MX2012005998A - Composiciones y metodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y desordenes relacionados. - Google Patents

Composiciones y metodos para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 y desordenes relacionados.

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Abstract

La presente invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento de la diabetes tipo II. Esta invención describe una formulación farmacéutica administrable por vía oral, como terapia conveniente para reducir los niveles de glucosa en la sangre, impidiendo el desarrollo de la diabetes y un agotamiento temprano del páncreas. En ciertas realizaciones, la invención proporciona formulaciones farmacéuticas de combinaciones administrables por vía oral, que comprende al menos un sensibilizador a la insulina (por ejemplo, una glitazona como pioglitazona o rosiglitazona), al menos una sulfonilurea (por ejemplo, glimepirida), y al menos una biguanida (por ejemplo, la metformina o una sal farmacéuticamente aceptable o éster del mismo, tales como metformina HCI). La presente invención también proporciona métodos de tratamiento de la diabetes tipo H y trastornos relacionados en un mamífero, adecuadamente un humano, mediante la administración a un mamífero que lo necesite una o más de las composiciones de la presente invención.

Description

COMPOSICIONES Y MÉTODOS PARA EL TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2 Y DESORDENES RELACIONADOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se encuentra en los campos de la medicina, la farmacia y las formulaciones farmacéuticas. Más específicamente, la invención se refiere a métodos y composiciones para el tratamiento de los trastornos de desequilibrio glucémico, como la diabetes tipo II y los trastornos relacionados con una combinación de agentes terapéuticos, tal composición que comprende un sensibilizador a la insulina (pioglitazona y / o rosiglitazona), glimepirida y metformina.
La diabetes tipo 2 es la forma más común de diabetes, contribuyendo con el 90-95% del total de pacientes diagnosticados. Ver International Diabetes Federation. Diabetes Atlas (3rd Ed., 2007). La enfermedad se caracteriza por una inadecuada secreción de insulina, resistencia a la acción de la insulina en el hígado, tejido adiposo y musculoesquelético, y niveles elevados de glucosa en sangre (Hiperglicemia). El grado y duración de la hiperglicemia, es factor determinante para el desarrollo de complicaciones de la diabetes tales como neuropatía, retinopatía, nefropatía y eventos cardiovasculares. Estas complicaciones representan una amenaza de salud pública. Por tanto se requiere de terapias adecuadas que mejoren la homeostasis de glucosa y así reducir las complicaciones microvasculares y macrovasculares de la diabetes.
La diabetes tipo 2 es una enfermedad crónica y progresiva asociada con una alta morbilidad y mortalidad. La fisiopatología de la diabetes tipo 2 se caracteriza por una resistencia periférica a la acción de la insulina, una regulación alterada de la producción hepática de glucosa, y un declive en la funcionalidad de las células beta pancreáticas. Estos fenómenos, eventualmente conllevan a una falla en las células beta y una reducción en la secreción de insulina.
Los eventos primarios en el inicio de la diabetes incluyen un déficit inicial en la secreción de insulina, y en muchos pacientes, una deficiencia relativa de insulina en asociación con resistencia periférica a la acción de la insulina en el hígado, tejido adiposo y musculoesquelético. Estas anormalidades contribuyen a un metabolismo anormal de la glucosa y una pérdida de la homeostasis de glucosa. El grado y duración de la hiperglicemia es factor determinante en el desarrollo de las complicaciones de la diabetes en el largo plazo.
La dieta y el ejercicio constituyen la base de los programas iniciales de intervención para la prevención y tratamiento de los pacientes con diabetes tipo 2. En pacientes con niveles de glucosa plasmática en ayuno ligeramente elevados, la diabetes tipo 2 es tratada primero con un incremento en la actividad física, una disminución en la ingestión de carbohidratos, y la pérdida de peso. En muchas ocasiones es posible lograr en el largo plazo un control adecuado de glucosa siguiendo estas directrices. Estas intervenciones son la base de la mayoría de las terapias metabólicas en etapas tempranas de la diabetes tipo 2. Sin embargo, cuando estas terapias son incapaces de alcanzar un adecuado control glicémico, se requiere de intervenciones farmacológicas.
Si los niveles de glucosa se mantienen elevados a pesar del control dietético y la introducción del régimen de ejercicio, se recomienda entonces el tratamiento con medicamentos orales. Los agentes terapéuticos actualmente disponibles para el tratamiento de la diabetes son sulfonilureas y compuestos relacionados, biguanidas, tiazolidinedionas, inhibidores de alfa-glucosidasa e insulina.
Las sulfonilureas fueron el primer agente antidiabético oral y siguen siendo utilizadas alrededor del mundo. Estas estimulan la secreción de insulina mediante un bloqueo de los canales de potasio sensibles a ATP en las células beta pancreáticas. Como resultado, los canales de calcio se abren, incrementando los niveles de calcio citoplasmático estimulando con ello la liberación de insulina. Ver Ligtenberg et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 6:104-1 13 (1995). Las sulfonilureas pueden producir un adecuado control glicémico en pacientes de recién diagnóstico. Sin embargo, el control glicémico usualmente no puede ser mantenido en el largo plazo usando sulfonilureas solas. Adicionalmente, la secreción prolongada de insulina mediada por sulfonilureas se asocia con un incremento en el riesgo de aparición de enfermedades cardiovasculares.
La Metformina (una biguanida) es uno de los antidiabéticos orales más ampliamente utilizados para el tratamiento de la diabetes tipo 2. La metformina ejerce su efecto como reductor de glucosa mediante un decremento en la secreción hepática de glucosa y mejorando la sensibilidad a la insulina. La metformina no tiene efecto sobre la secreción de insulina. Su efecto sobre el control glicémico es llevado a cabo mediante la reducción de la glucosa plasmática en ayuno. No causa hipoglicemia y no estimula la secreción de insulina por el páncreas. Ver DeFronzo et al., N Engl J Med 353:541 -595 (1995).
El uso de metformina sola (como monoterapia) es usualmente inadecuado para mantener un control glicémico en algunos pacientes, por lo que se requiere de la adición de otro agente para mantener el control glicémico. Las actuales guías de tratamiento recomiendan la adición de sulfonilureas en estos pacientes. Sin embargo, la adición de sulfonilureas además de incrementar la hiperinsulinemia (incremento de los niveles de insulina plasmática debido a un incremento en la secreción pancreática de insulina) no mantiene la mejora en el control glicémico en el largo plazo. Ver Wright et al., Diabetes Care 25: 330-336 (2002). Inzucchi et al., JAMA 287:360-372 (2002).
Los inhibidores de alfa-glucosidasas retrasan la absorción de los carbohidratos en el intestino por la inhibición de la enzima alfa-glucosidasa en el borde ciliado del intestino minimizando así el incremento en la glucosa en sangre. Cuando son usados solos en monoterapia, los inhibidores de alfa-glucosidasas no causan hipoglicemia. Esta clase de fármacos incluye 3 compuestos: acarbosa, miglitol y voglibosa. La acarbosa es el inhibidor de alfa-glucosidasas más prescrito. La acarbosa puede ser utilizada sola o en combinación con otros antidiabéticos orales tales como la metformina y tiazolidenedionas. Ver Willms and Ruge, Diabetic Medicine 16: 755-761 .
Las tiazolidinedionas promueven la utilización de la glucosa mediante la activación de los receptores PPARD, principalmente en tejido adiposo. Esto puede inhibir la producción hepática de glucosa. Las tiazolidinedionas sensibilizan e incrementan el efecto de la insulina en el tejido musculoesquelético, adiposo y hepático, sin incrementar la secreción pancreática de insulina. También reducen la concentración en la circulación de citocinas proinflamatorias que promueven la resistencia a la insulina. Ver Stumvoll et al., Lancet 365: 1533-1546 (2005). En adición a la reducción en la resistencia a la insulina, las tiazolidinedionas también mejoran la disfunción de las células beta, con lo que hacen frente a dos de las principales alteraciones metabólicas subyacentes en los pacientes con diabetes mellitus tipo 2. Ver Matthews et al., Diabetologia 42:A228 (1999). La mayor preocupación con el uso de este tipo de fármacos es que ellos causan hepatoxicidad, especialmente troglitazona. Únicamente la pioglitazona no comparte este perfil hepatotóxico.
El Estudio Prospectivo de Diabetes del Reino Unido (UKPDS) encontró que la diabetes tipo 2 es una enfermedad progresiva con una disminución lenta y progresiva de la funcionalidad de las células beta, dando lugar a una disminución en la secreción de insulina a lo largo del tiempo. Ver Rudensky et al., Diabet. Med. 5:36-41 (1988). La monoterapia con cualquier antidiabético oral llega a ser menos efectiva conforme transcurre el tiempo de intervención, por lo que eventualmente se hace necesaria la adición de otro agente antidiabético para mantener el control glicémico.
Los agentes antidiabéticos más disponibles han sido usados en combinación para tratar la diabetes tipo 2. La elección racional para la terapia combinatoria es la combinación de un agente que incremente la secreción de insulina con otro que aumente la sensibilidad a la insulina y disminuya la producción de glucosa. Esta combinación de agentes puede corregir de manera más efectiva que el uso de un solo agente, la mayoría de los defectos patofisiológicos encontrados en pacientes con diabetes tipo 2. Ver Blonde et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 4: 368-375 (2002); Horton et al., Diabetes Care, 23: 1660:1665 (2000); Jones et al., Diabetes.Obesity and Metabolism, 5: 163-170 (2003).
La elección adecuada de agentes antidiabéticos para su utilización en el tratamiento de diabetes tipo 2 depende tanto de las propiedades farmacológicas del medicamento, como de las características clínicas del paciente. Ver Chehade y Mooradian, Drugs 60:95-113 (2000). La terapia de combinación más comúnmente empleada es la metformina más una sulfonilurea. Ver DeFronzo, Ann Intern Med., 131 : 281 -303 (1999). Estos agentes tienen mecanismos de acción complementarios: las sulfonilureas aumentan la secreción de insulina, mientras que la metformina aumenta la sensibilidad hepática y periférica a la insulina. Varios estudios han mostrado que esta combinación un mayor control glicémico que el que se obtiene con el uso de cada agente por separado.
