BR112012029858B1

BR112012029858B1 - uso de inulina para fabricação de um medicamento

Info

Publication number: BR112012029858B1
Application number: BR112012029858-5A
Authority: BR
Inventors: Nick Naser Gorgani; Mahnoosh Afkham
Original assignee: Ozstar Therapeutics Pty Ltd.
Priority date: 2010-05-24
Filing date: 2011-05-24
Publication date: 2021-01-19
Also published as: WO2011146981A1; US20130072454A1; CN103025334B; CA2806619C; EP2575826B1; CA2806619A1; US9241952B2; AU2011257964B2; EP2575826A1; AU2011257964A1; CN103025334A; BR112012029858A2; EP2575826A4

Abstract

USO DE INSULINA OU UMA FONTE DESTA NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA O TRATAMENTO DO DIABETES OU HIPERGLICEMIA, USO DE INSULINA OU UMA FONTE DESTA NA FABRICAÇÃO DE UM MEDICAMENTO PARA PREVENÇÃO DO DESENVOLVIMENTO DE, OU DA MELHORA DA HIPOGLICEMIA EM UM INDIVÍDUO TRATADO COM UMA SULFONILURÉIA, E, COMPOSIÇÃO. A presente invenção se refere às composições sinérgicas eficazes no tratamento do diabetes. Em particular, a presente invenção se refere às composições sinérgicas compreendendo inulina, ou uma fonte adequada desta, e sulfoniluréias usadas no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (T2DM) e hiperglicemia.

Description

CAMPO TÉCNICO

[001] A presente invenção se refere a composições sinérgicas eficazes no tratamento do diabetes. Em particular, a presente invenção refere-se a composições sinérgicas compreendendo inulina, ou uma fonte adequada desta, e sulfonilureia usada no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (T2DM).

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[002]Qualquer discussão da técnica anterior ao longo do relatório descritivo não deve ser considerada de nenhuma forma como uma admissão de que tal técnica anterior é amplamente conhecida ou forma parte do conhecimento geral comum no campo.

O DIABETES COMO UM PROBLEMA DE SAÚDE GLOBAL (1-5):

[003]O diabetes é a doença crônica de crescimento mais rápido no mundo. Em 20 de dezembro de 2006 a Assembleia Geral das Nações Unidas emitiu a Resolução das Nações Unidas 61/225 reconhecendo o diabetes como a maior crise de saúde enfrentada por todas as nações do mundo. A Resolução designa o dia 14 de novembro todo ano como o “DIA MUNDIAL DO DIABETES” das Nações Unidas e convoca todas as nações a desenvolver políticas nacionais para a prevenção, tratamento e cuidados de pessoas vivendo com o diabetes e aqueles em risco de desenvolver o diabetes.

[004]Em 2007, os cinco países com os maiores números de pessoas com diabetes são a Índia (40,9 milhões), China (39,8 milhões), Estados Unidos (19,2 milhões), Rússia (9,6 milhões) e Alemanha (7,4 milhões). Cada ano mais 7 milhões de pessoas desenvolvem o diabetes. Cada ano, 3,8 milhões de mortes são atribuídas à diabetes. Um número ainda maior morre de doença cardiovascular agravada pela hipertensão e distúrbios de lipídios relacionados à diabetes. Na média, as pessoas com T2DM morrerão em 5-10 anos antes das pessoas sem diabetes, a maioria devido à doença cardiovascular. A doença cardiovascular é a maior causa da morte no diabetes, representando pelo menos 50% de todas as mortes por diabetes, e muitas incapacidades. As pessoas com T2DM são duas vezes mais propensas a ter um ataque cardíaco ou acidente vascular cerebral que as pessoas que não têm diabetes. Na verdade, as pessoas com T2DM são tão propensas a sofrer um ataque cardíaco quanto às pessoas sem diabetes que já tenham tido um ataque cardíaco.

[005] Pelo menos 50% de todas as pessoas com T2DM não sabem da sua condição. Em alguns países este quadro pode alcançar 80%. Acima de 60% do T2DM é evitável adotando uma dieta saudável e aumentando a atividade física.

[006]A T2DM é a principal causa de insuficiência renal nos países desenvolvidos e é responsável por imensos custos com diálise. A T2DM se tornou a condição mais frequente nas pessoas com insuficiência renal nos países no mundo ocidental. 10% a 20% das pessoas com diabetes morrerão de insuficiência renal.

[007]É estimado que mais de 2,5 milhões de pessoas ao redor do mundo são afetadas pela retinopatia diabética. A retinopatia diabética é a principal causa de perda da visão nos adultos em idade de trabalho (20 a 65 anos) nos países industrializados.

[008]Até 2025, os maiores aumentos na prevalência do diabetes acontecerão nos países em desenvolvimento. De acordo com a Federação Internacional de Diabetes o número de indivíduos com diabetes aumentará de 246 milhões no presente para 380 milhões até 2025 (1). Devido à prevalência crescente da disglicemia pré-diabética, um grande número de indivíduos está em risco de desenvolver T2DM particularmente, devido à predisposição genética, estilo de vida e obesidade (por exemplo, devido à dieta não saudável e falta de exercício) (6).

[009]Os custos associados com o tratamento do diabetes são 2-3 vezes mais altos que o tratamento de outras doenças, aumentando de ~US$2000 (pacientes sem diabetes) para ~US$6000 (pacientes com T2DM) por pessoa. De acordo com a Associação Americana de Diabetes, em 2007, os custos diretos totais nos EUA associados com o tratamento das diabetes era ~US$116 bilhões com mais ~US$58 bilhões devido a custos indiretos (7).

[010]A T2DM é a sexta principal causa de morte na Austrália (1; 2; 4). De acordo com o diabetes Austrália, atualmente ~900.000 de australianos são diagnosticados com T2DM (8). Um estimado de 275 de australianos desenvolve diabetes todos os dias. O Estudo de Seguimento AusDiab australiano de 2005 (Estudo Australiano de Diabetes, Obesidade e Estilo de Vida) mostrou que 1,7 milhões de australianos tem diabetes, mas que mais da metade dos casos de T2DM permanecem sem diagnóstico (9). Até 2031 é estimado que 3,3 milhões de australianos terão T2DM (5). O custo financeiro total da T2DM é estimado em $10,3 bilhões por ano. Deste total, os custos de carreira são estimados em $4,4 bilhões, perdas de produtividade são de $4,1 bilhões, custos do sistema de saúde são $1,1 bilhão e $1,1 bilhões é devido à obesidade (3). Não existe dúvida, o diabetes é uma séria crise de saúde. Até 60% dos casos de T2DM podem ser prevenidos através do bom controle da glicose, e mantendo um estilo de vida saudável pode melhorar significativamente as complicações associadas com o diabetes.

