y obesidad se caracterizan por reducciones progresivas de la magnitud de secreción de insulina en primera

30 fase, resistencia a la insulina y disfunción de células beta, que componen una nueva plataforma patogénica compartida por todos los componentes del síndrome metabólico. La disfunción de células beta, a su vez, se caracteriza por sus dos componentes aportadores: (1) alteración progresiva de producción de insulina y (2) alteración progresiva del control fisiológico de la liberación de insulina. De ello se desprende que los trastornos metabólicos deberían ser corregibles a través del tratamiento, o restauración, de los componentes de la plataforma

35 patogénica subyacente que faltan de resistencia a insulina y disfunción de células beta.

La intolerancia a la glucosa incluye una gama continua de alteraciones en el metabolismo de los hidratos de carbono. Se han relacionado la diabetes mellitus de tipo 2, la tolerancia a la glucosa alterada y alteración de la glucosa en ayunas, entre otras afecciones asociadas con la intolerancia a la glucosa, como factores de riesgo

40 contribuyen a la enfermedad cardíaca, infarto, sobrepeso, obesidad, hipertensión y dislipidemia aterogénica.

La patogénesis de la obesidad está asociada con otros componentes del síndrome metabólico, como dislipidemia aterogénica y la intolerancia a la glucosa, cuya magnitud puede progresar con el tiempo. Por tanto, se han revisado a la baja los niveles umbral para el tratamiento farmacológico en varias ocasiones con el fin de intervenir en una fase 45 más temprana en la expansión epidemiológica de la población afectada, y los correspondientes gastos de la atención sanitaria. No se dispone de terapias sin insulina para reducir la gluconeogénesis o mejorar la sensibilidad a la insulina periférica, p.ej. metformina, sulfonilureas o tiazolidindionas (TZD). Sin embargo, estas terapias no restauran la liberación de insulina en primera fase o el efecto incretina. Cabe destacar que una liberación de insulina temprana potenciada está asociada a una mejor tolerancia a la glucosa en general. Actualmente, no existe ningún

50 tratamiento disponible para restaurar o reactivar la fisiología natural del sistema de incretina natural.

Sumario

La presente invención se refiere a métodos para tratar síndrome metabólico, diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia

55 aterogénica y/o obesidad. La presente invención se refiere asimismo a métodos para restaurar el efecto incretina, para restaurar el control fisiológico de los niveles de glucagón, para restaurar la secreción de insulina en primera fase y para restaurar la secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica.

Los métodos de la presente invención comprenden la administración de un antagonista del receptorκ selectivo,

60 como natrindol guanidinilado (GNTI) o un derivado del mismo farmacéuticamente aceptable, a un enfermo que lo necesita. El agonista de receptorκ selectivo se puede administrar diariamente, semanalmente o en un intervalo de tiempo adecuado. La administración puede ser sublingual, oral, enteral, parenteral, tópica o sistémica. El agonista de receptorκ selectivo se puede administrar en combinación con un agente insulinotrópico. El agente insulinotrópico se puede ser una formulación de liberación prolongada.

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Breve descripción de las figuras

FIG. 1 ilustra las lecturas de glucemia de un enfermo de sexo masculino tratado con GNTI a lo largo de un período de tiempo prolongado, tal como se describe en el Ejemplo 1.

5 FIG. 2 ilustra las lecturas de glucemia de un enfermo de sexo masculino tratado con GNTI a lo largo de una semana modal tal como se describe en el Ejemplo 1. FIG. 3 ilustra las lecturas de glucemia de un enfermo de sexo masculino tratado con GNTI a lo largo de un día modal tal como se describe en el Ejemplo 1.

Descripción detallada

Se ha descubierto de manera sorprendente que la administración de un agonista de receptorκ selectivo, como GNTI, es útil en el tratamiento de síndrome metabólico al dirigirse al efecto incretina. La expresión “antagonista del receptorκ selectivo” significa un antagonista del receptorκ caracterizado por su relación de selectividad Ke de

15 antagonismo µ/κ, tal como se define en J. Med. Chem. 43,27592769 (2000), siendo la relación requerida para este método > 35. Adecuadamente, la selectividad del antagonista del receptor k actúa periféricamente. Es decir, carece sustancialmente de actividad en el SNC.