Otra terapia de combinación que también es usada de manera extensa es la metformina más tiazolidinedionas (glitazonas). Las glltazonas ejercen su efecto antihiperglicémlco mediante la reducción de la resistencia a la insulina, y la sensibilización del hígado, músculo y tejido adiposo a la acción de la insulina. Los mecanismos de acción de las glitazonas y la metformina son diferentes pero complementarios. La metformina reduce la producción hepática de glucosa e incrementa la sensibilidad hepática y periférica a la acción de la insulina. Ver Fonseca et al., JAMA, 283: 1695-1702 (2000); Jones et al., Diabetes, Obesity and Metabolism 5: 163-170 (2003); Saltiel and Olefsky, Diabetes, 45: 1661-1669 (1996).
Después del tratamiento con las sustancias descritas anteriormente, solas o en combinación, algunos pacientes con diabetes tipo 2 todavía tienen niveles de HbA1 c (hemoglobina glicosilada) mayores al 7%, lo que indica una falla del tratamiento en alcanzar las metas de control. Por otra parte, los pacientes que tienen niveles de HbA1 c mayores al 7% tienen un riesgo elevado de enfermedad cardiovascular y otras complicaciones de la diabetes. Por consiguiente, se requiere la adición de un tercer agente para alcanzar el control de glucosa en tales pacientes con diabetes tipo 2 avanzada. Ver Triplitt et al., Diabetes Care, 29:2371-2377 (2006).
Estado de la Técnica Blonde et al., Diabetes, Obesity and Metabolism, 4:368-375 (2002) compararon la eficacia, seguridad y tolerabilidad de una combinación fija de gliburida (glibenclamida, una sulfonilurea) y metformina con las de gliburida o metformina sola, en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada con sulfonilurea sola, dieta y ejercicio. Después 16 de semanas de tratamiento, el uso de glibenclamida y metformina produjo significativamente mejor control glucémico que la monoterapia con cada agente por separado.
En un estudio aleatorizado, doble ciego, doble simulación, Charpentier et al., Diabetic Medicine, 18:828-834 (2001 ) compararon el efecto de la glimepirida en combinación metformina con la monoterapia con de cada medicamento en pacientes con diabetes tipo 2. La terapia de combinación fue significativamente más eficaz en el control de los niveles de HbA1 c, glucosa en ayuno y la glucosa postprandial, que cualquiera de glimepirida o metformina en monoterapia. Sin embargo, la incidencia de hipoglucemia sintomática fue mayor en la combinación grupo que en cualquiera de los grupos de monoterapia.
Jones et al., Diabetes, Obesity y Metabolism, 5:163-170 (2003) evaluaron la eficacia del sensibilizador de la insulina la rosiglitazona y dosis de metformina cercanas al máximo (2,5 g / día) en pacientes obesos con diabetes mellitus tipo 2. Los autores encontraron que la adición de rosiglitazona a un régimen de metformina mejora el control glucémico, la sensibilidad a la insulina, y función de células beta en pacientes diabéticos obesos con diabetes tipo 2 cuyos niveles de glucosa en sangre son insuficientemente controlados con metformina sola.
De Rosa et al., Diabetes Research and Clinical Practice, 69:5-13 (2005) compararon el efecto de una combinación de pioglitazona y glimepirida, o rosiglitazona y glimepirida, en pacientes diabéticos con síndrome metabólico. Se inscribieron 91 pacientes diabéticos en un estudio aleatorizado, controlado, doble ciego. Todos los pacientes tomaron una dosis fija de glimepirida (4 mg / día). Los pacientes fueron aleatorizados para recibir pioglitazona (15 mg / día) o rosiglitazona (4 mg / día) durante 12 meses. Después de este período, se observó en ambos grupos de tratamiento una disminución significativa en HbA1 c, en la media de glucosa plasmática en ayunas y en la glucosa plasmática postprandial. Por lo tanto, la adición de rosiglitazona o pioglitazona a un régimen de glimepirida mejora el control glucémico en comparación con la monoterapía con glimepirida.
Rosenstock et al., Diabetes Care, 25:1529-1533 (2002) compararon la eficacia de monoterapia con nateglinida sola, troglitazona sola, y una combinación de nateglinida y troglitazona en pacientes con diabetes mellitus tipo 2. La nateglinida o troglitazona solas fueron eficaces en la disminución de los niveles de HbA1 c. La reducción en HbA1 c fue de 0,6% y 0,8% en los grupos de tratamiento con la nateglinida y troglitazona, respectivamente. La reducción en ambos grupos no fue suficiente para alcanzar los niveles de HbA1 c de menos del 7%. En contraste, la combinación de nateglinida y troglitazona redujo los niveles de HbA1 c a menos del 7% en el 66% de los pacientes que recibieron la terapia combinada.
El documento WO 98/57634 describe un método para tratar la diabetes empleando una combinación de tiazolidinediona y metformina. La tiazolidindiona se selecciona del grupo que comprende la troglitazona, ciglitazona, pioglitazona o englitazona, y puede ser empleado en dosis diarias de 2 a 12 mg por día. La metformina se puede emplear a dosis diarias desde 500 a 3000 mg por día.
El documento WO 97/17975 describe una combinación de glibenclamida y metformina en una relación 1 :100, con una dosificación diaria de 15 mg glibenclamida y 1500 mg de metformina. Esta especificación describe que esta combinación se usa para tratar los casos más graves de diabetes, especialmente en pacientes que han sido tratados sin éxito con una combinación de glibenclamida-metformina en relación de peso superior a 1 :100.
La patente de U.S. Ser. N 0 09/353,141 describe formulaciones que contengan metformina y gliburida en el que la gliburida es de un tamaño de partícula específico.
La patente Europea EP 074975 1A2 describe una combinación de potenciador de la sensibilidad a la insulina tiazolidindiona (por ejemplo, la pioglitazona) y metformina.
La Patente de EE.UU. No. 5.922.769 describe el uso de una combinación consistente en glibenclamida y metformina en una proporción específica como medicamento para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. El medicamento está en forma de tableta que contiene 5 mg de glibenclamida y 500 mg de metformina. El tratamiento se recomienda para los pacientes que han sido tratados sin éxito con una combinación de agentes, no así en pacientes no tratados o los pacientes que fueron tratados sin éxito con la monoterapia.
La patente de los Estados Unidos No. 6,586,438 B2 describe el uso de un formulación farmacéutica de dosis bajas para el tratamiento de la diabetes tipo 2 en pacientes vírgenes a tratamiento, la cual incluye metformina (empleada preferentemente a dosis reducidas en comparación con la dosis generalmente aceptada en la práctica médica) y otro agente antidiabético, tal como una sulfonilurea. La formulación tiene eficacia equivalente en el tratamiento de la diabetes tipo 2 comparada con formulaciones previas que contienen metformina, pero con una reducción substancial en los eventos adversos. Esta formulación tiene la desventaja de que está dirigida principalmente a paciente sin tratamiento previo, los cuales representa una proporción pequeña de los pacientes diabéticos tipo 2.
La patente Estadounidense No. 5,859, 037 describe una combinación de un agente antidiabético del grupo de las sulfonilureas y una gente antidiabético del grupo de las glitazonas, útil en el tratamiento de la diabetes mellitus y en la mejora del control glicémico. La sulfonilurea es seleccionada del grupo que comprende glisoxepida, gliburida, acetohexamida, clorpropamida, glibornurida, tolbutamida, tolazamida, glipizida, gliclazida, gliquidona, glihexamida, fenbutamida, y tolciclamida. La glitazona es seleccionda del grupo que comprende troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, anglitazona, TA 174, y BRL 49653. Más específicamente, esta invención se relaciona con el uso de troglitazona y gliburida. La combinación reclamada en dicha patente tiene algunas desventajas, una de las cuales es que contiene troglitazona, la cual ha sido retirada del mercado estadounidense. También las sulfonilurea incluida en dicha invención tiene la desventaja de que causa severos episodios de hipoglicemia.
La patente estadounidense que No. 6,011 ,049, la cual es continuación de la anteriormente citada No. 5,859, 037, describe una combinación de una glitazona, una sulfonilurea y una biguanida. La combinación es útil para el tratamiento de la diabetes mellitus y en la mejora del control glicémico.
Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad en el estado de la técnica para composiciones y métodos para el tratamiento de la diabetes tipo II y desórdenes relacionados SÍNTESIS DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona métodos para el tratamiento o prevención de desordenes en el balance glicémico, incluyendo pero no imitado a diabetes tipo 2, diabetes tipo 1 , diabetes insipidus, hipeglicemia, hipotiroidismo y similares.
Dos opciones son recomendadas para pacientes que fallan en alcanzar un adecuado control glicémico con las combinaciones de fármacos orales descritas anteriormente: 1 ) la adición de un tercer fármaco oral, por ejemplo una tiazolidinediona, ó 2) la adición de insulina de acción prolongada. El uso de la terapia con insulina presenta algunas dificultades, tales como las concernientes al riesgo de hipoglucemia, la administración de un régimen de inyecciones complejo y traumático y la absorción errática de la insulina. Por lo tanto, la adición de un tercer agente antidiabético oral es la mejor opción terapéutica.
La metformina ha demostrado una disminución en los niveles de glucosa mediante una sensibilización del hígado a los efectos de la insulina, por lo que suprime la producción hepática de glucosa. Las tiazolidinedionas, como la pioglitazona, mejoran la sensibilidad a la insulina mediante un incremento en la utilización de glucosa mediada por insulina. La glimepirida, estimula las células beta por lo que estimula la secreción de insulina. Las sulfonilureas (tales como la glimepirida), las biguanidas (tales como la metformina) y las glitazonas (tales como la pioglitazona), tienen diferentes mecanismos de acción, pero que son complementarios entre sí. Una terapia de combinación que comprenda estos fármacos tendrá un efecto sinergístico en la reducción de los niveles de glucosa en la producción de HbA1 c, disminuyendo así la progresión y ocurrencia de diabetes tipo 2.
En un aspecto, la presenta invención está dirigida a la obtención de una formulación oral para el tratamiento de la diabetes y desordenes relacionados, la formulación comprende un sensibilizados a la insulina, glimepirida, y metformina de liberación prolongada.
En algunas modalidades, la formulación oral es una formulación sólida, que se selecciona del grupo que comprende capsulas, tabletas, pildoras, polvos, partículas y granulos.
En algunas modalidades, la formulación oral es una formulación líquida, que puede ser seleccionada del grupo que consiste de emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires.
En algunas modalidades, la composición comprende de entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg de glimepirida.
En algunas modalidades, la formulación comprende de entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg de un sensibilizador a la insulina, tal como una glitazona, incluyendo pero no limitado a pioglitazona y rosiglitazona.
