CN103025334B - 抗糖尿病组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及在糖尿病治疗中有效的协同组合物。具体而言，本发明涉及在2型糖尿病（T2DM）和高血糖的治疗中使用的包括菊糖或其合适来源以及磺脲的协同组合物。

Description

抗糖尿病组合物和方法

技术领域

本发明涉及在糖尿病治疗中有效的协同组合物。具体而言，本发明涉及用于2型糖尿病（T2DM）治疗的协同组合物，其包括菊糖（inulin）或其合适来源、以及磺脲（Sulphonylureas）。

背景技术

贯穿说明书，不应将对于现有技术的任何讨论理解为承认这些现有技术是领域内广泛知晓的或者其形成领域内公知常识的一部分。

糖尿病作为全球健康问题（1~5）：

糖尿病是世界上发展最快的慢性疾病。2006年12月20日，联合国大会通过了联合国决议61/255，把糖尿病认作为全世界国家所面对的主要健康危机。决议把每年的11月14日指定为联合国“世界糖尿病日”，并号召所有国家形成对于糖尿病患者和存在糖尿病发生风险的人群的预防、治疗和护理的国家政策。

2007年，糖尿病人群数量最大的五个国家是印度（4090万）、中国（3980万）、美国（1920万）、俄罗斯（960万）和德国（740万）。每年还有七百万人患上糖尿病。每年有380万例死亡归因于糖尿病。甚至更多人死于因糖尿病相关的血脂异常和高血压加剧的心血管疾病。平均而言，患有T2DM的人的死亡时间比没有糖尿病的人早5~10年，大多数是因为心血管疾病。心血管疾病是糖尿病死亡以及大多数失能的主因，占所有糖尿病死亡的约50%。患有T2DM的人心脏病发作或发生中风的可能性为不患糖尿病的人的两倍多。确实，患有T2DM的人比心脏病发作过而不患糖尿病的人更容易心脏病发作。

患有T2DM的所有人群中至少50%的人没意识到他们的病症。在一些国家，这个数字可能达到80%。高达60%的T2DM是可以通过采用健康饮食和增加身体活动来预防的。

T2DM是发达国家中肾衰竭的最大诱因并且造成巨大的透析费用。T2DM已经成为西方国家肾衰竭人群中最常见的症状。10%~20%的糖尿病患者会死于肾功能衰竭。

据估计全世界多于250万的人受到糖尿病视网膜病变的影响。糖尿病视网膜病变是工业化国家中处于工龄（20至65岁）的成年人失明的主要原因。

截至2025年，将在发展中国家出现最大的糖尿病患病率增长。根据国际糖尿病联盟，到2025年，患有糖尿病的人数将从现今的2.46亿增加到3.8亿（1）。由于糖尿病前期血糖异常（dysglycaemia）的患病率增加，许多人存在患T2DM的风险，特别是由于遗传易感性、生活方式和肥胖（例如，因为不健康饮食和缺乏锻炼）（6）。

与糖尿病管理相关的费用2~3倍地高于其他疾病的管理费用，从每人约2000美元（无糖尿病的患者）增加到每人约6000美元（患有T2DM的患者）。根据美国糖尿病协会，2007年美国与糖尿病管理相关的直接总花费为约1160亿美元，另外有约580亿美元的间接费用（7）。

T2DM是澳大利亚死亡的第六大诱因（1；2；4）。根据澳洲糖尿病协会，现今有约90万澳大利亚人被诊断为患有T2DM（8）。据估计每天有275个澳大利亚人患上糖尿病。2005年的澳大利亚AusDiab随访研究（澳大利亚糖尿病、肥胖和生活方式的研究）显示，170万澳大利亚人患有糖尿病但是高达一半的T2DM病例未被诊断（9）。截至2031年，据估计将有330万澳大利亚人患T2DM（5）。T2DM的总财政费用估计为每年103亿美元。其中，估计职业花费为44亿美元，生产力损失为41亿美元，医疗系统花费为11亿美元，11亿美元是因为肥胖（3）。毫无疑问，糖尿病是严重的健康危机。高达60%的T2DM病例可以通过良好的血糖控制来进行预防，而保持健康的生活方式可以显著地改善与糖尿病相关的并发症。

与2型糖尿病相关的并发症

患者中T2DM的进展会引起以下风险升高：（i）不利的心血管事件，与动脉粥样硬化有关，特别是管状动脉事件；（ii）视网膜病变；（iii）肾病以及（iv）神经病变。如果没有相应治疗，T2DM会引起充血性心力衰竭、心肌梗死、周围血管疾病、中风、胰腺炎、终末期肾脏疾病和失明。越来越多例的证据表明，这些并发症的发生主要是因为长期的高血糖和高血压引起营养性血流损失和这些器官内的损伤（10）。越来越多例的证据表明，早期有效的葡萄糖控制会降低T2DM中出现这些并发症的风险（11）。而且，这些并发症尤其是心肌梗死和充血性心力衰竭的发生，与T2DM患者中葡萄糖和血红蛋白A1c（HAc1）的水平升高直接相关。引人注意的是，围手术期血糖严格控制也使得糖尿病冠状动脉旁路移植后并发症例如死亡率、感染、住院期长短和其他因素（13）减少，表明升高的葡萄糖浓度对长期的疾病表现以及急性干预和手术是不利的。糖尿病的治疗包括口服和可注射药物，各有各的益处和疾病风险。