COMPLICAÇÕES ASSOCIADAS COM O DIABETES MELLITUS TIPO 2:

[011] A evolução da T2DM nos pacientes pode levar ao risco elevado de (i) eventos cardiovasculares adversos, associados à aterosclerose, particularmente, eventos coronarianos, (ii) retinopatia, (iii) nefropatia e (iv) neuropatia. Se não tratada adequadamente, a T2DM pode resultar em insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, doença vascular periférica, derrame, pancreatite, doença renal em estágio final e cegueira. Um corpo de evidência crescente sugere que estas complicações surgem principalmente devido à HIPERGLICEMIA e HIPERTENSÃO de longo prazo levando a perda de fluxo de sangue nutritivo e danos dentro destes órgãos (10). O corpo de evidência crescente sugere que o controle de glicose precoce e eficaz reduz o risco destas complicações na T2DM (11). Além disso, a ocorrência destas complicações, particularmente infarto do miocárdio e insuficiência cardíaca congestiva, diretamente correlacionada aos níveis crescentes de glicose e hemoglobina A1c (HA1c) nos pacientes com T2DM (12). Notavelmente, o controle glicêmico peri operativo minucioso também reduz as complicações da pós enxertagem de bypass da artéria coronária de diabetes tal como mortalidade, infecções, duração da permanência no hospital e outros fatores (13) indicando as concentrações elevadas de glicose são detrimentais nas manifestações da doença em longo prazo bem como intervenções agudas e cirurgia. O tratamento do diabetes inclui medicamentos oral e injetável cada um dos quais tem seus próprios benefícios e riscos associados com a doença.

TRATAMENTO DO DIABETES MELLITUS TIPO 2:

[012] Aos indivíduos com T2DM são frequentemente prescritos comprimidos para controlar seus níveis de glicose no sangue. Estes comprimidos são destinados a ser usados com alimentação saudável e atividade física regular, não como um substituto. O objetivo do tratamento do diabetes é manter os níveis de glicose no sangue o mais próximo do 'normal' possível, que está entre 4 a 6 mmol/L (em jejum), já que isto ajudaria a prevenir ambas as complicações diabéticas de curto e longo prazo. O monitoramento regular da glicose no sangue é necessário para ver se o tratamento sendo seguido está controlando adequadamente os níveis de glicose no sangue. (i) Terapia de insulina:

[013]A insulina, um medicamento biológico, é infundida subcutaneamente em pacientes para elevar exogenamente os níveis de insulina na circulação, que resulta na redução das concentrações de glicose. No entanto, os episódios hipoglicêmicos são as complicações mais comuns ocorrendo em pacientes tratados com insulina (14). A melhora do controle glicêmico com insulina resulta em ganho de peso (~3,5 kg comparado ao tratamento convencional em 0,4 kg), que por sua vez pode contribuir para um risco aumentado de doença cardiovascular e mortalidade por diabetes (15). (ii) Tratamentos orais para T2DM:

[014]Os comprimidos a seguir estão atualmente sendo usados para reduzir os níveis de glicose no sangue na T2DM. Estes incluem Biguanidas, Sulfonilureia, Tiazolidinedionas, Glitazonas, Meglitinidas, Inibidor de Alfa Glicosidase, terapias à base de incretina ou combinações destes.

[015] Apesar de todos os agentes mencionados acima proverem benefícios significantes transmitidos melhorando o controle glicêmico e reduzindo as complicações, o tratamento com todos os agentes é associado com reações adversas à droga, algumas das quais podem ser sérias e até mesmo de risco à vida. Desta forma, devido ao (i) risco hipoglicêmico no tratamento com insulina e Sulfonilureia, (ii) episódios de insuficiência cardíaca congestiva significante e fratura óssea em tiazolidinedionas, (iii) risco cardiovascular aumentado na terapia com rosiglitazona, (iv) pancreatite associada à terapia com Exenatida, (v) acidose lática associada à terapia com metformina, e (vi) reações de hipersensibilidade associadas à terapia com sitagliptina, existe uma necessidade para tratamentos de redução da glicose mais seguros e/ou mais eficazes, com perfis de risco-benefício melhorados, para intervir nas complicações debilitantes da T2DM.

[016]Abordagens alternativas para tratamento da T2DM, tal como, por exemplo, terapias de combinação com fibra dietética, também tem sido relatada. As fibras dietéticas indigestíveis, tal como fruto-oligossacarídeos (FOS), há muito tempo tem sido pensada por ter efeitos benéficos na saúde humana. Até o momento, quatro estudos clínicos diferentes têm mostrado resultados contraditórios.

[017]Os efeitos desta classe de nutracêuticos em T2DM foi primeiro publicado em 1984 (16) demonstrando uma leve redução nos níveis de glicose em jejum no sangue (FGL) nos pacientes com T2DM que estavam sob tratamento com Sulfonilureia. Este estudo mostrou que, em comparação à sacarose (G-F), a coleta de 8 gramas por dia por 14 dias de FOS compreendendo uma combinação de Glicose-Frutose-Frutose (G-F-F), estruturas G-F-F-F e G-F-F-F-F, derivadas do tratamento de sacarose com transfrutosidase, resultou em ~7,6% de redução do FGL, ~7,8% de redução no colesterol total e ~10,4% de redução no colesterol LDL.

[018]O FGL, colesterol total e colesterol LDL foram medidos no começo (dia 0) e no final do estudo (dia 14). Neste estudo, de 14 indivíduos, 4 indivíduos mostraram FGL elevado enquanto 10 indivíduos mostraram FGL reduzido após a ingestão do FOS. Em geral os autores sugeriram que a combinação de FOS baixou o FGL nos pacientes diabéticos apesar do fato de este estudo ter (i) efeito de diminuição do FGL muito menor (0,8 mmol/L de redução) (ii) FGL aumentado em 28,6% dos indivíduos (4 de 14) e (iii) indivíduos diabéticos com concentrações de glicose e lipídios muito altas e descontroladas. Adicionalmente, o estudo teve (iv) escopo limitado (v) curta duração (vi) e utilizou diferentes estruturas de cadeia curta de FOS.

[019]Outro estudo clínico (17) foi conduzido em 1999 em 20 pacientes com T2DM que consumiram 15 gramas/dia de FOS (composto de 95% de FOS com grau de polimerização de 3 a 10) por 20 dias. Os pacientes estavam sob medicações de redução da glicose (a medicação exata é desconhecida), agentes anti- hipertensivos e drogas de diminuição de lipídios. O sangue foi coletado no início (dia 0) e final (dia 21) do estudo. Os autores relataram que, em comparação ao placebo (D-Glicose), nenhum efeito significante do FOS no FGL foi encontrado nestes pacientes.