En algunas modalidades, la formulación oral comprende de entre aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de metformina (o su sal farmacéuticamente aceptable, tal como hidrocloruro de metformina), la cual puede estar opcionalmente en una formulación de liberación prolongada o liberación sostenida.
La presente invención está dirigida también a un kit que comprende por lo menos una formulación oral de la presente invención y la información que contiene instrucciones para administrar la formulación oral una vez al día, dos veces al día, tres veces al día o cuatro veces al día a un sujeto que lo necesite.
La presente invención también está dirigida a métodos para el tratamiento de la diabetes y desordenes relacionados en mamíferos, como un humano, comprendiendo la administración a dicho mamífero una formulación oral compuesta por un sensibilizador a la insulina, glimepirida, y metformina, o una formulación oral de la presente invención.
En algunas modalidades, el método comprende la administración de una dosis diaria de entre aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg de glimepirida.
En algunas modalidades, el método comprende la administración de una dosis diaria de entre aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg de un sensibilizador a la insulina.
En algunas modalidades, el método comprende la administración de una dosis diaria de entre aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de metformina (o su sal farmacéuticamente aceptable, tal como hidrocloruro de metformina) la cual puede estar de manera opcional en una fórmula de liberación prolongada o liberación sostenida.
En algunas modalidades, el sensibilizador a la insulina es una glitazona, tal como la pioglitazona o la rosiglitazona.
Así, en un aspecto, la invención proporciona generalmente composiciones farmacéuticas adecuadas para su administración oral para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados, comprendiendo al menos un sensibilizador a la insulina, glimepirida y metformina de liberación sostenida o su sal farmacéuticamente activa o éster del mismo. En ciertas modalidades, la formulación oral es una formulación sólida que puede tomar la forma de cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, partículas, gránulos y similares. En ciertas modalidades, la formulación oral es una formulación líquida que puede tomar la forma de una emulsión, una suspensión, una solución, un jarabe un elixir y similares. En modalidades adecuadas de este aspecto de la invención, la formulación oral comprende desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg de glimepirida; desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg del sensibilizador a la insulina (que es adecuadamente una glitazona, tales como pioglitazona o rosiglitazona), y de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de clorhidrato de metformina.
En aspectos relacionados, la invención proporciona kits para uso en el tratamiento de la diabetes Tipo II, que comprende las formulaciones orales de la presente invención y una etiqueta que contiene las instrucciones para administrar la formulación oral una vez al día, dos veces al día, tres veces por día, o cuatro por día a un sujeto que lo necesita.
En otro aspecto, la invención proporciona métodos para el tratamiento de la diabetes Tipo II y trastornos relacionados en un mamífero (convenientemente un ser humano), que comprende administrar al mamífero una formulación oral, tal como una formulación oral de la presente invención, que comprende al menos un sensibilizador de la insulina, glimepirida y metformina de liberación sostenida o una sal farmacéuticamente activo o éster del mismo. Tales métodos comprenden, por ejemplo, administrando al mamífero una dosis diaria de glimepirida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg (adecuadamente cerca de 2 mg), una dosis diaria del sensibilizador de la insulina (que es adecuadamente una glitazona, tales como pioglitazona o rosiglitazona) de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg (adecuadamente cerca de 15 mg), y una dosis diaria de metformina, o una sal farmacéuticamente activa o éster del mismo (por ejemplo, la metformina HCI) de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg (adecuadamente de cerca de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 850 mg, y más convenientemente de 500 mg, aproximadamente 600 mg, aproximadamente 650 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 700 mg, aproximadamente 750 mg, aproximadamente 800 mg, o aproximadamente 850 mg).
Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la la siguiente descripción detallada y de los ejemplos y reivindicaciones. Los materiales revelados, métodos y ejemplos son sólo a efectos ilustrativos y no pretenden que sean limitativos. Expertos en la técnica apreciarán que los métodos y materiales similares o equivalente a los aquí descritos pueden ser utilizados para practicar la invención.
A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el significado comúnmente entendido por un experto en la materia a la que pertenece esta invención. Todas las publicaciones, solicitudes de patentes, patentes, y otras referencias mencionadas en este documento son incorporadas por referencia en su totalidad. En caso de conflicto, controlará la presente memoria, incluyendo definiciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Fig 1. Muestra el cambio con respecto al nivel basal en HbA1 c después de 12 semanas de tratamiento con glimepirida sola (Glime), la pioglitazona sola (Pío), pioglitazona y glimepirida en combinación (Pio-Glime), o el cambio esperado con respecto al basal en HbA1 c después de 12 semanas del tratamiento con pioglitazona, glimepirida y metformina (Pio-Glime-Met) en combinación. La barra correspondiente a la pioglitazona-gllmepirida con metformina-representa el cambio predicho por tratamiento con la formulación farmacéutica de la presente invención.
Fig 2. Muestra la disminución media con respecto al nivel basal en FBG (mg / di) después de 12 semanas el tratamiento con glimepirida sola (Glime), la pioglitazona sola (Pío), pioglitazona y en combinación con glimepirida (Pio-Glime), o la disminución media prevista con respecto al basal en FBG (mg / di) después de 12 semanas de tratamiento con pioglitazona, glimepirida y metformina (Pio-Glime-Met) en combinación. La barra correspondiente a la pioglitazona-glimepirida-metformina representa el cambio predicho por con el tratamiento con la formulación farmacéutica de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN A menos que defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto en la materia a la que esta invención pertenece. Aunque cualquiera de los métodos y materiales similares o equivalentes a los aquí descritos pueden ser utilizados en la práctica o ensayo de la presente invención, los métodos y materiales preferidos se describen a continuación.
DEFINICIONES Aproximadamente: como se utiliza aquí para referirse a cualquier valor numérico, el término "aproximadamente" significa un valor de ±10% del valor declarado (por ejemplo, "alrededor de 50 ° C" abarca una gama de temperaturas de 45 ° C a 55 ° C, ambos inclusive, de manera similar, "aproximadamente 100 mM" abarca un rango de concentraciones de 90 a 1 10 mm, ambos inclusive).
Enfermedad, trastorno o estado: como se usa aquí, los términos "enfermedad" o "desorden" se refieren a cualquier condición adversa de un humano o animal, incluidos los tumores, cáncer, alergias, la adicción, la autoinmunidad, infección, envenenamiento o deterioro de la salud mental o función corporal óptima. "Condiciones" como se usa aquí, incluye enfermedades y trastornos, pero también se refiere a estados fisiológicos. Por ejemplo, la fertilidad es un estado fisiológico, pero no una enfermedad o desorden, por lo tanto, composiciones adecuadas para la prevención del embarazo por la disminución de la fertilidad, por consiguiente se describen aquí como un tratamiento de una condición (fertilidad), pero no un tratamiento de un trastorno o enfermedad. Otras condiciones que abarca el uso de ese término en este documento será entendido por los expertos en la técnica.
Uno de ellos, o un: Cuando los términos "uno", "a", o "uno" se utilizan en esta descripción, quieren decir "por lo menos uno" o "uno o más," a menos que se indique lo contrario. Como tales, los términos "a" (o "una"), "uno o más", y "por lo menos un" puede ser utilizado indistintamente en la presente.
Tratamiento: Como se usa aquí, los términos "tratamiento", "tratar", "tratado" o "tratando" se refieren a la profilaxis y / o terapia, en particular en el que el objeto es evitar o retardar (disminuir) un cambio fisiológico no deseado o trastorno, tales como el desarrollo y/o progresión de la enfermedad cardiovascular. Resultados clínicos beneficiosos o deseados incluyen, pero no se limitan a, el alivio de los síntomas, disminución de la extensión de la enfermedad, estabilización (es decir, no empeorar) del estado de la enfermedad, retraso o desaceleración de la progresión de la enfermedad, mejoramiento o la paliación del estado de la enfermedad, y la remisión (parcial o total), ya sea detectable o indetectable. "Tratamiento" también puede significar la prolongación de la supervivencia y/o el aumento de la calidad de vida en comparación con la supervivencia esperada y/o calidad de vida si no reciben tratamiento. Aquellos en necesidad de tratamiento incluyen aquellos ya con la condición o trastorno (por ejemplo, enfermedades cardiovasculares), así como aquellos propensos a tener la condición o trastorno o aquellos en los que la condición o trastorno se pretende evitar. Por "sujeto" o "individuo" o "animal" o "paciente" o "mamífero" se entiende cualquier materia, particularmente un mamífero, para quien el diagnóstico, pronóstico o tratamiento que se desea. Como mamíferos se incluyen los seres humanos y otros primates, los animales domésticos, animales de granja y de zoológico, de deportes, o animales de compañía como perros, gatos, cobayos, conejos, ratas, ratones, caballos, burros, muías, burros, vacas, vacas, y otros por el estilo.
VISIÓN GENERAL La diabetes tipo 2 tiene una fisiopatología compleja, que combina un defecto en la secreción de insulina por el páncreas, el aumento de la producción de glucosa por el hígado, y una reducción en la captación de glucosa mediada por insulina en el tejido musculoesquelético. Cada una de estas anormalidades pueden ser revertidas parcialmente por un fármaco específico, un agente que promueve la secreción de insulina (por ejemplo, un sulfonilurea), un agente de bloqueo de la producción de glucosa hepática (por ejemplo, metformina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, por ejemplo, clorhidrato de metformina), y una tiazolidinediona sensibilizadora a la insulina (tal como una glitazona, por ejemplo, la pioglitazona y / o rosiglitazona).
Así, en ciertas modalidades, la presente invención proporciona una terapia oral triple útil para el tratamiento de la diabetes y trastornos relacionados, incorporando (a) una cantidad terapéuticamente eficaz de una sulfonilurea, y más específicamente glimepirida, que no produce hipoglucemia, (b) una cantidad terapéuticamente eficaz de metformina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, por ejemplo, hidrocloruro de metformina; y (c) una cantidad terapéuticamente eficaz de un sensibilizador a la insulina, tales como una glitazona, por ejemplo, la pioglitazona o rosiglitazona.
La glimepirida tal como se utiliza en la formulación de la invención es un secretagogo de insulina particular. Indirectamente, también aumenta la secreción de insulina en respuesta a la glucosa. El tratamiento con glimepirida se asocia con una menor incidencia de hipoglucemia que glibenclamida.
La metformina actúa por un mecanismo diferente a las sulfonilureas. La metformina disminuye la producción hepática de glucosa mediante la alteración del metabolismo de la energía intracelular y estimular la captación de glucosa periférica. Además, la metformina mejora el control de la glucosa en sangre sin aumentar el riesgo de hipoglucemia.