2型糖尿病的管理

患有T2DM的人经常被开出片剂以控制他们的血糖水平。这些片剂要与健康饮食和规律的身体运动结合使用，而非替代。糖尿病管理的目的是保持血糖水平尽可能接近于“正常”，即在4~6mmol/L（空腹）之间，因为这会帮助预防短期和长期的糖尿病并发症。必须有定期的血糖监控，以查看进行中的治疗是否充分地控制了血糖水平。

（i）胰岛素疗法：

将胰岛素，一种生物药品，皮下注射到患者，以外源性地升高循环中的胰岛素水平，这使葡萄糖浓度降低。然而，低血糖发作是在胰岛素治疗患者中出现的最常见并发症（14）。用胰岛素改进血糖控制使得体重增加（相比于常规治疗的0.4kg，其为约3.5kg），这样又使心血管疾病和糖尿病死亡的风险增加（15）。

（ii）T2DM的经口治疗

目前，以下片剂被用于降低T2DM血糖水平。这些片剂包括双胍类、磺脲、噻唑烷二酮类（Thiazolidinediones）、格列酮类（Glitazones）、氯茴苯酸类（Meglitinides）、α糖苷酶抑制剂、肠促胰岛素类疗法或其组合。

尽管所有上述作用剂都提供由改善血糖控制和减少并发症而带来的显著益处，但使用所有这些作用剂进行治疗伴有与不良的药物反应，一些药物反应可能比较严重，甚至是威胁生命。因此，由于（i）胰岛素和磺脲疗法的低血糖风险、（ii）噻唑烷二酮类疗法中的显著充血性心力衰竭和骨折事件、（iii）罗格列酮（rosiglitazone）疗法中升高的心血管风险、（iv）与艾塞那肽（Exenatide）疗法相关的胰腺炎、（v）与二甲双胍（Metformin）疗法相关的乳酸性酸中毒、以及（vi）与西他列汀（sitagliptin）疗法相关的超敏反应，需要更安全和/或更有效并具有改善的风险-收益特性的降葡萄糖疗法，以干预使人虚弱的T2DM并发症。

曾报道过可选的T2DM治疗方法，例如与膳食纤维的联合治疗。很长一段时间以来都认为难以消化的膳食纤维例如低聚果糖（FOS）对人类健康具有有益的效果。迄今为止，已有四个不同的临床研究显示出矛盾的结果。

1984年首次发表了这类营养品在T2DM中的作用（16），其证实在处于磺脲治疗的T2DM患者中有轻微的空腹血糖水平（FGL）的降低。该研究显示，与蔗糖（G-F）相比，每天摄入8克FOS共14天引起约7.6%的FGL降低、约7.8%的总胆固醇降低和约10.4%的LDL-胆固醇降低，其中FOS来源于用果糖苷移转酶处理蔗糖并包括葡萄糖-果糖-果糖（G-F-F）、G-F-F-F和G-F-F-F-F结构的组合。

在研究开始（第0天）和最后（第14天）测量FGL、总胆固醇和LDL-胆固醇。在该研究中，摄入FOS后，14个受试者中有4个受试者表现出升高的FGL而10个受试者表现出降低的FGL。总体而言，作者认为，该FOS组合使糖尿病患者的FGL降低，尽管事实上该研究：（i）具有非常小的FGL降低效果（降低0.8mmol/L）；（ii）在28.6%的受试者（14个中有4个）中具有增加的FGL；并且（iii）糖尿病患者具有非常高且不受控制的葡萄糖和脂类浓度。此外，该研究具有（iv）有限的范围，（v）较短的持续期，（vi）利用了多个不同短链结构的FOS。

于1999年对20个T2DM患者进行另一临床试验（17），这些患者消耗FOS（由95%的聚合度为3~10的FOS组成），15克/天，共20天。患者接受降葡萄糖药物（具体的药物未知）、抗高血压剂和降脂药物。在研究的开始（第1天）和结束（第21天）收集血液。作者报道，与安慰剂（D-葡萄糖）相比，在这些患者中没有发现FOS对FGL有显著作用。

发表了对12名T2DM患者进行的另一临床试验（18），他们摄入磺脲（sulfonyleurea）和/或二甲双胍。作者的结论是，与安慰剂蔗糖（G-F）相比，用FOS（44%的G-F-F、46%的G-F-F-F和10%的G-F-F-F-F，从法国ACTILIGHT购买）以20克/天共28天对T2DM进行治疗并没有改变患者的FGL。

美国专利申请US2009/0214511描述了一种含有菊糖还包括作为基本成分的蔗糖和淀粉酶的可消化制剂，其在高血糖、糖尿病和/或糖尿病前期患者中在“稳定和平衡”血糖方面有效。其还声称，每天摄入4克制剂“可以”改善血糖控制。尽管该专利申请提及使用该制剂治疗“30个患者”，但是没有提供以下信息：在使用制剂进行治疗之前或之后关于任何“患者”的糖尿病状态（或其它）、任何患者的血糖水平的信息；或者是关于患者可能已在服用的任何抗糖尿病药物（如果有的话）的类型和量的实际信息。

尽管有以上讨论的改善T2DM治疗的尝试，但仍然需要具有更有效的血糖水平控制以及改善的不良反应情况的替代疗法。

本发明的目的是克服或改善现有技术治疗中的至少一个缺点，或提供有用的替代途径。

发明内容

根据第一个方面，提供一种治疗糖尿病的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要此治疗的受试者施用组合物，该组合物包括菊糖或其来源以及磺脲。