El término “síndrome metabólico” puede incluir, pero no se limita sólo a ellos, dislipidemia aterogénica, prediabetes, sobrepeso/obesidad, diabetes mellitus de tipo 2 e hipertensión esencial. La patogénesis de la obesidad está asociada con otros componentes del síndrome metabólico, p.ej. dislipidemia aterogénica e intolerancia a la glucosa, cuya magnitud puede progresar desde sus fases iniciales, que se caracteriza por una alteración de la glucosa en ayunas, seguido de una tolerancia a la glucosa alterada, que culmina en diabetes mellitus tipo 2. Se ha descubierto que la administración de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del

25 mismo restaura el efecto incretina, restaura el control fisiológico de los niveles de glucagón en respuesta a la nutrición ingerida, restaura la secreción de insulina en primera fase, restaura la secreción de insulina dependiente de glucosa, reduce la ganancia de peso y/o reduce el peso de un enfermo sin coadministración de un agonista µ.

Tal como se podrá apreciar, los métodos descritos en el presente documento pueden ser útiles tanto en situaciones de investigación como clínicas, de forma adecuada, en las que se aborda el tratamiento de determinadas patologías entre las que se incluyen, sin limitarse sólo a ellas, tolerancia a la glucosa alterada, diabetes mellitus tipo 2, disminución o ausencia de secreción de insulina en primera fase y obesidad.

La administración de un antagonista receptorκ selectivo a un enfermo que lo necesita puede servir para tratar

35 síndrome metabólico. La administración de un antagonista receptorκ selectivo puede servir para tratar síndrome metabólico restaurando el efecto incretina, restaurando el control fisiológico de los niveles de glucagón, restaurando la secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica y/o restaurando la secreción de insulina en primera fase. Adecuadamente, la administración de un antagonista del receptorκ selectivo puede servir para tratar el sobrepeso, dislipidemia aterogénica, obesidad o diabetes mellitus tipo 2 restaurando el efecto de incretina, restaurando el control fisiológico de los niveles de glucagón, restaurando la secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica y/o restaurando la secreción de insulina en primera fase.

La administración de un antagonista del receptorκ selectivo a un enfermo que lo necesita restaura el efecto incretina. En un enfermo que presenta una respuesta normal a la administración de nutrientes por vía oral, la

45 liberación de las hormonas insulinotrópicas, GIP y GLP1, tiene como resultado un aumento de la secreción de insulina. Esto se denomina “efecto incretina”. Tal como se utiliza en el presente documento, “restaurar”, por ejemplo en lo que se refiere al efecto incretina, incluye de manera adecuada, potenciar, fortalecer, aumentar, reestablecer, reactivar o mejorar el estado fisiológico. Por ejemplo, un enfermo con diabetes mellitus tipo 2 puede presentar un reducido efecto incretina o incluso nulo, es decir, una actividad de GIP o GLP1 reducida o una falta de actividad de GIP o GLP1, o una secreción de insulina reducida o sin aumento tras la administración de nutriente. En consecuencia, al “restaurar” el efecto incretina, aumenta de manera adecuada la actividad de GIP o GLP1 o la secreción de insulina tras la administración de nutriente al enfermo, si bien no se normaliza necesariamente. El enfermo es adecuadamente un mamífero, como por ejemplo un ser humano, un perro, un gato, un primate, etc.

55 La administración de un antagonista del receptorκ selectivo puede restaurar el control fisiológico de los niveles de glucagón en un enfermo que lo necesita. Tal como se utiliza en el presente documento, “restaurar”, por ejemplo en lo que se refiere al control fisiológico de los niveles de glucagón, incluye de manera adecuada, el descenso, reducción, regulación, restablecimiento o mejora del estado fisiológico. En un enfermo que tiene una respuesta fisiológica “normal” a la administración de nutriente, el control fisiológico de glucagón responde principalmente a los niveles de glucemia, es decir, cuando desciende los niveles de glucemia, se libera glucagón desde las células α de los islotes de Langerhans en el páncreas y actúa sobre el hígado para inducir gluconeogénesis, es decir, producción endógena de glucosa y/o glucogenolisis. En cambio, disminuye la liberación de glucagón como respuesta al aumento de los niveles de glucemia. Por otra parte, los niveles de glucagón disminuyen como respuesta a la liberación de insulina a través de las célulasβ pancreáticas, en un enfermo que presenta una producción o liberación de insulina anormal

65 como respuesta al aumento de los niveles de glucemia, la liberación de glucagón puede permanecer anormalmente alta y tener como resultado hiperglucagonemia, que exacerba afecciones como la diabetes mellitus tipo 2 y la tolerancia a la glucosa alterada.