Los sensibilizadores a la insulina, tales como la pioglitazona o rosiglitazona, aumentan la utilización periférica de la glucosa mediante la unión y la activación nuclear de los receptores activados de proliferación de los peroxisomas gama (PPAR-y).
No se desea estar ligado por ninguna teoría particular, se cree que los sensibilizadores a la insulina (como pioglitazona y / o rosiglitazona), glimepirida y metformina tienen acciones diferentes pero complementarias que afectan el control glucémico. La glimepirida estimula la secreción de insulina. Por lo tanto, la inclusión de un sensibilizador de la insulina, tales como pioglitazona, optimizará la utilización de la insulina. Por lo tanto, se requiere fabricar menos insulina por las células beta del páncreas. Como resultado, se pueden utilizar dosis más bajas de sulfonilurea, evitando el agotamiento temprano del páncreas y también produciendo menos efectos adversos. De la misma manera, la inclusión del sensibilizador de la insulina a la formulación reducirá la cantidad de metformina que se requiere para lograr niveles adecuados de glucemia en sangre.
Además, se reducen efectos secundarios adversos, tales como la hipoglucemia y los efectos gastrointestinales.
Algunas de las formulaciones farmacéuticas descritas en este documento incrementarán la secreción insulina por la acción de glimepirida. La presencia de la metformina y la pioglitazona optimizarán la acción de la insulina y la utilización de glucosa por el cuerpo. Además, la terapia triple con algunas de las formulaciones de la presente invención, tales como aquellas que comprenden glimepirida / pioglitazona / metformina, incrementarán el nivel de glucosa entregado a la sangre que puede ser utilizado por el cuerpo.
Composiciones En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas útiles para el tratamiento de los síntomas de desequilibrio de los niveles de azúcar en sangre de un mamífero, asociados con diversas enfermedades y trastornos, tales como la diabetes mellitus tipo II y los trastornos relacionados, tal como, por ejemplo, diabetes de tipo I, diabetes insípida, la hiperglucemia, hipotiroidismo, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, eventos cardiovasculares, y similares.
En algunas modalidades, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un sensibilizador a la insulina, glimepirida y metformina, la cual opcionalmente puede estar en una forma de liberación sostenida o liberación prolongada. En algunas modalidades, el sensibilizador de la insulina es una glitazona, adecuadamente pioglitazona y l o rosiglitazona.
En algunas modalidades, los compuestos activos se combinan en una sola formulación, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, diluyentes o excipientes que serán fácilmente familiar para aquellos de experiencia ordinaria en el campo de la técnica pertinente. La combinación de los tres agentes en una sola forma de dosificación proporciona la ventaja adicional del uso de dosis reducidas de los ingredientes activos, el aumento del cumplimiento o adherencia por los pacientes y, en consecuencia, un mayor efecto sobre el control glucémico.
En algunas modalidades, las composiciones de la invención se pueden formular en formas para administración oral, incluyendo formas de dosificación sólidas o formas de dosificación líquidas. En modalidades alternativas, las composiciones de la invención se pueden formular en formas para la administración directa a la mucosa, incluyendo la mucosa bucal (es decir, administración bucal) o mucosa oral bajo la lengua (es decir, la administración sublingual). Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, partículas y gránulos. En tales formas de dosificación sólidas, las composiciones de la invención se mezclan con al menos un excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable tal como (a) o rellenos extendedores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, fosfato dicálcico y celulosa microcristalina; (b) aglomerantes tales como carboximetilcelulosa sódica, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, y acacia, (c) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, carboximetil celulosa sódica, almidón pregelatinizado y glicolato sódico de almidón, (d) lubricantes tales como estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, polietilenglícoles sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos, y / o (e) deslizantes tales como talco, dióxido de silicio y almidón. En el caso de cápsulas, tabletas y pildoras, la forma de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en capsulas de gelatina blandas y duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglícoles de alto de peso molecular, aceites y similares. Las formas de dosificación solidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos o cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros revestimientos que son bien conocidos en el arte de las formulaciones farmacéuticas. Las formas de dosificación sólidas también puede contener opcionalmente opacificante, colorante y / o agentes aromatizantes, y también puede formularse de tal manera que liberar el ingrediente activo (s) sólo, o preferentemente, en una cierta parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente de una manera retardada (véase Patente de EE.UU. No. 5.271.946, cuya descripción que se incorpora aquí por referencia en su totalidad). Ejemplos de composiciones incrustantes que pueden ser usados incluyen sustancias poliméricas y ceras. El principios activos también pueden estar en forma micro-encapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes mencionados anteriormente.
En ciertas modalidades, una dosis única de la formulación oral comprende glimepirida en una cantidad que es farmacéuticamente eficaz, por ejemplo, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 10 mg, o aproximadamente 2 mg a aproximadamente 6 mg. En una modalidad adecuada, una dosis única de la formulación oral comprende aproximadamente 2 mg de glimepirida.
En cierta modalidades, la formulación oral comprende un sensibilizador a la insulina, por ejemplo, una glitazona como pioglitazona, en una cantidad que es farmacéuticamente eficaz, por ejemplo, aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg, o aproximadamente 15 mg a aproximadamente 60 mg. En tales modalidades adecuadas, una dosis única de la formulación oral comprende aproximadamente 15 mg sensibilizador de la insulina.
En ciertas modalidades, la formulación oral comprende metformina, adecuadamente metformina HCI o cualquier forma de sal o éster farmacéuticamente aceptable de la metformina, en una cantidad que es farmacéuticamente eficaz, por ejemplo, aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg metformina, o alrededor de 500 mg a aproximadamente 3000 mg de metformina. En tales modalidades adecuadas, una dosis única de la formulación oral comprende aproximadamente 500 mg o 850 mg de metformina. La metformina o sal / éster de la misma forma puede estar en una formulación de liberación inmediata, o opcionalmente puede estar en una formulación de liberación sostenida o de liberación prolongada, tales como los descritos en este documento.
Formulaciones masticables y/o disolvibles por vía oral Formulaciones masticables Además de las formas de dosificación sólidas descritas anteriormente, la presente invención también proporciona formulaciones orales masticables. En ciertas modalidades, las formulaciones comprenderán (o consistir esencialmente en) una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de las composiciones de la presente invención, tal como una formulación con una combinación de uno o más sensibilizadores a la insulina (por ejemplo, uno o más glitazonas como pioglitazona), uno o más sulfonilureas (por ejemplo, glimepirida) y uno o más biguanidas (por ejemplo, la metformina, más adecuadamente metformina-HCI), junto con excipientes adecuados que permitan que las formulaciones puedan ser masticadas por el paciente. En una de tales modalidades, las formulaciones masticables comprenden un formulación que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de pioglitazona, glimepirida y metformina HCI. Otros agentes activos, tales como los descritos aquí, también puede ser añadido opcionalmente a las formulaciones masticables. Las cantidades de una o más sensibilizadores de la insulina, uno o más sulfonilureas y biguanidas uno o más, y otros opcionales agentes activos, en las formulaciones masticables de la presente invención son fácilmente determinables por los expertos en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones que se describen aquí. Por ejemplo, ciertas formulaciones masticables ejemplo de la presente invención comprenden (o consisten esencialmente) aproximadamente de 2-120 mg de un sensibilizador a insulina, aproximadamente 0.5-40 mg de una sulfonilurea, y aproximadamente 200-5000 mg de una biguanida, con las dosis óptimas y las cantidades de cada uno de estos ingredientes activos capaces de ser determinada por un experto basado en la orientación proporcionada en este documento y conocimiento que está disponible en la técnica, y métodos de rutina de optimización de dosificación que serán familiares para el médico de experiencia normal y farmacéutico. Tales formulaciones masticables son especialmente útiles en poblaciones de pacientes en el que la adherencia al tratamiento es un problema, como los niños, los ancianos y los pacientes que pueden tener dificultad para tragar o el uso de aerosol / inhalable formulaciones.
Las formulaciones pueden contener también colorantes para mejorar la apariencia de la formulación masticable, especialmente si una coloración atractiva impartida por el colorante puede mejorar la adherencia del paciente.
Cualquier excipiente farmacéuticamente aceptable estándar que proporciona una compresión adecuada se puede utilizar en la formulación de tabletas masticables tales como diluyentes (por ejemplo, manitol, xilitol, maltitol, lactitol, sorbitol, azúcares lactosa, sacarosa, y azúcar compresible tales como DiPac® (sacarosa dextrinizado), disponible de Austin Products Inc. (Holmdel, NJ), aglutinantes, disgregantes, agentes de escisión o hinchamiento (por ejemplo, polipirrolidona de polivinilo, croscarmelosa sódica (por ejemplo, Ac-Di-Sol disponible de FMC Biopolymer , Filadelfia, Pa), almidones y derivados, celulosa y derivados, celulosas microcristalinas, tales como Avicel™ PH 101 o Avicel™ CE-15 (una microcristalina modificada con goma guar), ambos disponibles de FMC Biopolymer, (Filadelfia, Pa), agentes lubricantes (por ejemplo, estearato de magnesio), y agentes de flujo (por ejemplo, dióxido de silicio coloidal, tal como Cab-O-Sil M5® Disponible de Cabot Corporation, Kokomo, Ind.).
Las cantidades adecuadas de edulcorante (por ejemplo, la sucralosa, aspartamo, polisacáridos, edulcorantes xilitol, sorbitol, y otros que serán fácilmente familiar para aquellos de ordinario habilidad) utilizados en las formulaciones masticables, será familiar para y puede ser fácilmente determinada por los expertos en la técnica. En ciertas modalidades, el edulcorante está presente en una cantidad de aproximadamente 0,05% a aproximadamente 5,0% (por ejemplo, aproximadamente 0,05%, aproximadamente 0,1%, aproximadamente,0.125%, aproximadamente 0,15%, aproximadamente 0,2%, aproximadamente 0,3%, aproximadamente 0,4%, aproximadamente 0,5%, aproximadamente 0,6%, aproximadamente 0,7%, aproximadamente 0,8%, aproximadamente 0,9%, aproximadamente 1 %, aproximadamente 1 ,25% a 1 ,5%, aproximadamente 1 ,75%, aproximadamente 2%, aproximadamente 2,25%, aproximadamente 2,5%, aproximadamente 2,75%, aproximadamente 3%, aproximadamente 3,25%, aproximadamente 3,5%, aproximadamente 3,75%, aproximadamente el 4%, aproximadamente 4,25%, aproximadamente 4,5%, aproximadamente 4,75% o aproximadamente 5%). Aquellos con experiencia ordinaria en la técnica apreciarán que la cantidad de edulcorante puede variar dependiendo del poder del edulcorante particular usado y de los niveles aprobados por las autoridades regulatorias para su uso en productos farmacéuticos.