根据第二个方面，提供一种在接受磺脲抗糖尿病疗法的受试者中改善磺脲对糖尿病的治疗效力的方法，包括对该受试者施用包括菊糖或其来源的组合物。

优选待治疗的糖尿病是2型糖尿病。

根据第三个方面，提供一种在受试者中治疗高血糖的方法，包括以足以降低血糖浓度、调节血糖浓度或使血糖浓度正常化的量和时间对需要此治疗的受试者施用组合物，该组合物包括菊糖、或其来源以及磺脲。

优选受试者有轻度高血糖，其是一种糖尿病前期状态。

重要的是，菊糖能够预防或改善通常与磺脲治疗相关的低血糖。

根据第四个方面，提供一种在使用磺脲治疗的受试者中预防低血糖形成或改善低血糖的方法，包括以足以预防或改善低血糖的量和时间对需要此治疗的受试体施用组合物，该组合物包括菊糖或其来源。

菊糖可以以纯的或纯化的形式使用但也可以方便地以富含菊糖的植物制剂或提取物形式提供。这些植物来源可以有利地选自洋葱、韭葱、大蒜、朝鲜蓟、婆罗门参、龙舌兰和菊苣。

磺脲可以选自格列齐特（Gliclazide）、格列派特（Glisoxepide）、格列本脲（Glibenclamide）（也称为优降糖，Glyburide）、格列吡嗪（Glipizide）、格列美脲（Glimepiride）、格列喹酮（Gliquidone）、格列吡脲（Glyclopyrimide）、妥拉磺脲（Tolazamide）、甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlorpropamide）、乙酰苯磺酰环己脲（Acetohexamide），或其组合。

优选的联合治疗是使用格列本脲或格列齐特以及来自菊苣根（CR）的菊糖或食品级菊糖（作为相对纯的菊糖的便利来源）。当然，应该理解的是，其他来源的菊糖、或者纯化的或合成的菊糖也可以用在本发明的组合物和方法中，正如其他磺脲也可以用于此中。

菊糖或其来源可以与磺脲同时给药或以任何顺序依次给药。给药的优选方式是经口服用。

方便地，菊糖可以作为日常膳食或饮料的补充剂进行给药。然而，优选菊糖以药物单位剂型的形式进行施用，例如丸剂、片剂、囊片剂、tapsule或胶囊剂，以更好地控制剂量和患者依从性。

根据第五个方面，本发明提供包括菊糖或其来源以及磺脲的协同组合物。

尽管这些组合可以制成常规的片剂或胶囊剂形式，优选将其制成即刻、持续或延后释放的制剂。

贯穿说明书和权利要求，除非上下文明显另有需要，词语“包括、包含”等应理解为与排除或穷举意思相反的包含在内的含义；即，解释为“包括但不限于”的含义。

附图说明

图1：摄入格列本脲和菊糖过程中的FBG。患者已经消耗指定量的菊糖（JLS），FBG的测量如在实施例中所描述。误差线表示在指定月份内FBG水平的平均值±均值标准误差（SEM）。附图说明：

*格列本脲的剂量从每天10mg增加到15mg。

#患者摄入12克菊糖/天。

菊糖中止。

§患者重新开始摄入12克菊糖/天。

图2：在格列齐特单一治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用的剂量和时间依赖性。附图说明：

*菊糖（JLS）剂量增大。

#患者摄入9克菊糖/天（JLS）。

患者摄入12克菊糖/天（JLS）。

§患者摄入15克菊糖/天（JLS）。

图3：在使用磺脲、格列本脲的单一疗法进行治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用。附图说明：

*菊糖（JLS）转变为15克菊糖/天（Orafti）。

#患者摄入22克菊糖/天（Orafti）。

患者摄入30克菊糖/天（Orafti）。

图4：菊糖对没有接受任何抗糖尿病方案的糖尿病前期受试者的作用。附图说明：

*菊糖（JLS）剂量增大。

#受试者摄入12克菊糖/天（JLS）。

受试者摄入12克菊糖/天（Orafti）。

§受试者摄入12克菊糖/天（JLS）。

图5：在二甲双胍、拜糖苹（Glucobay）和胰岛素联合治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用。附图说明：

*菊糖（JLS）剂量增大。

#患者摄入12克菊糖/天（JLS）。

患者摄入15克菊糖/天（JLS）。

§患者摄入12克菊糖/天（JLS）。

图6：在二甲双胍和匹格列酮（Pioglitazone）联合治疗的患者中，菊糖对FBG水平的作用。附图说明：

*菊糖（JLS）剂量增大。

#患者摄入12克菊糖/天。

具体实施方式

磺脲最广泛地用于调节血糖水平并且大量用于2型糖尿病（T2DM）的治疗。这些作用剂具有相当好的安全特性：长期使用不会损害组织和器官。然而，磺脲会引起低血糖，而这可能会致死。1966年开发出一种这样的作用剂，格列本脲，其被大量用于T2DM的治疗。通过抑制β胰岛中ATP依赖性钾通道，格列本脲触发升高的胰岛素分泌。其他磺脲也共有该特性和作用机制。然而，出于未知的原因，在数月/数年的治疗之后，患者开始耐受格列本脲疗法。在其他磺脲例如格列齐特中也观察到这种现象，基于它们的作用模式和化学结构的相似性，将会理解其他磺脲会在长时间的使用后表现出相似的耐受性。因此，改善磺脲效力的其他联合治疗方式需要控制葡萄糖的水平。