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La secreción normal de insulina desde células β pancreáticas es bifásica. La liberación inicial de insulina que actúa sobre las células α pancreáticas para disminuir glucagón se denomina primera fase de secreción de insulina. L

5 secreción de insulina en primera fase se caracteriza por un aumento rápido y cuantioso de insulina que comienza a los dos minutos de la ingestión de nutriente y continúa durante 1015 minutos. A modo ilustrativo, en los Ejemplos 3 y 4, se puede observar la secreción de insulina en primera fase a los 5 minutos acompañada de la correspondiente caída de los niveles de glucagón. Dos minutos más tarde, los niveles de glucemia presentan un descenso inicial. A continuación, tiene lugar la segunda fase de secreción de insulina y picos de secreción de insulina aproximadamente 12 horas después de la ingestión de nutriente. La secreción de insulina continúa hasta que se restauran los niveles de glucemia normales. Frecuentemente, en los enfermos que presentan una tolerancia a la glucosa alterada, se reduce la secreción de insulina en primera fase y se cree que dicha reducción en la primera fase de secreción de insulina puede ser un signo preliminar de la progresión de diabetes mellitus de tipo 2.

15 La administración de un antagonista del receptorκ selectivo restaura la secreción de insulina en primera fase en un enfermo que lo necesita. La administración de un antagonista del receptorκ selectivo puede restaurar la secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica en un enfermo que lo necesita, y un antagonista del receptorκ selectivo puede restaurar el control fisiológico de la liberación de glucagón.

Los métodos que se describen en presente documento sirven para restaurar el efecto incretina, la secreción de insulina en primera fase y/o la secreción de insulina fisiológica a través de la administración de un antagonista del receptorκ selectivo. De manera adecuada, la presente invención puede proporcionar asimismo un método para tratar diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia aterogénica, obesidad/sobrepeso o síndrome metabólico a través de la administración de un antagonista del receptorκ selectivo. La administración de una cantidad efectiva de un

25 antagonista del receptorκ selectivo puede reducir la ganancia de peso o reducir el peso de un enfermo que lo necesita.

Adecuadamente, se puede utilizar un agente insulinogénico en combinación con un antagonista de receptorκ selectivo. Un “agente insulinogénico” estimula, participa en la estimulación o potencia la biosíntesis de insulina a través de las células β pancreáticas. Entre los ejemplos de agentes insulinogénicos se incluyen sulfonilureas, repaglinida, nateglinida, mitiginida y BTS67582. DE manera adecuada, el agente insulinogénico se administra en una composición de liberación prolongada, es decir, se formula el agente insulinogénico para que se libere a lo largo de un período de tiempo. Un agente insulinogénico de liberación prolongada actúa para potenciar la síntesis de insulina.

35 Los derivados farmacológicamente equivalente de un antagonista del receptorκ selectivo incluyen cualquier sal, hidrato, éster, amida farmacéuticamente aceptable o cualquier otro derivado que no se inadecuado biológicamente o de otra forma y que induzca el efecto farmacológico y/o fisiológico deseado.

El antagonista de receptorκ selectivo y el agente insulinogénico (denominados en combinación “agente activo”) se administran adecuadamente en una composición farmacéutica que incluye el (los) agente(s) activo(s) y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como estabilizantes, antioxidantes, aglutinantes, agentes colorantes, emulsionantes. La composición farmacéutica se puede administrar como una solución, una emulsión, una suspensión, una dispersión, un parche transdérmico, una píldora, un comprimido o una cápsula. Las personas

45 especializadas en la técnica sabrán cómo formular la composición farmacéutica empleando los vehículos sólidos, líquidos o en gel apropiados. El antagonista de receptorκ selectivo y el agente insulinogénico se pueden formular por separado o en combinación.