Las ciclodextrinas adecuadas para uso en las formulaciones masticables de la presente invención incluyen una ciclodextrina, a. ^ o D. o un derivados alquilados o hidroxialquilada de la mismo, tal como heptaquis (2,6-di-0-metil)- ?-ciclodextrina (DIMEB), ciclodextrina ß aleatoriamente metilada (RAMEB), e hidroxipropil-/?-ciclodextrina (HP ?CD). Una ciclodextrina adecuada es ^-ciclodextrina (disponible de Cerestar EE.UU., Inc., de Hammond, Ind. o de Roquette America, Inc., Keokuk. IA bajo el nombre comercial Kleptose™). Si así se desea, el complejo de la sustancia activa (s) con ciclodextrina se pueden preparar por adelantado, por ejemplo, por malaxando o granulando el sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida, y cualquier sustancia(s) activa adicional, con la ciclodextrina en presencia de agua, o. mediante la preparación de una solución acuosa que contiene el sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y / o biguanida y cualquier sustancia (s) activa adicional y la ciclodextrina en la relación molar deseada. Alternativamente, el sensibilizador de la insulina, sulfonilurea y / o biguanida y cualquier sustancia (s) activa adicional y la ciclodextrina puede ser simplemente mezclado con otros excipientes y adyuvantes. La relación molar del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y / o biguanida y cualquier sustancia (s) activa adicional a ciclodextrina es convenientemente desde aproximadamente 1 ,0:1 ,0 a aproximadamente 4.0:1.0.
Un proceso típico de fabricación para la fabricación de tabletas masticables de una sola capa o bi-capa generalmente implica la mezcla de los ingredientes deseados para formar una distribución uniforme del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y / o biguanida (y cualquier otro agente (s) activo), excipientes (por ejemplo, colorantes y agentes saborizantes, así como otros). Si se desea, puede formarse un complejo de inclusión del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y / o biguanida y cualquier otro agente (s) activo y ciclodextrina (por ejemplo, ^-ciclodextrina) antes de mezclarlo en la mezcla por malaxado del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y / o biguanida y cualquier otro agente activo (s) y ciclodextrina en presencia de agua en un mezclador planetario durante unos 20 minutos. La mezcla se seca entonces en un horno de secado. Después de secar, el complejo se mezcla con color / mezcla aromatizante. La mezcla se comprime entonces en una tableta mono-capa o bi-capa utilizando métodos estándar bien conocidos por los expertos en la técnica (por ejemplo, Kilian T-100 o prensa de comprimidos rotativa bi-capa Courtoy 292/43). Los agentes saborizantes y colorantes pueden ser agregados a ambas capas para formar una presentación uniforme de la tableta. Los métodos para la preparación de las tabletas masticables así como varios componentes para su uso en las tabletas pueden ser encontrados en la sección de descripción detallada y en los ejemplos de la patente US Patente Publication No. 2003/02155303, cuya descripción se incorpora en este documento para todos los propósitos. Tabletas masticables/disolucion oral, y métodos para su fabricación, se describen en la Patente de EE.UU. Publicación N ° 2004 / 0.265.372 y Patente de EE.UU. No. 6.270.790, cuyas descripciones de cada una de ellas se incorporan aquí por referencia para todos los propósitos.
Tabletas Solubles En otra modalidad, la presente invención proporciona comprimidos de desintegración oral/bucodispersables, tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 6.723.348, cuya descripción se incorpora aquí por referencia en su totalidad a todos los efectos. Las tabletas solubles / bucodispersables se desintegran adecuadamente en la cavidad bucal al entrar en contacto con la saliva formando una suspensión fácil de tragar. Tales comprimidos comprenden (o consistir esencialmente en) uno o más composiciones de la invención, adecuadamente uno o más sensibilizadores a la insulina, sulfonilureas y / o biguanidas tales como los descritos aquí, y opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales (tales como los descritos aquí), en la forma de gránulos revestidos, y una mezcla de excipientes que comprenden al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante y, opcionalmente, un agente de hinchamiento, un agente antiestática (flujo de fluido), un agente permeabilizante, agentes enmascaradores del sabor o edulcorantes, agentes saborizantes y colores. Las cantidades de sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y / o biguanida, otros agentes activos opcionales (por ejemplo, insulina), y agentes edulcorantes en las formulaciones de comprimidos de disolución oral de la presente invención son fácilmente determinables por los expertos en la técnica, e incluyen los cantidades y combinaciones que se describen aquí.
En modalidades adecuadas, las partículas o gránulos del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida (y cualesquiera otros agentes activos opcionales) tienen un tamaño de partícula tal que aproximadamente el 100% de las partículas tienen un tamaño medio de menos de aproximadamente 50 pm. En tales modalidades adecuadas, el sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida (y cualesquiera otros agentes activos opcionales) están presentes en forma de gránulos revestidos.
En una modalidad, los comprimidos de desintegración de acuerdo con la invención comprenden gránulos revestidos de pioglitazona, glimepirida y metformina-HCI (y, opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales), y una mezcla de excipientes, la proporción de la mezcla de excipientes a los gránulos revestidos es convenientemente aproximadamente 0.4:1 a aproximadamente 9:1 , más adecuado aproximadamente 1.5:1 a aproximadamente 5:1 , o alrededor de 2 a 3 partes en peso, la mezcla de excipientes adecuadamente comprende: al menos un agente desintegrante, un agente diluyente soluble, un lubricante, y opcionalmente un agente permeabilizante, una agente de hinchamiento, un agente antiestático, agentes aromatizantes y uno o más agentes colorantes.
En modalidades adecuadas, el agente de desintegración se selecciona del grupo que consta de croscarmelosa, disponible como por ejemplo Acdisol™, disponible como por ejemplo, crospovidona Kollídon CL™ glicolato sódico de almidón y sus mezclas.
De acuerdo con una modalidad de la invención, el diluyente soluble es un poliol que tiene menos de 13 átomos de carbono y se encuentra ya sea en forma de un producto directamente compresible con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 100 a 500 pm, o en forma de un polvo con un tamaño medio de partícula de menos de aproximadamente 100 µ?t?, este poliol es convenientemente seleccionado del grupo que consiste de manitol, xilitol, sorbitol y maltitol. La proporción adecuada de agente desintegrante es de aproximadamente 3 a aproximadamente 15% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 15% en peso, y en el caso de una mezcla, cada agente desintegrante está presente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 10% en peso, por ejemplo, aproximadamente 5 a aproximadamente 10% en peso, y la proporción de agente diluyente soluble es de aproximadamente 30 a aproximadamente 90% en peso, por ejemplo, aproximadamente 40 a aproximadamente 60% en peso, basado en cada caso en el peso de la tableta Los lubricantes adecuados para uso en las tabletas desintegrantes incluyen, pero no se limitan a, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearil fumarato de sodio, polioxietilenglicol micronizado (Macrogol 6000 micronizado), LEUKINE, benzoato de sodio y mezclas de los mismos. La cantidad de lubricante en general es de aproximadamente 0 a aproximadamente 3%, por ejemplo, desde aproximadamente 1 a aproximadamente 2% en peso, basado en el peso de la tableta. El lubricante puede ser dispersado dentro de la mezcla de excipientes, o de acuerdo con una modalidad, se pulveriza sobre la superficie exterior de la tableta. Así, según una forma de realización de los comprimidos de desintegración de la invención, el lubricante está en forma de polvo y es, al menos en parte, dispuesto en la superficie de las tabletas.
El agente permeabilizante permite la creación de una red hidrofílica que facilita la penetración de la saliva y por lo tanto ayuda a la desintegración de la tableta. Adecuados agentes permeabilizantes incluyen, pero no se limitan a, sílice con una alta afinidad por disolventes acuosos, tales como sílice coloidal (AerosilTM), el precipitado de sílice (Syloid™ PF 244), maltodextrinas, ?-ciclodextrinas y sus mezclas. La cantidad de agente permeabilizante convenientemente está entre aproximadamente 0 y aproximadamente 5%, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 a aproximadamente 2% en peso, basado en el peso de la tableta.
Se puede incorporar en la mezcla de excipientes un agente de hinchamiento. Agentes de hinchamiento adecuados incluyen, pero no se limitan a, almidón, almidón modificado o celulosa microcristalina.
Un agente antiestático se pueden incorporar también para favorecer el flujo. Los agentes antiestáticos incluyen, pero no se limitan a, talco micronizado o no micronizado- sílice de combustión (Aerosil™ R972), sílice coloidal (Aerosil™ 200), sílice precipitada (Syloid™ PF 244), y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una modalidad de la invención, los gránulos del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida (y, opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales tales como los descritos aquí) se caracterizan en que están revestidos y comprenden microcristales del sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida, por lo menos un aglutinante, y, opcionalmente, un agente diluyente, un agente antiestático, y un agente colorante. Además, los excipientes de granulación también pueden incluir agentes de desintegración y/o tensoactivos.
Los aglutinantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, polímeros celulósicos, tales como celulosa etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros acrílicos, tales como copolímero de acrilato ammoniomethacrilate insoluble, copolímero de poliacrilato o copolímero polimetacrílico, povidones, copovidones, polivinilalcoholes, ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, sacarosa y sus derivados, goma guar, polietilenglicol, por ejemplo un polímero acrílico, tales como Eudragit™ E100, y mezclas de los mismos.
Opcionalmente, con el fin de mejorar la granulación del sensibilizador a la insulina, la sulfonilurea y/o biguanida (y uno o más agentes activos adicionales), puede ser utilizado un agente diluyente. Como agentes diluyentes incluyen, pero no se limitan a, celulosa microcristalina, sacarosa, fosfato dicálcico, almidones, lactosa y polioles de menos de 13 átomos de carbono, tales como manitol, xilitol, sorbitol, maltitol, amino ácidos farmacéuticamente aceptables, tales como glicina, y sus mezclas.