与迄今为止已公开的报道对比，令人惊讶的是，发现组合使用磺脲（例如，格列本脲或格列齐特）与菊糖或菊糖来源（例如CR或相似的富含菊糖的植物来源）进行治疗协同地发挥作用，使得T2DM患者的血糖水平正常化。基于它们作用模式和化学结构的相似性，应该理解到磺脲家族的其他成员也会表现出与菊糖的协同作用。该研究显著地表明，菊糖或含有菊糖的天然产品（例如CR）可以被广泛地用于联合治疗以保持较低的血糖水平或使血糖水平正常化，从而使与高血糖水平相关的并发症降至最低。本研究还表明，菊糖或其来源可以有效用于预防或改善由磺脲治疗引起的不良药物反应，例如低血糖。此外，菊糖联合治疗允许降低患者的磺脲处方剂量以调节血糖水平。抗糖尿病药物量的调整经常由执业医师在控制糖尿病患者的期间做出，并会由使用菊糖进行联合治疗之后使患者的血糖水平正常化而有动机进行调整。这反过来又使与磺脲治疗相关的潜在不良药物反应降至最低。

菊糖似乎是以剂量依赖的方式与磺脲协同作用，使得患者的血糖浓度正常化，从而改善磺脲对糖尿病和高血糖的治疗效力。有趣的是，其他相关的生化参数，包括HA1c、胆固醇、甘油三酯、LDL、HDL和冠心病风险率，似乎也经这些治疗而显得有所改善。

通常可经口服用并在联合治疗中表现出良好效力的菊糖的量，将容易地由执业医师根据菊糖的来源、患者的状况和反应、抗糖尿病治疗的类型等等来确定，并且通常会在约4克/天至约40克/天的范围内（或在含有菊糖的制剂中的菊糖等效重量），更通常在10~35克/天。便利的剂量可以根据患者的反应和菊糖来源从4、6、8、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、32、34、36、38或40克/天中选择。这可以容易地通过简单的试验和关于剂量调整的误差而决定。此外，根据给药途径，剂量方案也可以不同（例如，IV给药可能需要较少的量）。如果仅需要对FBG有较小作用或在使用低剂量磺脲的情况下，可以使用较低剂量的菊糖。也可使用较高剂量的菊糖并且其也是有效的，但可能伴有轻微的不适。含有菊糖的组合物可以与磺脲同时施用，或者可以以任意顺序依次施用。此外，每日、每周或每月的菊糖剂量可以划分成多个更小的剂量进行摄取或者可以作为单次剂量（bolusdose）进行摄取。合适且方便的给药方案可以是例如，在每次早餐、午餐和晚餐过程中或紧接其后施用每日总剂量的三分之一。

除纯的、纯化的或合成的菊糖外，除上述CR之外的菊糖天然来源可以选自富含菊糖的植物例如洋葱、韭葱、大蒜、朝鲜蓟、婆罗门参、龙舌兰等。其他富含菊糖的植物来源可以由本领域技术人员容易地确定。这些植物来源中大致的菊糖量和聚合度列于表1中（19）。

表1：植物来源中菊糖的含量和聚合度

ND：未测定

从天然来源得到的菊糖通常具有不均一的聚合度（DP）。例如，从CR得到的菊糖的DP范围为3至约60（平均DP为25），或者为约8至约60，平均DP相似。在此会注意到，来自这些天然来源的菊糖还会包含一定比例的低聚果糖（FOS），其通常在3~10的DP范围内。菊糖的商业来源是公知的，如在下文实施例中所描述的。

有利地，菊糖或其天然来源可以与任何以下磺脲组合使用，其中磺脲可有效调节血糖浓度且可以选自，例如格列齐特、格列派特、格列本脲（也称为优降糖）、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲和乙酰苯磺酰环己脲。施用到患者的磺脲的量可以根据患者对使用了菊糖或其天然来源的联合治疗的反应而变化（包括降低）。

菊糖或其天然来源可以被施用到接受磺脲作用剂的患者上，或是在使用磺脲进行治疗的开始时且在患者用磺脲治疗的过程中持续施用，或是在需要调节血糖水平/使血糖水平正常化时间歇性地施用。菊糖和磺脲的共同给药对血糖水平的作用可能不能在短期内看到，因此共同给药需要维持足够长的时间以达到期望的效果，例如超过2~3个月，优选4~6个月。基于患者的情况、治疗的性质和反应，在观察到有益效果之前可能需要更长时间的菊糖给药。当然，应该理解的是，可以在患者需要糖尿病或高血糖治疗的期间内维持这样的共同给药。

本发明的组合物除了可以有效用于治疗T2DM患者外，本发明的组合物也可以用于治疗还没有被归为糖尿病但仍然处于低水平磺脲治疗的高血糖受试者（即，糖尿病前期），从而预防或推迟糖尿病的发生。

可以通过多种途径来施用本发明的组合物，包括口服给药、直肠给药、经皮给药、皮下给药、静脉内给药、肌内给药、鞘内给药、腹膜内给药、鼻内给药和颊给药。根据既定的递送途径不同，优选将化合物制成经口服用、可注射的或外用的组合物。