Se pueden emplear diversos métodos para administrar el(los) agente(s) activo(s). Por ejemplo, se puede administrar el (los) agente(s) activo(s) por vía sublingual, oral, enteral, parenteral, tópica, sistémica o se puede inyectar intravascular, subcutánea o peritonealmente, entre otros. El (los) agentes activo(s) se pueden administrar una vez a la mesana, semisemanalmente, diariamente, o varias veces al día, por ejemplo, dos veces al día o tres veces al día. El antagonista del receptorκ selectivo y el agente insulinogénico pueden administrarse simultáneamente. De manera alternativa, el antagonista del receptoκ selectivo se puede administrar antes o después de la administración

55 del agente insulinogénico.

La dosis de un antagonista del receptorκ selectivo variará en gran medida dependiendo de la frecuencia de administración, el modo de administración y el aclaramiento del antagonista de receptorκ selectivo del enfermo. Se podrá apreciar que en cada caso concreto se ajustará la dosis específica administrada según el estado del enfermo y otros factores médicos relevantes que puedan modificar la actividad del antagonista del receptorκ selectivo. Por ejemplo, la dosis específica para un paciente en particular depende de la edad, el peso corporal, el estado general de salud, la dieta, la posología y el modo de administración, la velocidad de excreción y los medicamentos utilizados en combinación. Por ejemplo, una dosis semanal adecuada de un antagonista del receptorκ selectivo puede consistir en menos de aproximadamente 300 ng por kg de peso corporal. Alternativamente, la dosis semanal del 65 antagonista del receptorκ selectivo puede consistir en menos de 200 ng por kg de peso corporal, menos de aproximadamente 150 ng por kg de peso corporal o menos de aproximadamente 100 ng por kg de peso corporal. La

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dosis inicial puede ser más alta, seguida de dosis de mantenimiento más bajas. La dosis se puede administrar tan esporádicamente como semanal o bisemanalmente o de forma fraccionada en dosis más bajas y administrarse de forma diaria, semisemanal, etc. para mantener un nivel de dosis eficaz. Una dosis diaria adecuada del antagonista de receptorκ selectivo consiste en menos de aproximadamente 80 ng por kg de peso corporal. Alternativamente, la

5 dosis diaria de un antagonista de receptorκ selectivo puede ser inferior a aproximadamente 50 ng por kg de peso corporal, menos de aproximadamente 25 ng por kg de peso corporal o menos de aproximadamente 20 ng por kg de peso corporal.

La dosis del agente insulinogénico variará dependiendo del estado del enfermo y otros factores médicos relevantes

10 que modifiquen la actividad del agente insulinogénico o la respuesta del enfermo. Por ejemplo, la dosis específica de un paciente en particular depende de la gravedad de la intolerancia a la glucosa, la edad, el peso corporal, el estado general de salud, la dieta, la posología y el modo de administración, la velocidad de excreción y los medicamentos utilizados en combinación. La dosis inicial puede ser más alta, seguida de dosis de mantenimiento más bajas. La dosis puede formularse para una liberación prolongada, y administrarse de forma tan esporádica como semanal o

15 bisemanalmente, o de forma fraccionada en dosis más bajas y administrarse diariamente, semisemanalmente, semanalmente, etc. para mantener el nivel de dosis eficaz. Las personas especializadas en la técnica sabrán cómo determinar la dosis apropiada del agente insulinogénico.

Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular de

20 los artículos “un”, “una” y “el” “la” incluyen los determinantes en plural a no ser que el contenido lo indique claramente de otra forma. Debe señalarse igualmente que la conjunción “o” se emplea generalmente para que se incluya en su sentido “y/o” a no ser que el contenido lo indique claramente de otra forma. Todas las publicaciones, patentes o solicitudes de patente a las que se remite en la presente memoria descriptiva son indicativas del nivel de experiencia habitual en la técnica que concierne a la presente invención.