[020]Outro estudo clínico adicional foi publicado (18) em 12 pacientes com T2DM que eram ambos em sulfonilureia e/ou metformina. Os autores concluíram que, em comparação à sacarose de placebo (G-F), o tratamento de T2DM com 20 gramas/dia de FOS (44% G-F-F, 46% G-F-F-F e 10% G-F-F-F-F comprados da ACTILIGHT, França) por 28 dias não mudaram o FGL do paciente.

[021]O pedido de patente norte-americana US2009/0214511 pretende descrever uma formulação digestível contendo inulina, que também inclui como ingredientes essenciais sacarose e uma enzima de amilase, que é eficaz na “estabilização e equilíbrio” da glicose no sangue em pacientes hiperglicêmicos, diabéticos e/ou pré-diabéticos. Também estabelece que administrar 4 gramas da formulação por dia “pode” melhorar o controle da glicose no sangue. Apesar de este pedido de patente se referir ao tratamento de “30 pacientes” com esta formulação, não existe informação sobre o estado diabético (ou contrário) de qualquer dos “pacientes”, níveis de glicose no sangue de qualquer um dos pacientes, antes ou após o tratamento com a formulação, ou de qualquer informação sobre o tipo e quantidade de qualquer medicação antidiabética que os pacientes possam estar recebendo, se estiverem recebendo algum.

[022] Apesar das tentativas discutidas acima para melhorar o tratamento da T2DM, ainda existe uma necessidade por tratamentos alternativos, com controle do nível de glicose no sangue mais eficaz e perfil de reação adversa melhorado.

[023]É um objetivo da presente invenção superar ou melhorar pelo menos uma das desvantagens dos tratamentos da técnica anterior, ou prover uma alternativa útil.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[024]De acordo com um primeiro aspecto é provido um método de tratamento do diabetes compreendendo a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento de uma composição compreendendo inulina, ou uma fonte desta, e uma sulfonilureia, na quantidade e por um tempo suficiente para reduzir, regular ou normalizar a concentração de glicose no sangue.

[025]De acordo com um segundo aspecto, é provido um método de melhorar a eficácia do tratamento com sulfonilureia do diabetes em um indivíduo recebendo uma terapia antidiabética com sulfonilureia, compreendendo a administração ao dito indivíduo, uma composição compreendendo inulina ou uma fonte desta.

[026]Preferencialmente o diabetes a ser tratada é o diabetes mellitus tipo 2.

[027]De acordo com um terceiro aspecto, é provido um método de tratamento da hiperglicemia em um indivíduo compreendendo a administração ao indivíduo necessitando de tal tratamento de uma composição compreendendo inulina, ou uma fonte desta, e uma sulfonilureia, na quantidade e por um tempo suficiente para reduzir, regular ou normalizar a concentração de glicose no sangue.

[028]Preferencialmente o indivíduo tem hiperglicemia leve o que representa um estado pré-diabético.

[029]Importantemente, a inulina é capaz de prevenir ou melhorar a hipoglicemia frequentemente associada ao tratamento com sulfonilureia.

[030]De acordo com um quarto aspecto, é provido um método de prevenir o desenvolvimento, ou melhorar, a hipoglicemia em um indivíduo tratado com uma sulfonilureia, compreendendo a administração a um indivíduo necessitando de tal tratamento de uma composição compreendendo inulina ou uma fonte de inulina, na quantidade e por um tempo suficiente para prevenir ou melhorar a hipoglicemia.

[031] A inulina pode ser usada na forma pura ou purificada, mas também pode ser convenientemente provida na forma de uma preparação ou extrato de planta rica em inulina. Tais fontes de planta podem ser vantajosamente selecionadas a partir de cebola, alho-poró, alho, alcachofra, barba-de-bode, agave e chicória.

[032] A sulfonilureia pode ser selecionada a partir de Gliclazida, Glisoxepida, Glibenclamida (também conhecida como Gliburida), Glipizida, Glimepirida, Gliquidona, Gliclopirimida, Tolazamida, Tolbutamida, Clorpropamida, Acetohexamida ou combinações destes.

[033]O tratamento de combinação preferido é aquele que torna o uso da Glibenclamida ou Glicazida e inulina a partir da raiz de chicória (CR), ou inulina de grau alimentício, como fontes convenientes de inulina relativamente pura. Será entendido, obviamente, que outras fontes de inulina, ou inulina purificada ou sintética, também podem ser usadas nas composições e métodos da presente invenção, assim como outras sulfonilureia.

[034] A inulina, ou uma fonte dela, pode ser administrada simultaneamente ou sequencialmente, em qualquer ordem, com uma sulfonilureia. A via preferida de administração é oral.

[035]Convenientemente, a inulina pode ser administrada como um suplemento nas refeições ou bebidas diárias. No entanto, é preferido que a inulina seja administrada em uma forma de dosagem de unidade farmacêutica tal como pílulas, comprimido, comprimido ovalado, tapsule [marca comercial de comprimido] ou cápsulas, para melhor controle da dosagem e adequação ao paciente.

[036]De acordo com um quinto aspecto da presente invenção é provida uma composição sinérgica compreendendo inulina, ou uma fonte desta, e uma sulfonilureia.

[037]Considerando que tal combinação pode ser formulada em um comprimido convencional ou forma de capsula, é preferido que seja formulada em formulações de liberação imediata, continuada ou de retardo.

[038]Exceto se o contexto solicitar claramente o contrário, ao longo do relatório descritivo e reivindicações, as palavras 'compreender', 'compreendendo', e similares devem ser construídas em um sentido inclusivo como oposta a um sentido exclusivo ou exaustivo; isto é, no sentido de “incluir, mas não limitar”.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[039] Figura 1: FBG durante a ingestão de Glibenclamida e inulina. O paciente consumiu inulina (JLS) em quantidades especificadas e o FBG foi medido conforme descrito nos Exemplos. As barras de erro representam a média ± do Padrão de Erro dos níveis médios de FBG (SEM) dentro do mês especificado. Legenda da Figura: *Dose de Glibenclamida aumentada de 10 para 15 mg por dia. #paciente consumiu 12 g/dia de inulina. SI Inulina descontinuada. § paciente recomeça a consumir 12 g/dia de inulina.

[040] Figura 2: Dose e tempo de dependência do efeito da inulina nos níveis de FBG em um paciente em monoterapia de Glicazida. Legenda da Figura: * Inulina (JLS) escala de dosagem. # paciente consumiu 9 g/dia de inulina (JLS). SI paciente consumiu 12 g/dia de inulina (JLS). § paciente consumiu 15 g/dia de inulina (JLS).

[041] Figura 3: Efeito da inulina nos níveis de FBG em um paciente em tratamento com sulfonilureia, Glibenclamida, monoterapia. Legenda da Figura: * Inulina (JLS) trocada por 15 g/dia de inulina (Orafti). # paciente consumiu 22 g/dia de inulina (Orafti). SI paciente consumiu 30 g/dia de inulina (Orafti).