口服给药的组合物可以采用散装液体溶液（bulkliquidsolution）或悬浮液、或散装粉剂等形式。例如，在菊糖或其天然来源的情况下，组合物可以是膳食补充剂的形式，例如其是可以简单地在摄入之前添加至每日膳食中的粉剂或悬浮剂。也可以采用鲜、干或半干的部分植物的形式，以相似方式进行使用。

然而，更优选地是组合物以单位剂型呈现，以便于剂量准确。术语“单位剂型”是指适用作人类受试者和其他哺乳动物（例如宠物或家畜）的单一剂量的物理上分离的单元，每个单元含有预定量的活性材料，该预定量被计算为与合适的药物赋形剂联合产生期望的疗效。典型的单位剂型包括预填充、预测定的液体组合物安瓿或注射器或者在固体组合物的情况下包括丸剂、片剂、胶囊剂、囊片剂、tapsule等。

本发明的作用剂或化合物可以制备成单独的组合物，以用于顺序给药或同时给药，或者可以在联合组合物/单位剂型中制备在一起。这些组合物可以与常规施用的佐剂、载体、稀释剂或赋形剂一起，置入到药物组合物及其单位剂型形式中，并且这些形式可以采用固体，例如片剂或填充式胶囊剂；或者液体，例如溶液、悬浮液、乳剂、酏剂或填充有这些的胶囊剂，全部经口服用。

适合口服给药的液体形式可以包括具有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、香料等的合适水性或非水性媒介物。固体形式可以包括，例如，任意以下成分或具有相似特性的化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如褐藻酸、Primogel、或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯、或橙味剂。

对于某些应用，组合物也可以是用于肠胃外（包括皮下使用）的无菌可注射溶液的形式。这些药物组合物及其单位剂型可以包括常规比例的成分，有或没有额外的活性化合物或成分，且这样的单位剂型可以包括任意合适有效量的与所要采用的预期每日、每周、每月或其他给药范围相称的活性成分。可注射组合物通常是基于可注射的无菌盐水或磷酸缓冲盐水或其他领域内已知的可注射载体。

各组合物的实际给药量通常由医生根据相关情况来确定，包括所要治疗的病症、所选的给药途径、实际施用的化合物、个体患者的年龄、体重和反应、患者症状/病症的严重度等等。

上述用于口服给药或可注射组合物的组分仅仅是代表性的。其他材料以及处理技术等可在Remington'sPharmaceuticalSciences第5部分中找到（20）。

本发明的化合物也可以以持续释放的形式给药或从持续释放药物递送体系而进行给药，以单独剂型或以组合剂型进行。代表性的持续释放材料的描述也可以在Remington'sPharmaceuticalSciences的引入材料中找到。

现在将参考具体但非限制性的实施例来更加详细地说明本发明，实施例描述了具体的组合物和使用方法。然而，应该理解的是，纳入对具体流程、组合物和方法的详细描述仅仅是为了举例说明本发明。不应以任何方式将其理解成对上述发明构思的广泛描述的限制。

实施例

实施例1：对2型糖尿病的格列本脲/菊糖联合治疗：案例报告

（i）概要

对使用格列本脲这种磺脲来治疗T2DM患者的研究证实了菊糖对FBG正常化的深切效力。该患者显示出对格列本脲治疗（15mg/天）的耐受性。引人注意的是，菊糖以及格列本脲的组合摄入引起协同作用，以对于菊糖的剂量依赖方式使FBG降低并将FBG保持在正常水平。此外，撤出菊糖导致FBG升高，而菊糖的再引入再次使FBG正常化。患者观察到，菊糖的加入使得能量恢复、肌肉疼痛减轻并提供更好的生活方式，最重要的是消除了低血糖的发生。FBG的正常化还在应对白内障和膀胱失禁手术方面对患者有帮助。这些发现暗示了当与格列本脲组合使用时菊糖摄入与FBG之间的直接关系。

（ii）背景：

血糖水平升高是衰竭性疾病例如T2DM的特点。在该疾病中，患者的细胞无法吸收或释放出调节血糖水平所需的胰岛素。增加的葡萄糖水平起到炎性体的作用，激活免疫系统和细胞因子生成（21）。白细胞还破坏胰腺中的β胰岛，造成胰岛素产生减少。升高的葡萄糖水平又引起很多疾病表现和一些器官损伤以及最终的死亡。少量药物被成功地用于治疗T2DM。

如前面所述，格列本脲抑制胰腺中β胰岛的ATP敏感性钾通道，引起增加的胰岛素分泌，其作用机制与其他磺脲的作用机制相同。由于会形成对磺脲治疗的耐受性，需要其他方式的联合治疗来控制葡萄糖水平。由此有了本研究，本研究证实了菊糖与格列本脲（作为磺脲的一个实例）的协同降血糖能力。数据表明，尽管患者对单独的格列本脲治疗变得耐受，但引入菊糖则深切地控制FBG，使其降低至正常水平并改善格列本脲介导的低血糖。该协同作用使得遭受其他病患例如心房颤动、高血压、高血胆固醇和骨关节炎的患者的总体生活方式得到显著改善。

（iii）受试者：

64岁女性，体重指数32（被归类于肥胖），具有T2DM、心房颤动、高血压、高血胆固醇和骨关节炎的病史。

病史

生活在伊朗东北部的患者在49岁时被诊断出T2DM。医生建议仅饮食疗法。在51岁时，因为升高的FBG和高血压，使用格列本脲（5mg/天，2×2.5mg/天）和卡托普利（Captopril）（每天5mg）进行治疗。在60岁时，患者因为高血压和心脏衰竭而住院。对她进行治疗并开处方为硝酸甘油和美托洛尔（Metoprolol）（澳大利亚AstraZenecaPtyLtd）。现在，该患者接受以下药物：