25 Asimismo, debe entenderse de manera específica que los intervalos numéricos citados en el presente documento incluyen todos los valores entre el valor más bajo y el valor más alto, es decir, se debe considerar como expresamente indicados en la presente solicitud todas las posibles combinaciones de los valores numéricos comprendidos entre el valor más alto y el valor más bajo enumerados. Por ejemplo, si se indica un intervalo de

30 concentración como de 1 % a 50 %, se pretende que valores como 2 % a40 %, 10 % a 30 %, o 1 % a 3 %, etc. queden expresamente enumerados en la presente memoria descriptiva. Así pues, a modo de ejemplo también, si se indica una dosis como menos de aproximadamente 250 ng/kg de peso corporal, se pretende que queden expresamente enumerados en la presente memoria descriptiva valores como de 50 a 200 ng por kg de peso corporal y de 100 a 200 ng por kg de peso corporal. Éstos son únicamente ejemplos de lo que se pretende

35 específicamente.

La presente invención quedará explicada con mayor profundidad con los siguientes ejemplos, que no han de interpretarse como exhaustivos del alcance de la presente invención.

40 Ejemplo 1. Evaluación de la glucemia en un ser humano

Se llevó un seguimiento del perfil de glucemia diario de un enfermo de sexo masculino con diabetes tipo 2 [no dependiente de insulina] en primera fase durante períodos prolongados de administración de naltrindol guanidinilado (GNTI). En la Tabla 1 se muestra un resumen de la lectura de glucemia.

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Tabla 1

Resumen

Media, mg/dl Glucemia máxima, mg/dl Glucemia mínima, mg/dl Desviación típica, mg/d: 92 127 61 14

Número de lecturas de la glucosa Días cubiertos Número de días sin pruebas Media de lecturas al día Lecturas de glucosa borradas: 227 15 0 15,1 0

Lecturas de control Lecturas de control borradas Media de disparos de insulina diarios registrados con todos los días cubiertos: con los días con registros de insulina:: 13 0 0,0 0,0

Se administró una dosis de aproximadamente 70 ng/kg. Se midió la glucemia de los enfermos (G) en mg/dl en los intervalos de tiempo que se muestran en la Tabla 2.

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Tabla 2

Total: Temprano Mañana Mediodía Tarde Noche

Intervalo de tiempo: 00:00 04:59 05:00 10:59 11:00 14:59 15:00 18:59 19:00 23:59

Media, mg/dl: 92 79 90 92 91 95

Desv. típica mg/dl: 14 3 12 14 13 15

Número de lecturas: 227 4 65 56 44 58

Muy altas, > 300

Altas, 156 300

Según objetivo, 65 155: 98 % 100 % 97 % 98 % 100 % 97 %

Bajas, 51 64: 2 % 3 % 2 % 3 %

Muy bajas, < 51

Las figuras 13 ilustran las lecturas de glucemia a lo largo de un período de tiempo prolongado, una semana modal y un día modal. El intervalo de glucemia objetivo fue 65155 mg/dl. En la Tabla 3 queda ilustrado que el 98 % de las lecturas estuvieron dentro del intervalo objetivo. El 2 % restante de las lecturas cayó por debajo del intervalo objetivo y cayó entre 51 y 64 mg/dl. Adviértase que ninguna de estas lecturas estuvo en el intervalo hipoglucémico.

Tabla 3

Lectura/Intervalo

Intervalos de glucosa, mg/dl: Número Porcentaje

Muy alto (301 601) Alto (156 300) Objetivo (65 155) Bajo (51 64) Muy bajo (0 50): 0 0 222 5 0 0 % 0 % 98 % 2 % 0 %

10 Las figuras 13 ilustran las lecturas de glucemia de los enfermos a lo largo de un periodo de tiempo, una semana modal y un día modal. En consecuencia, se tomaron 227 lecturas de glucemia, con una media de 92 mg/dl durante un período de 15 días. El 98 % de las lecturas quedaron en el intervalo comprendido entre 65 y 127 mg/dl, y un 2 % entre 61 y 65, lo que representa un diferencial global estrecho. Estos datos ilustran la secreción de insulina dependiente de glucosa, una de las características del tratamiento dirigido a incretina mediada por GNT1 de

15 enfermos con diabetes mellitus tipo 2.

En la tabla 4 se ilustran las estadísticas de la glucemia por día de la semana. Estos ilustran que la administración de GNTI una vez a la semana sirvió para mantener los niveles de glucemia dentro del intervalo objetivo.