En una modalidad, un gránulo de un sensibilizador a la insulina, una sulfonilurea y/o una biguanida (así como cualesquiera agentes activos adicionales, tales como los descritos aquí), puede estar en la forma de un núcleo de microcristales granulados de sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida, revestido con al menos una capa que comprende una cantidad adicional de un sensibilizador a la insulina, una sulfonilurea y/o una biguanida. Tal núcleo recubierto se caracteriza en que el núcleo y la capa comprenden cada uno desde 70% a 95%, preferiblemente 80% a 95% en peso de sensibilizador a la insulina, sulfonilurea y/o biguanida el resto hasta 100% está formado con al menos un aglutinante y opcionalmente uno o más de otros ingredientes inactivos, y que el núcleo recubierto es adecuadamente una esfera. Véase, por ejemplo, solicitud de patente francesa FR 00 14803, cuya descripción se incorpora aquí por referencia.
En una modalidad de la invención, los gránulos pueden comprender (o consistir esencialmente de): de aproximadamente 10% a aproximadamente 95%, por ejemplo, desde aproximadamente 50% a aproximadamente 70% de pioglitazona, glimepirida y/o metformina-HCI y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tales como los descritos aquí, a lo sumo aproximadamente 20% en peso del aglutinante, con respecto al peso de los ingredientes activos, a lo sumo aproximadamente 5%, aproximadamente adecuadamente 2% en peso del agente antiestático, con respecto al peso de dichos gránulos, apropiadamente alrededor de 0,05% a aproximadamente 5% de un agente edulcorante, y, opcionalmente, un agente diluyente para ajustar hasta 100%.
Los gránulos también pueden estar recubiertos con una composición de revestimiento que comprende al menos un recubrimiento de polímero seleccionado del grupo que consiste en polímeros celulósicos, polímeros acrílicos y sus mezclas. Entre los polímeros celulósicos se puede utilizar etilcelulosa, hidroxipropilcelulosa (HPC) e hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC). Entre los polímeros acrílicos se pueden utilizar, copolímero insoluble de acrilato amonio-metacrilato (Eudragit™ RL100 o RS100 o EudragitTM RL30D o RS30D), poliacrilato (EudragitTMNE30D), o copolímeros metacrílicos (por ejemplo, EudragitTM L100-55 EudragitTM L30D), EudragitTM E100 y Eudragit™ EPO), solos, en combinación, o en mezcla con polímeros pH-dependientes. Se utilizan adecuadamente Eudragit™ E100 o una mezcla de Eudragit™ EPO y Eudragit™ NE30D. En una modalidad, el aglutinante y el revestimiento de polímero son del mismo polímero.
Opcionalmente, se pueden añadir como aditivos de revestimiento agentes permeabilizantes, agentes plastificantes, agentes solubles, agentes disgregantes y agentes tensoactivos. Los plastificantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, triacetina, trietilacetato, citrato de trietilo (Eudraflex™), etileftalato, o mezclas de los mismos. El plastificante se utiliza en proporciones a lo sumo de aproximadamente 30%, preferiblemente 10% en peso de los polímeros de recubrimiento. Los agentes solubles incluyen polioles que tienen menos de 13 átomos de carbono. Los tensoactivos pueden ser aniónicos, no iónicos, catiónicos, zwitteriónicos o anfóteros. Los agentes desintegrantes adecuados incluyen, pero no se limitan a, croscaramelosa, disponible como por ejemplo Ac-di-solTM, crospovidona disponible como por ejemplo Kollidon CLTM, y mezclas de los mismos.
Convenientemente, los gránulos revestidos de acuerdo con la presente invención tienen una distribución de tamaño de partícula entre aproximadamente 150 pm y aproximadamente 500 pm, más adecuadamente entre aproximadamente 150 pm y aproximadamente 425 pm, tal que al menos 50%, más adecuadamente al menos 70% de los gránulos tienen un tamaño de partícula que oscila entre aproximadamente 150 y aproximadamente 425 pm, y menos del 15% de los gránulos tienen un tamaño de partícula inferior a aproximadamente 150 pm.
En una modalidad, los gránulos revestidos de acuerdo con la invención comprenden: desde aproximadamente 10% a alrededor del 95%, preferiblemente aproximadamente 40 a aproximadamente 75% de gránulos de uno o más sensibilizadores a la insulina, una o más sulfonilureas y/o una o más biguanidas, incluyendo los descritos aquí, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales opcionales, tales como las descritas aquí, la sucralosa desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%, desde aproximadamente 5 a aproximadamente 90%, convenientemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 70% e incluso más adecuadamente de aproximadamente 25 a aproximadamente 55% de un polímero de recubrimiento, tales como Eudragit™ E100, los porcentajes son expresados en peso con respecto al peso de los gránulos de uno o más de los ingredientes activos, desde aproximadamente 0 a aproximadamente 10% de un agente permeabilizante, tal como sílice coloidal, los porcentajes son expresados en peso con respecto al peso del polímero de recubrimiento.
Formulaciones efervescentes En otra modalidad, la presente invención proporciona una forma de dosificación sólida, efervescente, de disolución rápida de una o más de las composiciones de la presente invención para administración oral, tal como una composición que comprende uno o más sensibilizadores de la insulina, una o más sulfonilureas y/o una o más biguanidas, incluyendo los descritos aquí, en la forma de las formulaciones descritas en la Patente de EE.UU. N 0 6.245.353, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad. En tal modalidad, la formulación efervescente comprende (o consta esencialmente de) (a) una cantidad terapéutica de uno o más sensibilizadores a la insulina, una o más sulfonilureas y / o una o más biguanidas, incluyendo los descritos aquí, (b) una base efervescente que comprende al menos uno de (i) al menos uno de (1 ) un ácido orgánico comestible y (2) una de sus sales, (ii) al menos un carbonato y bicarbonato de un metal alcalinotérreo, y (c) opcionalmente un ingrediente auxiliar farmacéuticamente aceptable. Las cantidades de uno o más sensibilizadores de la insulina, una o más sulfonilureas y/ o una o más biguanidas, incluyendo los descritos aquí, otros agentes activos opcionales, y otros ingredientes en las formulaciones efervescentes de la presente invención son fácilmente determinables por los expertos en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas aquí.
Para utilizar las formas de dosificación efervescentes de este aspecto de la invención, una solución o la suspensión de uno o más sensibilizadores a la insulina, uno o más sulfonilúreas y / o uno o más biguanidas, incluyendo los descritos aquí, se forma por adición de agua a las tabletas efervescentes solubles o dispersables o gránulos solubles, con desprendimiento de gas de C02. La solución resultante efervescente o la suspensión pueden ser ingeridas con facilidad, incluso por los pacientes que tienen dificultades para tragar. Las tabletas de desintegración rápida también se pueden administrar de manera que directamente se desintegren en la boca. Una rápida liberación del ingrediente activo (s) es de particular importancia aquí, para garantizar un rápido inicio de acción.
Los agentes efervescentes capaces de liberar C02, que pueden ser utilizados en la presente invención, incluyen carbonatos de metales alcalinos o bicarbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato sódico o bicarbonato sódico. Los agentes para inducir la liberación de C02 que se emplean adecuadamente son ácidos orgánicos comestibles, o sus sales ácidas, que están presentes en forma sólida y que se pueden formular con uno o más de los ingredientes activos de las composiciones de la presente invención y los otros ingredientes auxiliares (así como cualesquiera otros agentes activos) para proporcionar gránulos o tabletas, sin evolución prematura de C02. Los ácidos orgánicos comestibles que pueden ser utilizadas de este modo incluyen, por ejemplo, ácido tartárico, ácido mélico, ácido fumárico, ácido adípico, ácido succínico, ácido ascórbico, ácido maleico o ácido cítrico. Las sales ácidas farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de ácidos polibásicos que están presentes en forma sólida y en el que al menos una función ácido está todavía presente, tal como dihidrógenofosfato de sodio o fosfato de hidrógeno disódico y monosódico o citrato disódico.
En una modalidad, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas efervescente, incluyendo las formulaciones y composiciones descritos en este documento, que tiene una base efervescente que comprende (a) una mezcla de carbonato de calcio con un ácido orgánico comestible, (b) una mezcla de carbonato cálcico, carbonato sódico, bicarbonato sódico y un ácido orgánico comestible, o (c) una mezcla de bicarbonatos de sodio, carbonato de sodio y un ácido orgánico comestible.
Los comprimidos efervescentes solubles o dispersables o los gránulos solubles de este aspecto de la invención comprenden adecuadamente (o consisten esencialmente) de aproximadamente 2-120 mg de un sensibilizador a la insulina, de aproximadamente 0.5-40 mg de una sulfonilurea, desde aproximadamente 200-5000 mg de una biguanida, y desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 5000 mg, más convenientemente desde alrededor de 500 mg a aproximadamente 3000 mg de una base efervescente, junto con uno o más de otros agentes activos (tales como los descritos aquí) y excipientes adecuadamente desde aproximadamente 0.05% a aproximadamente 5%.
La base efervescente comprende adecuadamente desde aproximadamente 100 mg a aproximadamente 500 mg de iones de calcio como, por ejemplo, carbonato de calcio, y de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido cítrico y/o sus sales. En otra modalidad, la base efervescente comprende de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 2000 mg de bicarbonato de sodio, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de carbonato de sodio y de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido cítrico y/o desde aproximadamente 20 mg a aproximadamente 500 mg de ácido tartárico.
Una composición adecuada adicional de la base efervescente comprende desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg de bicarbonato de sodio, de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 100 mg de carbonato de sodio, y desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 750 mg de carbonato cálcico y de aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1500 mg de ácido cítrico.
Los comprimidos solubles/dispersables pueden prepararse mediante procedimientos conocidos para la preparación de bases efervescentes, tales como los descritos en la Patente de EE.UU. No. 6.245.353, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
Películas consumibles de disolución oral Otra modalidad de la presente invención está dirigida a una película fisiológicamente aceptable que está particularmente bien adaptado para disolverse en la cavidad oral de un animal de sangre caliente incluyendo los seres humanos, y adherirse a la mucosa de la cavidad oral, para permitir la entrega de una o más de las formulaciones de combinación farmacéuticas de la presente invención, tal como una formulación que contiene uno o más sensibilizadores a la insulina, una o más sulfonilureas y/ o una o más biguanidas, incluyendo los descritos aquí, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales, tales como los descritos aquí. Tales películas fisiológicamente aceptables adecuadas para uso de acuerdo con este aspecto de la presente invención se describen en la solicitud de patente EE.UU. N ° 2004/0247648, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
En una modalidad tal de la presente invención, una película consumible de disolución oral comprende un almidón modificado, uno o más sensibilizadores a la insulina, una o más sulfonilureas y/ o una o más biguanidas, opcionalmente, uno o más agentes activos adicionales tales como los descritos aquí y, opcionalmente, al menos un polímero soluble en agua. Las cantidades de uno o más sensibilizadores a la insulina, una o más sulfonilureas y/ o uno o más biguanidas, otros agentes activos opcionales en las formulaciones de película consumible de disolución oral de la presente invención son fácilmente determinables por los expertos en la técnica, e incluyen aquellas cantidades y combinaciones descritas aquí.