处方药：

菊糖来源：来自菊苣根（CR）的菊糖，以名为JustLike的产品形式获得（JustLikeSugar,Inc.，邮箱96083，拉斯维加斯，内华达州89193，USA；产品编号：AR160GR-2），其包含约96%的菊糖并被用作当前研究的菊糖的合适来源。该菊糖来源在适当情况被当做菊糖（JLS）。通常，从CR提取的菊糖具有不均一的DP，在约3至约60的范围内，平均DP为约25（19；22）。

在本研究中使用的另一菊糖制剂来源于比利时OraftiInc.（DP在约8至约60的范围内，平均DP为约25）。该菊糖来源在适当情况被当做菊糖（Orafti）。

（iv）方法：

葡萄糖测定：使用Accu-ChekAdvantage（Roche，曼海姆，德国）设备（CAT/TYP033304394001mmol/L和8549084416）根据制造商的说明书测量血糖水平。也可以使用其他的类似设备。本文提供了数据的所有其他测试都由伊朗东北部的SADRA病理实验室或澳大利亚的MEDLAB病理实验室进行。

（v）结果：

研究菊糖对格列本脲疗法的效力。在菊糖联合治疗几年前，患者的FBG大幅波动并且在10mmol/L附近而不受控制。其胆固醇和甘油三酯也很高（表2）。图1描绘出在指定时间点的每月FBG均值。治疗情况描述如下：

2007年1月：患者的内分泌医师将格列本脲的剂量从每天2×5mg增加到3×5mg。结果，患者对剂量增加有反应，她的FGL从7.8mmol/L（一月份的平均FBG）大幅降低到6mmol/L（二月份的平均FBG）。

2007年3月至8月：在格列本脲剂量增加后的几个月中，患者的FBG继续波动并增加。

2007年9月至2008年1月：患者开始摄入低剂量的菊糖（JLS），4.5克/天。

2008年1月至2月：菊糖摄入逐渐增加到12克/天。

2008年3月至8月：增加菊糖摄入使FBG逐渐降低至健康范围，即在5.5mmol/L以下。

2008年9月：患者因为心悸而住院。她首次被诊断为心房颤动并被开出处方华法林（Warfarin）。她的FBG在这个月波动但是在十月降低至正常水平并保持至2009年3月。

2008年12月：患者做了白内障手术。低FBG有助于良好恢复。

2009年1月：患者动手术以减轻膀胱失禁。低FBG有助于良好恢复。

2009年3月：无法得到菊糖供应。截至2009年10月，患者的FBG大幅增加至约7.5mmol/L。

2009年10月：患者开始摄入菊糖，约3.5克/天。

2010年4月：菊糖的摄入增加到12克/天。

尽管FBG随菊糖的摄入量而波动，但患者表现出正常水平的HA1c和脂类概况（表2）。

表2：由独立的病理实验室进行的患者的FBG、HA1c和脂类概况。

*该日的测试由伊朗SADRA病理实验室进行

#从2008年至今的测试由澳大利亚的MEDLAB病理实验室进行

（vi）结论：

当与格列本脲结合以约12克/天摄入菊糖时，患者的FGL恢复至接近正常水平。患者也声称，菊糖的摄入使她能量提升，低血糖的发作减少，减轻了她的肌肉疼痛，并在整体上提供了更高质量的日常生活。

实施例2：对2型糖尿病的格列齐特/菊糖联合治疗：案例报告

另一个患者，接受近十年的格列齐特治疗（30mg，每天一次）且血糖水平不受控制，在9mmol/L以上，也开始了使用菊糖（JLS）的联合治疗。各种血液参数的测量如实施例1所述。结果显示在图2中。每天摄入9克菊糖，同时进行格列齐特疗法，使得FBG水平从9.4±1.82mmol/L降至7.5±0.2mmol/L，且FBG波动降低（p<0.016，误差线表示在指定月中12~15次FBG测量的标准误差均值）。每天摄入12克菊糖使得患者的FBG水平进一步降至7.1±0.1mmol/L。以此用量的菊糖继续进行联合治疗使得FBG进一步降低至6.2±0.1mmol/L，并使葡萄糖波动进一步降低。

表3：由独立的病理实验室进行的患者的FBG、HA1C和脂类概况

*该日的测试由DouglasHanlyMoirPathology进行。

#该日的测试由MEDLABPathology进行。

实施例3：对2型糖尿病的格列本脲/菊糖联合治疗：使用不同来源的 菊糖

如实施例1所述，对患者变换菊糖（Orafti），并按照与上述相似的操作规程继续进行与格列本脲（5mg，每天三次）的联合治疗，除患者接受15克/天的菊糖（Orafti）外。经两个月的时期，FBG水平升高到正常水平之上，但是当剂量增加到22克/天时，FBG水平达到稳定。在菊糖剂量继续增加到30克/天之后，FBG回复到正常水平。

与使用菊糖（JLS）时观察到的情形相似，摄入菊糖（Orafti）制剂使FBG保持在正常水平。保持对患者进行使用了该菊糖制剂的联合治疗，使FBG水平正常化并将其保持在正常范围内。此研究的结果显示在图3中。