20 Tabla 4

Estadísticas de glucemia según día de la semana, mg/dl

Días semana: Fines de semana Lun Mar Mié Jue Vie Sáb Dom

Media, mg/dl: 92 92 92 87 88 94 96 92 92

Desv. típica, mg/dl: 15 12 11 17 15 14 15 10 13

Número de lecturas: 148 79 30 23 28 36 31 32 47

Muy altas, > 300: 97 100 100 87 93 100 100 100 100

Altas, 156 300

Según objetivo, 65 155 (as %)

Bajas, 51 64 (as %): 3 13 7

Muy bajas, < 51

Se llevó un seguimiento también del peso del enfermo de sexo masculino con diabetes mellitus tipo 2 en primera fase durante períodos de tiempo prolongados de administración de GNTI, con un descenso desde un índice de masa corporal (IMC) de 25 a un IMC medio de 22,8, que corresponde a una reducción del 9 %.

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Ejemplo 2: Evaluación de glucemia en monos Rhesus

Se llevó un seguimiento de una cohorte de monos rhesus que tenían grados en aumento progresivo de tolerancia a la glucosa alterada siguiendo un régimen de dosis oral de GNTI de 86 ng/kg de peso corporal. Se tomaron las lecturas basales de glucemia (G), el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (HDLC) y los triglicéridos (TG) el Día 0. En la Tabla 5 se muestran las lecturas basales el Día 0 y los resultados de la segunda lectura el Día 8 de G, HDLC y TG.

Tabla 5

Animal: Secuencia Dosis oral GNTI G mg/dl HDLC mg/dl TG mg/dl

r89163: Referencia basal 65 64 59

Day 0: 86 ng/kg

Day 8: 63 84 60

cambio: (3 %) (+) 31 % ()

r98068: Referencia basal 71 81 <45

Day 0: 86 ng/kg

Day 8: 51 85 <45

Cambio: () 29 % (+) 5 % ()

r96027: Referencia basal 74 44 112

Day 0: 86 ng/kg

Day 8: 53 46 89

Cambio: () 28 % (+) 10 % () 10 %

r00072: Referencia basal 80 48 <45

Day 0: 86 ng/kg

Day 8: 67 61 <45

Cambio: () 16 % (+) 27 % ()

r01078: Referencia basal 81 51 <45

Day 0: 86 ng/kg

Day 8: 56 63 <45

Cambio: () 30 % (+) 24 % ()

10 El efecto de GNTI se observó enseguida en el cambio de glucemia y lipidemia. El sujeto r89163 presentó un nivel de glucemia basal de 65, es decir, un nivel de glucemia en ayunas “normal para un mono rhesus. Los 4 sujetos de la cohorte restantes, es decir, r98060, r96027, r00072, r01078, presentaron niveles de glucemia basales que oscilaron entre 71 y 81 y fueron considerados como afectados de tolerancia a la glucosa alterada. El día 8, los sujetos que tenían tolerancia a la glucosa alterada presentaron un descenso de la glucemia en un intervalo de 16 % a 30 % con

15 una media de 26 %. En comparación, el sujeto con la glucosa “normal” (r89163), que recibió la misma dosis de GNTI presentó un descenso de los niveles de glucemia del 3 % solamente y en un modo dependiente de glucosa, un rasgo característico de la acción de incretina fisiológica. El sujeto con lípidos “normales” (r98068) presenta un aumento de los niveles de lípidos HDLC de un 5 % solamente, mientras que los cuatro sujetos dislipidémicos (r89163, r96027, r00072, r01078) presentaron un aumento de HDLC en el intervalo de 1031 %, con una media de

20 23 %.

Ejemplo 3: Desarrollo de Pruebas de tolerancia a la comida (PTC)

Para determinar el efecto de la secreción de insulina en primera fase fisiológico, se desarrolló una prueba de

25 tolerancia a la comida (PTC). La prueba de tolerancia a la comida supuso la administración oral de nutrientes con el alimento dentro de unas proporciones adecuadas de hidratos de carbono, proteínas y grasas. Las proporciones utilizadas para el ejemplo dado fueron 70 % de hidratos de carbono, 8 % de proteínas y 2 % de grasas. Antes de la administración de una PCT a un sujeto r89163, se tomaron las lecturas basales de glucemia, insulina y glucagón, tal como se observa en la Tabla 6. Tras la administración de la PCT, se tomaron las mismas lecturas en momentos