[042]Figura 4: Efeito da inulina em um indivíduo pré-diabético que não está sob qualquer regime antidiabético. Legenda da Figura: * Escala de dosagem de Inulina (JLS) # indivíduo consumiu 12 g/dia de inulina (JLS). SI indivíduo consumiu 12 g/dia de inulina (Orafti). § indivíduo consumiu 12 g/dia de inulina (JLS).

[043] Figura 5: Efeito da inulina nos níveis de FBG em um paciente que está em terapia de combinação com metformina, Glucobay e insulina. Legenda da Figura: * Escala de dose de Inulina (JLS). # paciente consumiu 12 g/dia de inulina (JLS). SI paciente consumiu 15 g/dia de inulina (JLS). § paciente consumiu 12 g/dia de inulina (JLS).

[044] Figura 6: Efeito da inulina nos níveis de FBG em um paciente que estava em terapia de combinação com metformina e Pioglitazona. Legenda da Figura: * Escala de dosagem de inulina (JLS). # paciente consumiu 12 g/dia de inulina.

DESCRIÇÃO DA REALIZAÇÃO PREFERIDA

[045] As sulfonilureias são mais amplamente usadas na regulação dos níveis de glicose no sangue e são usadas extensivamente no tratamento do diabetes mellitus tipo 2 (T2DM). Estes agentes têm um perfil razoavelmente bom de segurança em que o seu uso de longo prazo não prejudica tecidos e órgãos. No entanto, as sulfonilureias podem causar hipoglicemia, que pode ser fatal. Tal agente, Glibenclamida, foi desenvolvida em 1966 e usado extensivamente no tratamento da T2DM. Através da inibição dos canais de potássio dependentes de ATP nas ilhotas pancreáticas, a Glibenclamida dispara a secreção aumentada de insulina. Esta propriedade e mecanismo de ação são compartilhados por outras sulfonilureias. Por razões desconhecidas, no entanto, após alguns meses/anos de terapias dos pacientes se tornam resistentes à terapia com Glibenclamida. Isto também é observado com outras sulfonilureias tal como Glicazida e, com base na similaridade no seu modo de ação e estrutura química, será entendido que outras sulfonilureias exibirão resistência similar através do uso prolongado. Portanto outros meios de terapia de combinação, que melhoram a eficácia das sulfonilureias, são necessários para controlar os níveis de glicose.

[046]Em contraste aos relatórios publicados até agora, foi surpreendentemente descoberto que o tratamento com uma combinação de sulfonilureia (por exemplo, Glibenclamida ou Glicazida) e inulina ou uma fonte de inulina, tal como CR ou fonte de planta similar rica em inulina, age sinergicamente para normalizar os níveis de glicose no sangue em um paciente com T2DM. Com base na similaridade no seu modo de ação e estrutura química será entendido que outros membros da família da sulfonilureia também exibirão tal ação sinérgica com a inulina. O estudo demonstrou notavelmente que a inulina, ou um produto natural contendo inulina (por exemplo, CR), pode ser amplamente usada na terapia de combinação para manter baixos ou normalizar, os níveis de glicose no sangue e assim minimizar as complicações associadas com altos níveis de glicose no sangue. Os presentes estudos também indicam que a inulina ou uma fonte dela pode ser eficaz em prevenir ou melhorar as reações adversas à droga, tal como hipoglicemia, causada pelo tratamento com sulfonilureia. Além disso, a terapia de combinação de inulina permitirá uma redução na dose prescrita ao paciente de sulfonilureia para regular os níveis de glicose no sangue. O ajuste na quantidade da medição antidiabética é frequentemente feito por médicos no curso de tratamento de um paciente diabético e seria motivado pela normalização dos níveis de glicose no sangue do paciente seguindo o tratamento de combinação com inulina. Estes por sua vez minimizarão mais as reações adversas potenciais às drogas associadas à terapia com sulfonilureia.

[047]A inulina parece estar agindo sinergicamente com a sulfonilureia de uma maneira dependente da dosagem, para normalizar as concentrações de glicose no sangue em um paciente, assim melhorando a eficácia do tratamento de sulfonilureia do diabetes e hiperglicemia. Interessantemente, outros parâmetros bioquímicos de relevância, incluindo HA1c, colesterol, triglicerídeos, LDL, HDL e proporções de risco coronário também parecem ser melhorados por tal tratamento.

[048] A quantidade de inulina que pode tipicamente ser usada oralmente, e mostra boa eficácia na terapia de combinação, será facilmente determinada por um médico, dependendo da fonte de inulina, a condição e resposta do paciente, tipo de tratamento antidiabético e similares, e tipicamente estarão na faixa de 4 gramas/dia a cerca de 40 gramas/dia (ou seu peso equivalente de inulina de preparações contendo inulina), e mais tipicamente 10 a 35 gramas/dia. Uma dose conveniente pode ser selecionada a partir de 4, 6, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 32, 34, 36, 38 ou 40 gramas/dia, dependendo da resposta do paciente e da fonte de inulina. Isto é facilmente determinado através do simples teste e erro em relação ao ajuste da dosagem. Ainda, dependendo da via de administração do regime de dosagem também pode se diferir (por exemplo, administração IV pode necessitar de menos quantidades). Doses inferiores de inulina podem ser usadas somente se efeitos menores no FBG são desejados ou em situações que baixa dosagem de sulfonilureia é usada. Doses mais altas de inulina também podem ser usadas e são eficazes, mas podem ser associadas ao desconforto leve. A composição contendo inulina pode ser administrada simultaneamente com sulfonilureia ou pode ser administrada sequencialmente em qualquer ordem. Além disso, a dose diária, semanal ou mensal de inulina pode ser dividida e administrada em diversas doses menores ou podem ser administradas como em bolus. Um regime de dosagem adequado e conveniente seria, por exemplo, administrar um terço da dosagem diária total durante ou imediatamente após cada café da manhã, almoço e jantar.

[049]Adicionalmente a inulina pura, purificada ou sintética, as fontes naturais de inulina além da CR descrita acima podem ser selecionadas a partir de plantas ricas em inulina tal como, por exemplo, cebola, alho-poró, alho, alcachofra, cersefi, agave e similares. Outras fontes de planta rica em inulina podem ser facilmente determinadas pelos técnicos no assunto. As quantidades aproximadas e grau de polimerização da inulina nestas fontes de planta são listadas na Tabela 1 (19). Tabela 1: Teor e grau de polimerização da inulina das fontes de planta.

[050] As inulinas obtidas a partir de fontes naturais tipicamente têm um grau heterogêneo de polimerização (DP). Por exemplo, a inulina obtida a partir de CR tem uma faixa de DP de 3 a cerca de 60 (com DP média de 25), ou cerca de 8 a cerca de 60 com uma média DP similar. A este respeito será percebido que inulinas a partir destas fontes naturais também conterão uma proporção de fruto oligossacarídeo (FOS), que tipicamente estão na faixa de DP de 3 a 10. As fontes comerciais de inulina são bem conhecidas, conforme descrito nos presentes exemplos.