实施例4：在糖尿病前期受试者中菊糖对FBG的作用

一个有糖尿病倾向（他母亲患有2型糖尿病）但是没有接受抗-糖尿病药物的受试者，其FBG水平在正常范围之上（约6.0mmol/L），也摄入菊糖13个月，首先为菊糖（JLS）接着为菊糖（Orafti）。与接受磺脲治疗的患者相比，经过13个月时间的菊糖摄入（12~15克/天）并不改变受试者的FBG水平。

实施例5：菊糖对接受非磺脲类抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者的FBG 的作用

在接受二甲双胍（500mg，每天两次）、拜糖苹（100mg，每天三次）和胰岛素（60单位，每天两次）的联合抗糖尿病治疗的患者中，菊糖剂量在2011年1月增大，在2011年2月开始12克/天的治疗剂量。剂量为12~15克/天的菊糖（JLS）持续4个月对患者的FBG水平没有影响（参见图5）。这显示出，菊糖并不与二甲双胍和/或拜糖苹协同调节糖尿病患者的FBG。

表4：由独立的病理实验室进行的患者的FBG、HA1C和脂类概况

*该日的测试由澳大利亚的MEDLABPathology进行

在另一个接受二甲双胍（1000mg，每天两次）/吡格列酮（15mg，每天一次）联合抗糖尿病治疗的患者中，在2011年2月开始菊糖剂量增加并在接下来的3个月持续使用12克菊糖/天的治疗剂量（参见图6），但是对FBG没有显著的作用。从该研究可看出，菊糖与另一种非磺脲的吡格列酮这种抗糖尿病药物也没有协同作用。

表5：由独立病理实验室进行的患者（MR）的FBG、HA1C和脂类概况

*该日的测试由澳大利亚MEDLABPathology进行

与磺脲不同，拜糖苹是肠α-葡糖苷酶的竞争性抑制剂，其具有对蔗糖的最大特异性抑制活性。在拜糖苹的作用下，淀粉和蔗糖在小肠内消化为可吸收的单糖的过程被剂量依赖性地延迟。二甲双胍（一种双胍）也与磺脲不同，其作用于肝脏并降低肝脏的糖质新生作用以及葡萄糖向血流的释放。此外，吡格列酮与磺脲不同，其选择性地刺激核受体过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）并使PPAR-α程度减轻。其调节参与到肌肉、脂肪组织和肝脏中控制葡萄糖和脂类代谢中的胰岛素敏感基因的转录。这些化合物都不像磺脲那样作用于胰腺以刺激胰岛素分泌。

这些研究表明，由慢性T2DM患者摄入菊糖使得对磺脲疗法的耐受性转变，将FGB降低至正常水平并消除低血糖的发作。这些发现表明，菊糖与磺脲协同作用而降低T2DM患者的FGB。另一方面，当对具有升高的FBG的糖尿病前期受试者或对接受不包括磺脲的抗糖尿病药物的糖尿病患者长期给药时，菊糖对FBG没有影响。

尽管本发明已经参考具体实施方式进行了说明，但应该理解的是，与所描述发明的原理和精神一致的变形和改变也包括在内。

参考文献

1.DiabetesAtlas,Thirdedition,InternationalDiabetesFederation,2007.

2.DiabetesandCardiovascularDisease:TimetoAct,InternationalDiabetesFederation,2001.

3.TheEconomicCostsofObesity,2006.

4.WorldHealthOrganisationDiabetesUnit.

5.http://www.diabetesaustralia.com.au/en/Understanding-Diabetes/Diabetes-in-Australia/.

6.SicreeR:DiabetesAtlas,ThirdEdition.InternationalDiabetesFederation，Brussels,2008

7.ZimmetP:Preventingdiabeticcomplications:Aprimarycareperspective.DiabetesResearchandClinicalPractice84:107-116,2009

8.www.ndss.com.au:

9.AusDiabReport,2006.

10.WiernspergerN,BouskelaE:Microcirculationininsulinresistanceanddiabetes:morethanjustacomplication.DiabetesMetab.29:6S77-87,2003

11.HolmanR,PaulS,BethelM,MatthewsD,NeilH:10-yearfollow-upofintensiveglucosecontrolintype2diabetes.NEnglJMed.359:1577-1589,2008

12.BergenstalR,BaileyC,KendallD:Type2diabetes:assessingtherelativerisksandbenefitsofglucose-loweringmedications.AmJMed.123:9-18,2010

13.FurnaryA,P:ClinicalBenefitsoftightglycaemiccontrol:Focusontheperiopertivesetting.BestPractice&ResearchClinicalAnaesthesiology23:411-420,2009

14.BaileyC,CampbellI,ChanC,etal.:Metformin:Thegoldstandard..Chichester,UK；Hoboken,NJ:JohnWiley&Sons,2007

15.HermansenK,MortensenL:Bodyweightchangesassociatedwithantihyperglycaemicagentsintype2diabetesmellitus.DrugSaf.30:1127-1142.，2007

16.YamashitaK,KawaiK,ItakuraM:Effectsoffructo-oligosaccharidesonbloodglucoseandserumlipidsindiabeticsubjects.NeutritionRes4:961-966,1984

17.AllesM,deRoosN,BakxJ,vandeLisdonkE,ZockP，HautvastG:Consumptionoffructooligosaccharidesdoesnotfavorablyaffectbloodglucoseandserumlipidconcentrationsinpatientswithtype2diabetes.AmJClnNutr.69:64-69,1999

18.LuoJ,VanYperselleM,RizkallaS,RossiF,BornetF,SlamaG:Chronicconsumptionofshort-chainfructooligosaccharidesdoesnotaffectbasalhepaticglucoseproductionorinsulinresistanceintype2diabetics.JNutr.