30 puntuales de 39 minutos para determinar la secreción de insulina en primera fase y la subsiguiente reducción de la glucemia. Se determinó que aparecía un ligero aumento de la secreción de insulina en primera fase dependiente en la concentración de insulina, normalmente a los 5 minutos tras la administración de PCT, seguido del correspondiente descenso de la glucemia a los 7 minutos. Asimismo, un ligero descenso de los niveles de glucagón estuvo acompañado de secreción de insulina en primera fase a los 5 minutos. La PCT sirve como corolario de la

35 prueba de tolerancia a la glucosa intravenosa (IVGTT) y mide mejor la secreción de insulina en primera fase ya que la administración oral de nutrientes tiene un efecto más directo sobre el efecto de incretina.

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Ejemplo 4: Aplicación de la prueba de tolerancia a comida

En la Tabla 7 se ilustra la administración de la PCT a dos monos Rhesus categorizados como metabólicamente “normales” o basados en valores de glucemia “normales”. Se administró a los monos una dieta de 5560 % de 5 hidratos de carbono, 1525 % de proteínas y 1530 % de grasas. Se tomaron las lecturas de la glucemia, insulina y glucagón en los puntos en el tiempo 0, 5, 7, 60 y 120 minutos. Adicionalmente, en los mismos puntos en el tiempo, se midieron las hormonas incretina, GIP y GLP.1 para medir más directamente el efecto incretina. El sujeto r98038, se observe un significativo aumento de la insulina y una caída concurrente en el punto de tiempo 5, tal como se esperaba. Una hora después de la administración de PCT, se observaron aumentos muy significativos de insulina,

10 GIP y GLP1 en el sujeto r98038, acompañados otra vez de descensos consecutivos en glucagón. La comparación de la glucemia en los puntos en el tiempo 0 y 120 minutos ilustra que se recuperó la función metabólica normal en los niveles de glucemia del sujeto a los 120 minutos de administración PCT.

En contraposición, el sujeto r91081 a juzgar por el nivel de glucemia basal aparece como un sujeto metabólico

15 “normal”. No obstante, la secreción de insulina en primera fase característica en el punto de tiempo 5 tras la administración de PCT no presenta, igual que en el punto en el tiempo 7, un descenso de glucemia. Los análisis posteriores muestran que a los 120 minutos tras la administración de PCT, los valores de glucemia y glucagón fueron notablemente más altos que las lecturas de referencia. Estos resultados contradicen los resultados para un sujeto r98038 “normal”, e indican claramente un control metabólico alterado que no fue discernible del valor de

20 glucemia en ayunas.

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Ejemplo 5

En la tabla 8 se ilustra el efecto de GNTI sobre el control fisiológico de los niveles de glucagón. Se tomaron el Día 1 las lecturas basales de glucemia, insulina, glucagón, GIP y GLP1 en monos Rhesus con alteraciones metabólicas 5 tal como se determinó a través de la administración de la PCT. Las dosis in situ acumulativas de 45 ng/kg y 95 ng/kg fueron activas el día 5 y el día 7, respectivamente, durante la administración de la PCT. Se tomaron las lecturas de la glucemia, insulina, glucagón, GIP y GLP1 en los puntos en el tiempo 0, 60 minutos y 120 minutos. Tal como se ilustra en la tabla 8, ambas dosis tuvieron como resultado un notable descenso de glucagón tanto en el punto en el tiempo de 60 minutos como en el de 120 minutos. Tal como se ilustra en la tabla 8, ambas dosis tuvieron como

10 resultado un notable descenso de glucagón en ambos puntos en el tiempo de 60 y 120 en todos los sujetos sometidos a la prueba. La comparación con el sujeto no tratado r91081, en la tabla 7, demuestra también un notable descenso de glucagón.

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Las cláusulas que se enumeran a continuación, que describen los aspectos de las propuestas de los autores de la invención, forman parte de la descripción.

1. Un método para tratar síndrome metabólico que comprende la administración a un sujeto de una cantidad

5 terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Un método para tratar diabetes mellitus tipo 2 que comprende la administración a un sujeto de una cantidad

terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable 10 del mismo.