[051]Vantajosamente, a inulina ou uma fonte natural dela pode ser usada em combinação com qualquer sulfonilureia que é eficaz em regular a concentração de glicose no sangue e pode ser selecionada a partir de, por exemplo, Gliclazida, Glisoxepida, Glibenclamida (também conhecida como Gliburida), Glipizida, Glimepirida, Gliquidona, Tolazamida, Tolbutamida, Clorpropamida e Acetohexamida. A quantidade de sulfonilureia administrada a um paciente pode ser variada, incluindo reduzida, dependendo da resposta do paciente ao tratamento combinado com inulina ou uma fonte natural dela.

[052] A inulina ou uma fonte natural dela pode ser administrada a um paciente recebendo um agente de sulfonilureia ou no começo do tratamento com sulfonilureia, e administração continuada enquanto o paciente é tratado com sulfonilureia, ou pode ser administrada intermitentemente conforme solicitado para regular/normalizar os níveis de glicose no sangue. O efeito da coadministração de inulina e uma sulfonilureia nos níveis de glicose no sangue podem não ser vistas em curto prazo e consequentemente a coadministração pode ser mantida por um período de tempo longo o suficiente para alcançar os efeitos desejados, por exemplo, em excesso de 2 a 3 meses e preferencialmente 4 a 6 meses. Com base na condição do paciente, natureza do tratamento e resposta, períodos mais longos de administração de inulina podem ser necessários antes dos efeitos benéficos serem percebidos. É claro que será entendido que tal coadministração pode ser mantida enquanto o paciente necessitar do tratamento para diabetes ou hiperglicemia.

[053]As composições da presente invenção podem ser em adição para ser efetivamente usada no tratamento de pacientes com T2DM, as composições da presente invenção também podem ser usadas para tratar indivíduos com hiperglicemia que ainda não estão classificados como diabéticos (isto é, pré- diabético) mas que estão, no entanto, em baixo nível de tratamento com sulfonilureia, de forma a prevenir ou retardar o estabelecimento do diabetes.

[054] As composições das presentes invenções podem ser administradas através de uma variedade de vias incluindo oral, retal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, intratecal, intraperitoneal, intranasal e bucal. Dependendo da via pretendida de administração, os compostos são preferencialmente formulados ou como composições orais, injetáveis ou tópicas.

[055]As composições para administração oral podem assumir a forma de soluções ou suspensões líquidas volumosas, ou pós-volumosos e similares. Por exemplo, no caso da inulina ou uma fonte natural dela, as composições podem estar na forma de um suplemento alimentar, por exemplo, um pó ou uma suspensão que pode ser simplesmente adicionado a refeições diárias antes do consumo. Também pode administrar a forma de partes de plantas frescas, secas ou semi-secas, a serem usadas de uma maneira similar.

[056]Mais preferencialmente, no entanto, as composições são apresentadas em formas de unidade de dosagem para facilitar a dosagem precisa. O termo “formas de unidade de dosagem” se refere a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outros mamíferos (por exemplo, animais de estimação ou criações), cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado. As formas de unidade de dosagem típicas incluem ampolas ou seringas pré-preenchidas, pré-medidas de composições líquidas ou pílulas, comprimidos, cápsulas, comprimidos ovalados, tapsule ou similares, no caso de composições sólidas.

[057]Os agentes ou compostos da presente invenção podem ser preparados como composições separadas, ou para administração sequencial ou simultânea, ou podem ser formulados juntos em uma forma de dosagem de combinação de composição/unidade. Tais composições, com “a um adjuvante convencionalmente empregado, transportador, diluente ou excipiente podem ser colocados na forma de composições farmacêuticas e unidades de dosagem destas, e de tal forma podem ser empregadas como sólidos, tal como comprimidos ou capsulas preenchidas, ou líquidos tal como soluções, suspensões, emulsões, elixir ou cápsulas preenchidas com o mesmo, todos para uso oral.

[058] As formas líquidas adequadas para administração oral podem incluir um veículo aquoso ou monoaquoso adequado com comprimidos, agentes de suspensão e distribuição, colorantes, sabores e similares. As formas sólidas podem incluir, por exemplo, qualquer um dos ingredientes a seguir, ou compostos de uma natureza similar: um ligante tal como celulose micro cristalina, goma ou gelatina adragante; um excipiente tal como amido ou lactose, um agente desintegrante tal como ácido algínico, Primogel, ou amido de milho; um lubrificante tal como estereato de magnésio; um lubrificante tal como dióxido de silício coloidal; um agente adoçante tal como sacarose ou sacarina; ou um agente de sabor tal como hortelã, metil salicilato, ou sabor de laranja.

[059]Para certas aplicações as composições também podem estar na forma de soluções injetáveis estéreis para parenteral (incluindo uso subcutâneo). Tais composições farmacêuticas e formas de unidade de dosagem podem compreender ingredientes em proporções convencionais, com ou sem compostos ou princípios ativos adicionais, e tais formas de unidade de dosagem podem conter qualquer quantidade efetiva adequada de ingrediente(s) ativo(s) comensurado(s) com a faixa de dosagem diária, semanal, mensal destinada ou outra faixa de dosagem a ser empregada. As composições injetáveis são tipicamente com base em transportadores salinos injetáveis ou comprimidos salinos de fosfato ou outro transportadores injetáveis conhecidos na técnica.

[060] A quantidade de cada composição realmente administrada será tipicamente determinada por um médico em vista das circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a via escolhida de administração, os compostos reais administrados, a idade, peso, e resposta do paciente individual, a gravidade da condição/sintomas do paciente, e similares.

[061]Os componentes descritos acima para composições administradas oralmente ou injetáveis são meramente representativos. Outros materiais bem como técnicas de processamento e os similares são estabelecidos na Parte 5 de Remington's Pharmaceutical Sciences (20).

[062]Os compostos da presente invenção também podem ser administrados em formas de liberação continuada ou a partir de sistemas de administração da droga de liberação continuada ou em formas de dosagem separadas ou em uma forma de dosagem de combinação. Uma descrição dos materiais de liberação continuados representativos também pode ser encontrada nos materiais incorporados no Remington's Pharmaceutical Sciences.