130:1572-1577,2000

19.vanLooJ,CoussementP,deLeenheerL,HoebregsH,SmitsG:Onthepresenceofinulinandoligofructoseasnaturalingredientsinthewesterndiet.CritRevFoodSciNutr.35:525-552,1995

20.Remington'sPharmaceuticalSciences,.MackPublishingCompany,Easton,PA.,USA20.sup.thEdition,2000

21.JinC,RAF:Themissinglink:howtheinflammasomesensesoxidativestress.ImmunologyandCellBiologyadvanceonlinepublicationdoi:10.1038/icb.2010.562010

22.RitsemaT,SmeekensS:Fructans:beneficialforplantsandhumans.CurrOpinPlantBiol.6:223-230,2003

Claims (38)

1.一种包括菊糖以及磺脲的组合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途，其中所述药物调节血糖浓度。

2.如权利要求1所述的用途，其中所述药物降低血糖浓度。

3.如权利要求1所述的用途，其中所述药物使血糖浓度正常化。

4.一种包括菊糖的组合物在制备用于在接受磺脲抗糖尿病治疗的受试者中改善磺脲治疗糖尿病的效力的药物中的用途。

5.如权利要求1-4中任一项所述的用途，其中所述糖尿病为2型糖尿病。

6.一种包括菊糖以及磺脲的组合物在制备用于治疗高血糖的药物中的用途，其中所述药物调节血糖浓度。

7.如权利要求6所述的用途，其中所述药物降低血糖浓度。

8.如权利要求6所述的用途，其中所述药物使血糖浓度正常化。

9.一种包括菊糖的组合物在制备用于在使用磺脲治疗的受试者中预防低血糖的形成或改善低血糖的药物中的用途。

10.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述药物包括菊糖并与磺脲结合，或者所述药物包括单独的单位剂量的菊糖以及磺脲，其中各个单位剂量可与磺脲同时施用或以任意顺序依次施用。

11.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖从天然来源获得。

12.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖是合成产生的。

13.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中菊糖来源是植物，或其部分。

14.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中菊糖来源是植物，或其部分，且所述植物或其部分选自洋葱、韭葱、大蒜、朝鲜蓟、婆罗门参、龙舌兰和菊苣。

15.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中菊糖来源是菊苣根。

16.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖是纯化的或纯的菊糖。

17.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述磺脲选自格列齐特、格列本脲、格列派特、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲，或其组合。

18.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述磺脲是格列本脲或格列齐特。

19.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述药物被配制成用于口服给药。

20.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述药物包括含量为4克至40克以每日施用的菊糖。

21.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述药物包括含量为10克至35克以每日施用的菊糖。

22.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述药物是食品和/或饮料中的补充剂。

23.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖被配制成作为选自丸剂、片剂、和胶囊剂的药物单位剂型来施用。

24.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖被配制成作为选自丸剂、片剂、和胶囊剂的药物单位剂型来施用，且其中所述药物单位剂型还包括磺脲。

25.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖被配制成用于连续施用2个月至6个月的时间。

26.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖被配制成用于连续施用4个月至6个月的时间。

27.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖被配制成用于连续施用并且要在磺脲施用期间进行施用。

28.如权利要求1-4和6-9中任一项所述的用途，其中所述菊糖被配制成用于连续施用并且其中要在停止施用磺脲之后继续施用。

29.一种用于治疗糖尿病的组合物，包括菊糖以及磺脲，其任选地与一种或多种药学可接受的载体和/或赋形剂相组合。

30.如权利要求29所述的组合物，其中所述菊糖从天然来源获得。

31.如权利要求29所述的组合物，其中所述菊糖是合成产生的。

32.如权利要求29所述的组合物，其中菊糖来源是菊苣根，或者其中所述菊糖是纯化的或纯的菊糖。

33.如权利要求29-32中任一项所述的组合物，其中所述磺脲选自格列齐特、格列本脲、格列派特、格列吡嗪、格列美脲、格列喹酮、格列吡脲、妥拉磺脲、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、乙酰苯磺酰环己脲，或其组合。

34.如权利要求29所述的组合物，其中菊糖来源是菊苣根，或者其中所述菊糖是纯化的或纯的菊糖，且所述磺脲是格列本脲或格列齐特。

35.如权利要求29-32和34中任一项所述的组合物，其采用立即释放、受控释放或延迟释放的剂型形式。

36.如权利要求29-32和34中任一项所述的组合物，其采用选自丸剂、片剂、和胶囊剂的单位剂型。

37.如权利要求29-30和34中任一项所述的组合物，其采用立即释放、受控释放或延迟释放的剂型形式，其中菊糖来源是菊苣根，或者其中菊糖是纯化的或纯的菊糖，且所述磺脲是格列本脲或格列齐特。

38.如权利要求29-30和34中任一项所述的组合物，其采用选自丸剂、片剂、和胶囊剂的单位剂型，其中菊糖来源是菊苣根，或者其中菊糖是纯化的或纯的菊糖，且所述磺脲是格列本脲或格列齐特。