Las películas consumibles de la presente invención puede comprender una o más de los siguientes ingredientes: agua, agentes antimicroblanos, agentes formadores de película adicional o polímeros solubles en agua, agentes plastificantes, aromatizantes, agentes precipitantes de azufre, agentes estimulantes de la saliva, agentes de refrigeración, agentes tensoactivos, agentes estabilizantes, agentes emulsionantes, agentes espesantes, agentes aglutinantes, agentes colorantes, triglicéridos, óxidos de polietileno, propilenglicoles, agentes enmascaradores del sabor o edulcorantes, aromas, conservadores y similares, como se describe en la Patente de EE.UU. N 0 6.596.298, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad.
En una modalidad tal, las películas consumibles de la presente invención incluyen un almidón modificado. Los almidones modificados utilizados de conformidad con la presente invención se pueden preparar por modificación mecánica, química o térmica de los almidones no modificados. Por ejemplo, los almidones modificados se pueden preparar por tratamiento químico de almidones para producir, por ejemplo, almidones tratados con ácido, almidones tratados enzimáticamente, almidones oxidados, almidones entrecruzados, y otros derivados del almidón. Los almidones adecuados para producir almidones modificados se pueden obtener a partir de productos naturales tales como maíz, papa, tapioca, así como las formas genéticamente modificadas de la misma tales como almidones con alto contenido de amilosa y el maíz ceroso, así como variedades de sorgo.
Ejemplos de almidones modificados para uso en la práctica de la presente invención incluyen, pero no se limitan a, los almidones de maíz modificados, almidones modificados de tapioca, almidones hidrolizados con proceso ácido y/o enzimático, almidones de papa oxidados con hipoclorito, almidones, almidones acido diluidos, almidones entrecruzados, almidones de tapioca hidroxipropilados, almidones de maíz hidroxipropilados, almidones pregelatinizado, y similares. Los almidones modificados preferidos son seleccionados a partir de almidones de maíz pregelatinizados y almidones de tapioca pregelatinizados.
Ejemplos representativos de almidones disponibles comercialmente, útiles en la presenta invención incluye almidón PURECOT™ modificados tales como PURECOT™B793 (almidón de maíz pregelatinizado) y PURECOT™B795 (almidón de maíz pregelatinizado), disponible por ejemplo de Grain Processing Corporation, 1600 Oregon Street, Muscatine, lowa 52761-1494 USA.
En una modalidad de la presente invención, el almidón modificado está presente en cantidades que oscilan desde aproximadamente 1 % a aproximadamente 90% en peso, en otra modalidad de alrededor de 10% a aproximadamente 90% en peso, y en otra modalidad de aproximadamente 35% a aproximadamente 80% en peso de la película.
El almidón modificado puede ser incluido en la película solo u opcionalmente en combinación con una polímero formador de película soluble en agua tales como los seleccionados de, por ejemplo, pululano, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa, polivinil alcohol, alginato de sodio, polietilenglicol, goma de tragacanto, goma guar, goma de acacia, goma Arábica, ácido poliacrílico, copolímeros de metilmetacrilato, polímeros de carboxivinilo, amilosa, almidón alto en amilosa, almidón alto en amilosa hidroxipropilado, pectina, dextrina, quitina, quitosano, levano, elsinan, colágeno, gelatina, zeína, gluten, proteína aislada de soya, proteína de suero, caseína y sus combinaciones. Un polímero soluble en agua preferido es pululano. La cantidad del polímero soluble en agua normalmente es de hasta aproximadamente 99% en peso, adecuadamente hasta aproximadamente 80% en peso, más adecuadamente hasta alrededor 50% en peso, y más adecuadamente de hasta aproximadamente 40% en peso de la película.
Formas farmacéuticas líquidas En algunas modalidades, las composiciones de la invención se formulan en formas de dosificación líquidas que son apropiadas para administración oral incluyendo las emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además del compuesto activo (s), las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes y/o disolventes utilizados comúnmente en la técnica. El agua es el disolvente de elección para las formulaciones de la invención, sin embargo, las combinaciones de agua con otros disolventes fisiológicamente aceptables, según sea necesario son también satisfactorias para su uso. Otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes adecuados para usarse en lugar de, o además de, el agua incluyen, pero no se limitan a alcoholes alifático saturados mono-y polivalentes que contienen 2-6 átomos de carbono (incluyendo, pero no se limitan a, etanol, 1 ,2-propilenglicol, sorbitol y glicerina), poliglicoles tales como polietilenglicoles y tensoactivos o emulsionantes como los ésteres de ácidos grasos de sorbitán y sus mezclas. Aceites, en particular los aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz o, también se pueden añadir a las composiciones. La combinación de los disolventes adicionales en la solución acuosa no debe superar, preferiblemente alrededor del 15% (w / v) de la composición total. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, emulsificantes y agentes de suspensión (por ejemplo, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, hipromelosa, carbopol y similares), agentes tensioactivos, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, incluyendo los descritos en mayor detalle más adelante. Las formas de dosificación líquidas que proporcionan el ingrediente (s) activo en suspensión puede comprender, además del compuesto (s)activo, uno o más agentes de suspensión tales como celulosa microcristalina, silicato de magnesio aluminio, bentonita, agar-agar, hipromelosa, sodio carboximetil celulosa, carbopol / carbómero, pectina, acacia, tragacanto o sus mezclas.
Formas de dosificación de liberación sostenida/liberación prolongada En ciertas modalidades de la invención aquí descrita, uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos contenidos en las presentes composiciones están presentes en una forma de liberación inmediata. En modalidades adicionales de la invención, una o más de los ingredientes activos farmacéuticos contenidos en las presentes composiciones, y convenientemente la metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, la metformina HCI), está presente en tales formulaciones en una forma de liberación sostenida o de liberación prolongada. Como una cuestión práctica, las frases "liberación inmediata", "liberación sostenida" y "liberación prolongada" son términos que se encuentran en el estado del arte, y las definiciones de los cuales serán fácilmente familiares para aquellos de experiencia ordinaria en las técnicas pertinentes en vista del conocimiento que es fácilmente disponible y bien conocido en las artes, particularmente en la medicina, las formulaciones farmacéuticas y farmacología. Modalidades adecuados comprenderán óptimamente una cantidad terapéuticamente eficaz o dosis de uno o más de los ingredientes farmacéuticos activos, adecuadamente metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptables, y uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables que proporcionan una liberación sostenida o prolongada de uno o más ingredientes farmacéuticos activos durante un período de tiempo posterior a su administración al paciente. En ciertas modalidades, uno o más de los ingredientes activos farmacéuticos, adecuadamente la metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, es: 1 ) recubierto con uno o más componentes de liberación sostenida, 2) unido a un intercambiador de cationes, 3) se hace reaccionar con uno o más sustancias activas osmóticamente y recubiertos con una membrana semi-permeable y un agujero perforado en la membrana, o 4) incorporado en, o está ligado a , una o más sustancias seleccionadas a partir del grupo que consiste en grasas digeribles, grasas no digeribles, polímeros y agentes de hinchamiento. En ciertas modalidades, la metformina de la presente invención estará ya sea en un núcleo interior recubierta con una preparación de sensibilizador de la insulina y glimepirida, o bien en una segunda capa, aparte de la capa que contiene el sensibilizador a la insulina y glimepirida.
Los métodos para preparar tabletas de liberación sostenida, cápsulas, comprimidos, gránulos y similares, así como excipientes para uso en las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención, son bien conocidos en la técnica, y se pueden encontrar, por ejemplo, a través de la sección de la descripción detallada y los ejemplos de la Patente de EE.UU. No 5.271 .946, cuya descripción se incorpora aquí como referencia en su totalidad para todos los fines.
Como se discute en la Patente de EE.UU. N 0 5.271 .946, las formulaciones de liberación sostenida de la presente invención pueden obtenerse como sigue: 1 . A través de la unión de una o más de los ingredientes activos contenidos en las presentes composiciones, preferiblemente metformina o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo (por ejemplo, la metformina HCI), y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como los descritos aquí, a intercambiadores de cationes fisiológicamente aceptables. Los siguientes puede ser, por ejemplo, utilizados como intercambiadores de cationes: resinas acrílicas y metacrílico con protones intercambiables, grupos de ácido: COO" por ejemplo Amberlite™ IRP-64 resinas de poliestireno con Na+ intercambiable, grupos ácidos: S0-3, por ejemplo, Amberlite™ IRP-69. 2. El recubrimiento de partículas del ingrediente activo granulado, granos o gránulos o comprimidos que contienen ingredientes activos con revestimientos de las sustancias siguientes, o mezclas de los las siguientes sustancias: ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa o succinato acetato; celulosa, almidón, así como ftalato de acetato de polivinilo; carboximetilcelulosa; hipromelosa; acetato de carbopol almidón; acetato de celulosa, acetato de polivinilo; metilcelulosa, ftalato de metilcelulosa succinato, metil celulosa ftalato de succinato así como metil celulosa ácido itálico medio éster; zeína; etil celulosa, así como de etilo celulosa succinato; goma laca; gluten; celulosa ethylcarboxyethyl; etacrilato-ácido maleico copolímero de anhídrido, ácido maleico anhídrido, metil vinil éter copolímero; ácido maleico copolímerizado; 2-ethyihexylacrylate anhídrido de ácido maleico; vinilo ácido crotónico copolímero de acetato; ácido glutamínico / copolímero de éster de ácido glutamínico; carboximetiletil celulosa glicerina mono-octanoato; succinato acetato de celulosa; poiyarginin; grasas, aceites, ceras, alcoholes grasos; polimerizados aniónicos de ácido metacrílico y ácido metacrílico ésteres (Eudragit™L, Eudragit™S); copolimerizados de ésteres de ácido acrílico y metacrílico con un grupo de bajo amonio (Eudragit™RS) el contenido, así como copolímeros de acrílico y ésteres de ácido metacrílico y metacrilato de trimetil amonio (EudragitTMRL), los copolimerizados de ésteres metílicos de ácido acrílico-etilo y ácido metacrílico 70:30 (Eudragit™NE 30 D), copolimerizados de ácido acrílico, ácido metacrílico, así como su ésteres (relación de los grupos carboxilo libres para los grupos éster por ejemplo 1 :1 ) (Eudragit™L 30 D).