3. Un método para tratar obesidad, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

15

4. Un método de tratamiento de dislipidemia aterogénica, que comprende la administración a un sujeto de una cantidad terapéuticamente eficaz de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

20 5. El método de las cláusulas 14 en el que la cantidad eficaz del antagonista del receptorκ selectivo actúa para restaurar el efecto incretina en un sujeto que lo necesita.

6. El método de las cláusulas 14 en el que la cantidad eficaz del antagonista del receptorκ selectivo restaura el

control fisiológico de los niveles de glucagón en un sujeto que lo necesita. 25

7. El método de las cláusulas 14 en el que la cantidad eficaz del antagonista del receptorκ selectivo restaura la secreción de insulina en primera fase en un sujeto que lo necesita.

8. El método de las cláusulas 14 en el que la cantidad eficaz del antagonista del receptorκ selectivo restaura la 30 secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica en un sujeto que lo necesita.

9. Un método para restaurar el efecto incretina en un sujeto que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

35

10. Un método para restaurar el control fisiológico de los niveles de glucagón en un sujeto que comprende la administración a un sujeto de una cantidad efectiva de un antagonista del receptorκ selectiva, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

40 11. Un método para restaurar la secreción de insulina en primera fase en un sujeto que comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un antagonista del receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

12. Un método para restaurar la secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica en un sujeto que

45 comprende la administración al sujeto de una cantidad eficaz de un antagonista de receptorκ selectivo, o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo.

13. El método de las cláusulas 14 y 912, en el que el antagonista del receptorκ selectivo es GNTI.

50 14. El método de las cláusulas 14 y 813, en el que el antagonista del receptorκ selectivo se administra semanal

o diariamente.

15. El método de las cláusulas 14 y 814, en el que el antagonista del receptorκ selectivo se administra

semanalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 30 ng y aproximadamente 300 ng por kg 55 de peso corporal.

16. El método de las cláusulas 14 y 814, en el que el antagonista del receptorκ selectivo se administra diariamente en una cantidad de aproximadamente 80 ng por kg de peso corporal.

60 17. El método de las cláusulas 14 y 816, en el que el antagonista del receptorκ selectivo se administra por vía sublingual, oral, enteral, parenteral, tópica, sistémica o se inyecta por vía intravascular, subcutánea, peritoneal.

18. El método de las cláusulas 14 y 817, que comprende además la coadministración de una cantidad eficaz de

un agente insulinogénico. 65

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19.: El método de la cláusula 18, en el que el agente insulinogénico es una composición de liberación prolongada.

20.: El método de las cláusulas 14 y 819, en el que no se administra un agonista µ.

Claims

imagen1

REIVINDICACIONES

1. Un antagonista de receptorκ selectivo para su uso en un método de tratamiento de un síndrome metabólico, en

donde no se coadministra un agonista µ y en donde el antagonista del receptorκ selectivo se caracteriza por su 5 relación de selectividad Ke de antagonismo µ/κ, siendo la relación superior a 35.
2. El antagonista de receptorκ selectivo de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el síndrome metabólico se selecciona entre:

10 (a) diabetes mellitus tipo 2;

(b)

obesidad; y

(c)

dislipidemia aterogénica.
3. El antagonista de receptorκ selectivo según una cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, que actúa para 15 restaurar:

(a)

el efecto incretina;

(b)

el control fisiológico de los niveles de glucagón;

(c) la secreción de insulina en primera fase; o 20 (d) la secreción de insulina dependiente de glucosa fisiológica.
4. El antagonista del receptorκ selectivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que es GNTI.
5. El antagonista del receptorκ selectivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se 25 administra semanal o diariamente.
6. El antagonista del receptorκ selectivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se administra semanalmente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 30 ng y aproximadamente 300 ng por kg de peso corporal.

30
7. El antagonista del receptorκ selectivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, que se administra diariamente en una cantidad comprendida entre aproximadamente 8 ng y aproximadamente 80 ng por kg de peso corporal.

35 8. El antagonista del receptorκ selectivo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, que se administra por vía sublingual, oral, enteral, parenteral, tópica, sistémica o se inyecta por vía intravascular, subcutánea, peritoneal.
9. Un antagonista del receptorκ selectivo de acuerdo con la reivindicación 1, careciendo el antagonista del receptor40 κ sustancialmente de actividad en el sistema nervioso central (SNC).

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