[063] A presente invenção será agora descrita em mais detalhes com referência a exemplos específicos, mas não limitativos descrevendo composições específicas e métodos de uso. Deve ser entendido, no entanto, que a descrição detalhada dos procedimentos específicos, composições e métodos é incluída somente para o propósito de exemplificação da presente invenção. Não deve ser entendido de qualquer maneira como uma restrição da descrição ampla do conceito inventivo conforme estabelecido acima. EXEMPLOS Exemplo 1: Terapia de Combinação de Glibenclamida/inulina para diabetes mellitus tipo 2: Relatório de Caso (i) Sinopse

[064] Este estudo em um paciente com T2DM sendo tratado com uma sulfonilureia, Glibenclamida, demonstra uma eficácia profunda da inulina na normalização do FBG. Este paciente mostrou resistência à terapia com Glibenclamida (15 mg/dia). O consumo notável de inulina em combinação com a Glibenclamida resultou em um efeito sinérgico em que baixou e manteve o FBG em níveis normais em uma maneira dependente da dose com relação à inulina. Além disso, a retirada da inulina resultou em FBG elevado, mas a reintrodução da inulina novamente normalizou o FBG. O paciente observou que a inclusão da inulina proveu restauração da energia, alívio na dor muscular e melhor estilo de vida e mais importantemente a eliminação dos episódios hipoglicêmicos. A normalização do FBG também assistiu o paciente em com suas cirurgias de catarata e incontinência urinária. Estas descobertas sugerem um relacionamento direto entre o consumo de inulina e o FBG quando usada em combinação com a Glibenclamida. (ii) Histórico

[065]O nível elevado de glicose no sangue é a marca da doença debilitante tal como a T2DM. Nesta doença as células do paciente falham em manter a insulina ou liberar insulina que é necessária para regular os níveis de glicose no sangue. Os níveis aumentados de glicose agem como inflamassomas para ativar o sistema imune e produção da citocina (21). Os glóbulos brancos também destroem as ilhotas no pâncreas resultando em produção diminuída de insulina. Os níveis elevados de glicose por sua vez resultam em muitas manifestações de doença e diversos danos ao órgão e por fim a morte. Existem muitos medicamentos que são usados com sucesso para tratar a T2DM.

[066]Conforme mencionado anteriormente, a Glibenclamida inibe os canais de potássio sensíveis a ATP nas ilhotas pancreáticas, resultando na secreção aumentada de insulina, um mecanismo de ação similar a aquele de outras sulfonilureias. Devido ao desenvolvimento da resistência ao tratamento com sulfonilureia outros meios de terapia de combinação são necessários para controlar os níveis de glicose. Isto leva aos presentes estudos que demonstram habilidade sinérgica de baixar a glicose no sangue da inulina e Glibenclamida, como um exemplo de uma sulfonilureia. Os dados mostram que apesar de o paciente se tornar resistente à terapia com Glibenclamida isoladamente, a inclusão de inulina controla profundamente o FBG, baixando-o para níveis normais e melhorando a hipoglicemia mediada por Glibenclamida. Este efeito sinérgico melhora dramaticamente o estilo de vida geral do paciente que também sofre de outras doenças tal como fibrilação atrial, pressão alta, colesterol alto e osteoartrite. (iii) Indivíduo:

[067] Uma mulher de 64 anos de idade, com índice de massa corporal de 32 classificada como obesa, com histórico de T2DM, fibrilação atrial, pressão alta, colesterol alto e osteoartrite. Histórico Médico:

[068] Aos 49 anos a paciente, que vivia na região nordeste do Irã, foi diagnosticada com T2DM. O médico recomendou somente tratamento alimentar. Aos 51 anos devido ao FBG aumentado e à pressão alta, a paciente foi tratada com Glibenclamida (5 mg/dia, 2 x 2,5 mg/dia) e Captopril (5 mg por dia). Aos 60 anos a paciente foi hospitalizada devido à pressão alta e insuficiência cardíaca. Ela foi tratada e prescrita com nitroglicerina e Metoprolol (AstraZeneca Pty Ltd, Austrália). Atualmente a paciente está sob os seguintes medicamentos: Medicamentos prescritos: Glibenclamida (Alphapharm Pty Ltd): 15 mg/dia 5 mg - 3 vezes ao dia Captopril (Alphapharm Pty Ltd): 50 mg/dia 25 mg - 2 vezes ao dia Sotalol (Sandoz Pty Ltd): 80 mg/dia 40 mg duas vezes ao dia. Atorvastatina (Pfizer): 40 mg/dia 40 mg uma vez ao dia OTC ou outros suplementos: Inulina: 12 gramas/dia 4 gramas - 3 vezes ao dia Fontes de insulina: Inulina, de raiz de chicória (CR), foi obtida na forma de um produto chamado Just Like Sugar® (Just Like Sugar, Inc., P.O. Box 96083, Las Vegas, Nevada 89193, EUA; Código do Produto: AR160GR-2) que contém, entre outros, cerca de 96% de inulina e foi usada como uma fonte adequada de inulina para os presentes estudos. Esta fonte de inulina será referida onde apropriado como inulina (JLS). Tipicamente, a inulina extraída de CR tem uma DP heterogênea, variando de cerca de 3 a cerca de 60, com DP média de cerca de 25 (19; 22).

[069] Outra preparação de inulina usada nos presentes estudos foi retirada da Orafti Inc., Bélgica (DP na faixa de cerca de 8 a cerca de 60, com DP média de cerca de 25). Esta fonte de inulina será referida onde apropriado como inulina (Orafti). (iv) Métodos:

[070]Medições de glicose: O nível de glicose no sangue foi determinado usando o dispositivo Accu-Chek Advantage (Roche, Mannheim, Alemanha) (CAT/ TYP 033304394001 mmol/L e 8549084416) de acordo com as instruções do fabricante. Outros dispositivos similares também podem ser usados. Todos os outros testes para cujos dados são providos aqui foram realizados pelo laboratório de patologia SADRA no nordeste do Irã ou laboratório de patologia MEDLAB na Austrália. (v) Resultados:

[071] A eficácia da inulina na terapia com Glibenclamida foi investigada. Vários anos antes da terapia de combinação com inulina, o FBG do paciente flutuou drasticamente e foi descontrolado em torno de 10 mmol/L. Seu colesterol e triglicerídeos também estavam muito altos (Tabela 2). A Figura 1 representa a média de FBG mensal nos pontos de tempo indicados. As condições de tratamento são descritas abaixo: Janeiro 2007: O endocrinologista do paciente aumentou a dose de Glibenclamida de 2 x 5 mg para 3 x 5 mg por dia. Como um resultado a paciente respondeu ao aumento da dose e seu FGL diminuiu substancialmente de 7,8 mmol/L (FBG médio em janeiro) para 6 mmol/L (FBG médio em fevereiro). Março - Agosto 2007: Nos próximos diversos meses seguindo o aumento na dosagem de Glibenclamida, o FBG do paciente continuou a flutuar e aumentar. Setembro 2007 - Janeiro 2008: A paciente começou a consumir baixas doses de 4,5 gramas/dia de inulina (JLS). Janeiro-Fevereiro 2008: Consumo de inulina aumentou gradualmente para 12 gramas/dia. Março - Agosto 2008: A ingestão de inulina aumentada resultou no declínio gradual de FBG para um limite saudável, isto é, abaixo de 5,5 mmol/L. Setembro de 2008: Paciente hospitalizada devido à palpitação cardíaca. Pela primeira vez ela foi diagnostica com fibrilação atrial e prescrita com Warfarina. Seu FBG flutuou durante este mês, mas declinou para níveis normais em outubro e persistiu até março de 2009. Dezembro 2008: A paciente passou por uma cirurgia de catarata. O FBG baixo assistiu em uma excelente recuperação. Janeiro 2009: A paciente passou por uma cirurgia para aliviar a incontinência urinária. O FBG baixo assistiu em uma excelente recuperação. Março 2009: O suprimento de inulina ficou indisponível. Em outubro de 2009 o FBG da paciente aumentou substancialmente para ~7,5 mmol/L. Outubro 2009: Paciente começa a consumir inulina em ~3,5 gramas/dia. Abril 2010: Consumo de inulina aumentou para 12 gramas/dia.

[072]Apesar de o FBG flutuar dependendo da quantidade de inulina consumida, o paciente exibiu níveis normais de HA1c e perfis de lipídio (Tabela 2). Tabela 2: Perfis de FBG, HA1c e lipídios da paciente realizados por um laboratório de patologia independente.

(vi) Conclusões

[073] O FGL da paciente é recuperado para próximo aos níveis normais quando a inulina consumida em aproximadamente 12 gramas/dia em combinação com Glibenclamida. A paciente também afirma que o consumo de inulina aumentou sua energia, reduziu ou episódios hipoglicêmicos, aliviou suas dores musculares e em geral proveu uma melhor qualidade diária de vida. Exemplo 2: Terapia de Combinação de Glicazida/inulina para diabetes mellitus tipo 2: Relatório do Caso

[074] Outro paciente, que estava sob terapia com Glicazida (30 mg, uma vez ao dia) por aproximadamente uma década com níveis de glicose no sangue não controlados acima de 9 mmol/L, também começou a terapia de combinação com inulina (JLS). Diversas medições do parâmetro sanguíneo foram conforme descritas no Exemplo 1. Os resultados são mostrados na Figura 2. O consumo de 9 gramas por dia de inulina, enquanto realizando a terapia com glicazida, resultou em uma redução do nível de FBG de 9,4 ± 1,82 mmol/L para 7,5 ± 0,2 mmol/L e reduziu a flutuação do FBG (p< 0,016, barras de erro representam a média de erro padrão de 12-15 medições de FBG em um dado mês). O consumo de 12 g por dia de inulina resultou em outra redução dos níveis de FBG do paciente para 7,1 ± 0,1 mmol/L. Continuando o tratamento de combinação com esta quantidade de inulina resultou em outra redução do FBG para 6,2 ± 0,1 mmol/L, outra redução na flutuação de glicose. Tabela 3: Perfis de FBG, HA1c e Lipídio do paciente realizados por um laboratório de patologia independente.

Exemplo 3: Terapia de Combinação de Glibenclamida/inulina para diabetes mellitus tipo 2: Usando fonte diferente de inulina

[075]O paciente, conforme descrito acima no Exemplo 1, foi trocado para inulina (Orafti), e terapia de combinação com Glibenclamida (5mg, três vezes ao dia) continuada seguindo um protocolo similar conforme descrito acima exceto que o paciente recebeu 15 g/dia de inulina (Orafti). Ao longo de um período de dois meses os níveis de FBG aumentaram acima dos níveis normais, mas quando a dosagem foi aumentada para 22 g/dia os níveis de FBG estacionaram. Seguindo outra escala de dosagem de inulina para 30 g/dia o FBG retornou para os níveis normais.

[076]O consumo da preparação de inulina (Orafti), similar ao que foi observado com inulina (JLS), resultou em manter o FBG em níveis normais. Manter o paciente na terapia de combinação com esta preparação de inulina tem normalizado os níveis de FBG e os mantidos dentro da faixa normal. Os resultados deste estudo são mostrados na Figura 3. Exemplo 4: Efeito da inulina no FBG em um indivíduo pré-diabético

[077]Um indivíduo que era predisposto o diabetes (sua mãe tem o diabetes mellitus tipo 2), mas sem medicação antidiabética, e que tinha os níveis de FBG acima dos limites normais (aproximadamente 6,0 mmol/L), também consumiu inulina, primeiro a inulina (JLS) e então a inulina (Orafti), por 13 meses. Em contraste aos pacientes que estavam sob o tratamento com sulfonilureia, o consumo de 12 - 15 g/dia de inulina ao longo do período de 13 meses não mudou os níveis de FBG neste indivíduo. Exemplo 5: Efeito da inulina no FBG de um paciente diabético tratado com medicação antidiabética não sulfonilureia

[078] Em um paciente que estava em tratamento antidiabético com uma combinação de metformina (500 mg duas vezes ao dia), Glucobay (100 mg, três vezes ao dia) e insulina (60 unidades duas vezes ao dia), a dose de inulina foi escalonada em janeiro de 2011 e a dose terapêutica de 12 g/dia iniciada em fevereiro de 2011. As doses de 12-15 g/dia de inulina (JLS) por 4 meses não afetaram os níveis de FBG neste paciente (vide Figura 5). Parece que a inulina não sinergiza com a metformina e/ou Glucobay na regulação da FBG em pacientes diabéticos. Tabela 4: Perfis de FBG, HA1c e Lipídio do paciente realizado por um laboratório de patologia independente.

[079]Em outro paciente que estava em tratamento antidiabético de combinação de Metformina (100 mg duas vezes ao dia)/Pioglitazona (15 mg uma vez ao dia), a escala da dose de inulina foi iniciada em fevereiro de 2011 e continuada pelos três meses seguintes com um dose terapêutica de 12 g/dia de inulina (vide Figura 6), mas sem nenhum efeito significante no FBG. A partir deste estudo parece que a inulina também não mostra sinergia com outra medicação antidiabética não- sulfonilureia, Pioglitazona. Tabela 5: Perfis FBG, HA1c e Lipídio de um paciente (MR) realizado por laboratórios de Patologia independentes.

[080]Diferente das sulfonilureias, o Glucobay é um inibidor competitivo das alfa-glicosidase intestinais com atividade inibitória específica máxima contra a sacarose. Sob a influência do Glucobay, a digestão do amido e sacarose nos monossacarídeos absorvíveis no intestino delgado é retardada dependentemente da dose. Também diferente das sulfonilureias, a metformina (uma biguanida) age no fígado e diminui a gliconeogênese hepática e a liberação de glicose na corrente sanguínea. Além disso, a Pioglitazona, diferente das sulfonilureias, estimula seletivamente o receptor nuclear do receptor gama ativado pelo proliferador de peroxissoma (PPAR- Y) e em uma extensão menor PPAR-α. A Pioglitazona modula a transcrição dos genes sensíveis à insulina envolvidos no controle do metabolismo da glicose e lipídio no músculo, tecido adiposo e o fígado. Nenhum destes compostos age no pâncreas para estimular a secreção de insulina como as sulfonilureias fazem.

[081]Estes estudos demonstram que o consumo de inulina por pacientes sofrendo de T2DM crônica reverte à resistência a terapia com sulfonilureia, baixa o FGB para níveis normais e elimina os episódios hipoglicêmicos. As descobertas indicam que a inulina e as sulfonilureias agem sinergisticamente em baixar a FGB nos pacientes com T2DM. Por outro lado, a inulina não tem nenhum efeito no FBG quando administrada por um período prolongado em um indivíduo pré- diabético tendo FBG elevado ou para pacientes diabéticos sob medicação antidiabética que não inclui uma sulfonilureia.

[082]Apesar de a invenção ter sido descrita com referência às realizações específicas será entendido que variações e modificações na manutenção com os princípios e espírito da invenção descritos também são englobados. REFERÊNCIAS 1. Diabetes Atlas, Terceira edição, Federação Internacional de Diabetes, 2007. 2. Diabetes and Cardiovascular Disease: Time to Act, Federação Internacional de Diabetes, 2001. 3. The Economic Costs of Obesity, 2006. 4. World Health Organisation Diabetes Unit. 5. http://www.diabetesaustralia.com.au/en/Understand ing-Diabetes/Diabetes-in-Australia/. 6. Sicree R: Diabetes Atlas, Terceira Edição. Federação Internacional de Diabetes, Bruxelas, 2008 7. Zimmet P: Preventing diabetic complications: A primary care perspective. Diabetes Research and Clinical Practice 84:107-116, 2009 8. www.ndss.com.au: 9. AusDiab Report, 2006. 10. Wiernsperger N, Bouskela E: Microcirculation in insulin resistance and diabetes: more than just a complication. Diabetes Metab. 29:6S77-87, 2003 11. Holman R, Paul S, Bethel M, Matthews D, Neil H: 10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med. 359:1577-1589, 2008 12. Bergenstal R, Bailey C, Kendall D: Type 2 diabetes: assessing the relative risks and benefits of glucose- lowering medications. Am J Med. 123:9 -18, 2010 13. Furnary A, P: Clinical Benefits of tight glycaemic control: Focus on the periopertive setting. Best Practice & Research Clinical Anaesthesiology 23:411-420, 2009 14. Bailey C, Campbell I, Chan C, et al.: Metformin: The gold standard. Chichester, UK; Hoboken, NJ: John Wiley & Sons, 2007 15. Hermansen K, Mortensen L: Bodyweight changes associated with antihyperglycaemic agents in type 2 diabetes mellitus. Drug Saf. 30:1127-1142., 2007 16. Yamashita K, Kawai K, Itakura M: Effects of fructo-oligosaccharides on blood glucose and serum lipids in diabetic subjects. Neutrition Res 4:961-966, 1984 17. Alles M, de Roos N, Bakx J, van de Lisdonk E, Zock P, Hautvast G: Consumption of fructooligosaccharides does not favorably affect blood glucose and serum lipid concentrations in patients with type 2 diabetes. Am J Clin Nutr. 69:64-69, 1999 18. Luo J, Van Yperselle M, Rizkalla S, Rossi F, Bornet F, Slama G: Chronic consumption of short-chain fructooligosaccharides does not affect basal hepatic glucose production or insulin resistance in type 2 diabetics. J Nutr. 130:1572-1577, 2000 19. van Loo J, Coussement P, de Leenheer L, Hoebregs H, Smits G: On the presence of inulin and oligofructose as natural ingredients in the western diet. Crit Rev Food Sci Nutr. 35:525-552, 1995 20. Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA., USA 20.sup.th Edition, 2000 21. Jin C, RA F: The missing link: how the inflammasome senses oxidative stress. Immunology and Cell Biology advance online publication doi:10.1038/icb.2010.56 2010 22. Ritsema T, Smeekens S: Fructans: beneficial for plants and humans. Curr Opin Plant Biol. 6:223-230, 2003

Claims

1. USO DE INULINA EM COMBINAÇÃO COM SULFONILUREIA, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para o tratamento do diabetes mellitus tipo 2, em que a sulfonilureia é selecionada a partir de gliclazida, glibenclamida, glisoxepida, glipizida, glimepirida, gliquidona, gliclopirimida, tolazamida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida ou uma combinação destas.

2. USO DE INULINA EM COMBINAÇÃO COM SULFONILUREIA, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para melhorar a eficácia do tratamento com sulfonilureia do diabetes mellitus tipo 2, em que a sulfonilureia é selecionada a partir de gliclazida, glibenclamida, glisoxepida, glipizida, glimepirida, gliquidona, gliclopirimida, tolazamida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida ou uma combinação destas.

3. USO DE INULINA EM COMBINAÇÃO COM SULFONILUREIA, caracterizado por ser na fabricação de um medicamento para tratamento da hiperglicemia relacionada à diabetes tipo 2, e em que a sulfonilureia é selecionada a partir de gliclazida, glibenclamida, glisoxepida, glipizida, glimepirida, gliquidona, gliclopirimida, tolazamida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida ou uma combinação desta.

4. USO DE INULINA EM COMBINAÇÃO COM SULFONILUREIA, caracterizado por ser na preparação de um medicamento para reduzir o desenvolvimento ou melhorar a hipoglicemia relacionada à diabetes tipo 2, em que a sulfonilureia é selecionada a partir de gliclazida, glibenclamida, glisoxepida, glipizida, glimepirida, gliquidona, glic lopirimida, tolazamida, tolbutamida, clorpropamida, acetohexamida ou uma combinação desta.

5. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela dita inulina ser adequada para administração sequencial ou simultânea, ou podem ser formulados juntos em uma forma de dosagem de combinação de composição/unidade, quer sequencialmente, em qualquer ordem, com a sulfonilureia

6. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela dita inulina ser purificada ou pura, ou a inulina ser proveniente de uma planta ou parte desta, preferencialmente, em que a planta ou parte desta é, opcionalmente, selecionada dentre cebola, alho-poró, alho, alcachofra, barba-de-bode, agave e chicória e raiz de chicória.

7. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pela dita inulina ser adequada para administração oral e, opcionalmente, como suplemento de um alimento e/ou bebida.

8. USO, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo dito medicamento ser uma forma de dosagem farmacêutica unitária selecionada dentre uma pílula, comprimido, comprimido ovalado [caplet], tapsule e cápsula, opcionalmente, em que a forma de dosagem farmacêutica unitária compreende ainda uma sulfonilureia.