Tales formulaciones de liberación sostenida pueden contener también suavizantes convencionales (por ejemplo sebacato de dibutilo, ésteres de ácido cítrico y tartárico, glicerina y ésteres de glicerina, ésteres de ácido ftálico y sustancias similares). También es posible añadir sustancias solubles en agua tales como polietilenglicoles, polivinilpirrolidona, copolimerizados de polivinilpirrolidona y acetato de polivinilo, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmetil celulosa. También es posible la adición de sólidos tales como talco y/o estearato de magnesio para el recubrimiento.
Los ácidos orgánicos (tales como por ejemplo ácido cítrico, ácido tartárico, maleico, fumárico, ácido ascórbico) también se pueden incorporar en los granos de pellets, granos del granulado o tabletas. 3. Recubrimiento de discos prensados, comprimidos, granulados que contienen el ingrediente (s) activo, adecuadamente metformina o sal/éster del mismo, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como los descritos aquí, y uno o más sustancias osmóticamente activas (por ejemplo, manitol, sorbitol y similares) con una membrana semi-permeable, por ejemplo de 70% en peso al 90% de acetato de celulosa y celulosa o hidroxipropilmetil hipromelosa (30 a 10% en peso).
Otras sustancias osmóticamente activas que pueden utilizarse incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos o sustancias solubles que generan un gradiente de presión osmótica en comparación con el líquido externo a través de la pared semipermeable. Agentes osmóticamente activo o compuestos osmóticamente activos incluyen sulfato de magnesio, cloruro de magnesio, cloruro de sodio, cloruro de litio, sulfato de potasio, fosfato ácido de potasio, urea, sacarosa y similares. Otros agentes osmóticamente activos están descritos en la patente de EE.UU. n. Nos. 3.854.770, 4.077.407 y 4.235.236, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad.
Materiales Semi-permeables que se pueden utilizarse como polímeros para osmosis y osmosis inversa son, por ejemplo: acilato de celulosa, diacilato, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de 3-g1 ucan, acetato de dimetil acetaldehído, carbamato de celulosa acetato de etilo, poliamida, poliuretano, poliestireno sulfonado, acetato ftalato de celulosa, acetato de celulosa carbamato de metilo, succinato acetato de celulosa, acetato de celulosa dimetilamino, acetato de celulosa chioracetate, celulosa dipalmitato, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanate celulosa, valerato de acetato de celulosa, acetato-p-tolueno sulfonato, acetato de celulosa butirato, etil celulosa, polímeros selectivamente permeables que se forman por precipitación de un policatión y polianión tal como se describe en una patente de EE.UU. Nos. 3.173.876, 3.276.586, 3.541.005, 3.541.006 y 3.546.142, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia en su totalidad. Los recubrimientos de este tipo en membranas semi-permeables por ejemplo pueden también efectuarse de acuerdo con la Patente de EE.UU. Nos 4.455.143 y 4.449.983, cuyas descripciones se incorporan aquí por referencia.
La proporción de la sustancia osmóticamente activa puede ser de aproximadamente 10 a aproximadamente 800 partes en peso, más apropiadamente alrededor de 20 a aproximadamente 600, y más convenientemente aproximadamente 50 a aproximadamente 400 partes en peso, basado en 1 parte en peso de ingrediente activo que ha de ser liberado prolongadamente. La cantidad de sustancias de revestimiento aplicado es tal que la membrana semi-permeable es aproximadamente 50 a aproximadamente 500 pm de espesor, adecuadamente aproximadamente 100 a aproximadamente 300 pm de espesor. 4. Incorporación de o la unión de uno o más ingredientes activos en las composiciones presentes, adecuadamente metformina (o sal/éster del mismo), y / o cualquier otro agente (s) activo opcional adicional a las siguientes sustancias o mezclas de estas sustancias: Grasas digeribles, tales como triglicéridos de ácidos grasos saturados, C8H 602 a Ci8H3602, y sus mezclas, aceite de cacahuete y aceite de cacahuate hidratado, aceite de ricino y aceite de ricino hidratado, aceite de oliva, aceite de ajonjolí, aceite de semilla de algodón y semilla de algodón hidrogenado , aceite de maíz, aceite de germen de trigo, aceite de semilla de girasol, aceite de hígado de bacalao, mezclas de mono-, di-y triésteres de ácido palmítico y esteárico con trioleato de glicerina, la glicerina, estearato de diglicol, ácido esteárico.
Grasas digeribles o sustancias similares a la grasa, por ejemplo ésteres de ácidos grasos alifáticos saturados o insaturados (de 2 a 22 átomos de carbono, en particular de 10 a 18 átomos de carbono) con alcoholes alifáticos monovalentes (1 a 20 átomos de carbono), cera de carnauba, cera de abejas, alcoholes grasos (de cadena lineal o ramificada) de longitud de cadena C8H170H C3oH6iOH, en particular C12H25OH a C24H49 OH.
Polímeros tales como alcohol polivinílico, cloruro de polivinilo, ácido poliacrílico (Carbopol™); polimerizados aniónicos de ácido metacrílico y ésteres de ácido metacrílico (Eudragit™L, Eudragit™S), éster de ácido acrílico y metacrílico copolimerizados con metacrilato de trimetil amonio (Eudragit™RL, Eudragit™RS).
Copolimerizados de acrilatos y metacrilatos de metilo etilo (30 Eudragit™NE D), así como de ácido acrílico, ácido metacrílico, así como sus ésteres (relación de grupos carboxilo libres a grupos éster 1 :1 ) (Eudragit™L 30 D), polietileno, ácido poliglicólico, ácido polihidroxibutírico, ácido poliláctico, copolímeros de ácido láctico glicólico (fabricante: Boehringer Ingelheim), copolímeros de ácido láctico y el óxido de etileno, copolímeros de ácido glicólico y óxido de etileno, copolímeros de ácido láctico y ácido hidroxibutírico, hidroxipropilmetil celulosa o ftalato de acetato-succinato, acetato de celulosa, ftalato de acetato de almidón así como ftalato de acetato ftalato de polivinilo; carboximetilcelulosa; metilcelulosa, ftalato de succinato-.-ftalato de succinato, celulosa metil éster del ácido itálico medio; zeína; etil celulosa; goma laca, el gluten; celulosa ethylcarboxyethyl; etacrilato copolímero maleico anhídrido de ácido; vinilo anhídrido maleico ácido metilo copolímero éter; copolímero de estireno ácido maleico; 2 -etilhexil acrilato anhídrido de ácido maleico; vinilo crotónico ácido copolímero de acetato; ácido glutamínico / copolímero de éster de ácido glutamínico; glicerina carboximetilcelulosa mono-octanoato; succinato acetato de celulosa; poliarginina; alginato reticulado; gelatina entrecruzada.
Agentes de hinchamiento tales como metil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metil celulosa (Pharmacoat, Methocel E (éter de propileno glicol de metil celulosa)), ácido algínico y sus sales (Na, Ca sal, también mezclas de alginato de sodio y sales de calcio tales como CaHP04), almidón, carboximetil almidón, carboximetilcelulosa y sus sales (por ejemplo, sales de Na), galacto mañano, goma arábiga, goma de karaya, goma ghatti, agar-agar, carragenina, xantano, goma guar y sus derivados, harina de semilla de algarrobo, alginato de propilenglicol, pectina, tragacanto.
Las cantidades de ingrediente (s) activo, adecuadamente metformina o sal/éster del mismo, y opcionalmente uno o más agentes activos adicionales tales como los descritos aquí, en las formulaciones de la invención son los mismos que los descritos en la presente para las formas de dosificación de las composiciones de la invención en forma de liberación no sostenida (es decir, "liberación inmediata" o "liberación retardada).
Ejemplos adecuados de componentes de liberación sostenida son: (a) intercambiadores de cationes: poli (estireno, divinilbenceno) sulfonato se sodio (por ejemplo Amberlite™IRP 69). Adecuadamente 3 a 10 partes de Amberlite™IRP69 son, por ejemplo utilizado por 1 parte de ingrediente farmacéutico activo. (b) Sustancias de revestimiento: ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, adecuadamente a 1 ,5 a 3 partes de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa 55 se utilizan por 1 parte de ingrediente activo, por ejemplo, uno o más sensibilizadores de insulina, uno o más sulfonilureas y/o uno o más biguanidas. Etil celulosa, adecuadamente 0.1 a 1 parte de etil celulosa se utilizan por 1 parte de ingrediente activo. Resinas Eudragit, por ejemplo Eudragit™RS 0.01 a 0.1 partes de Eudragit™RS por 1 parte de ingrediente farmacéutico activo. (c) Capas semi-permeables con sustancias activas osmóticamente que contiene núcleo y aberturas de salida: de revestimiento con capa de 100 a 300 µ?t? de espesor de acetato de celulosa 82% y 18% hidroxipropil metil celulosa. (d) sustancias de incrustación: por ejemplo, hidrocoloides hidroxipropil metil celulosa: de 2 a 10 partes de hidrocoloide por 1 parte de ingrediente activo. Eudragit™RS: de 10 a 15 partes de Eudragit™RS por 1 parte de ingrediente activo. Estearato Glycerineditripalmito (por ejemplo, Precirol Ato 5) de 1 a 10 partes de Precirol Ato 5 por 1 parte de ingrediente farmacéutico activo.
La liberación requisito de una o más de los ingredientes farmacéuticos activos incluidos en las presentes formulaciones (por ejemplo, uno o más sensibilizadores de la insulina, uno o más sulfonilureas y biguanidas uno o más, por ejemplo, metformina, convenientemente metformina HCI y, opcionalmente, cualquier agentes activo adiciónale) de 0.5 a 200 mg por hora se produce adecuadamente dentro del intervalo deseado a través de los parámetros descritos en este documento. Si se desea lograr una velocidad de liberación específica dentro de este intervalo es posible, por ejemplo, para proceder como sigue: 1 . La preparación de del revestimiento o incrustación de la sustancia activa de la manera descrita. 2. Probar la liberación de sustancia activa de la forma de dosificación utilizando HCI 0, 1 N (2 horas) y tampón de fosfato pH 6,8 (posteriormente) como medio de liberación. 3. (a) Si la sustancia se libera exceso: Aumentar la proporción de la liberación sostenida de los componentes y/o reducción de la proporción de sustancias auxiliares solubles en agua. La reducción de la proporción de sustancia osmóticamente activa. (b) En caso de que se libere muy poca sustancia: reducir la proporción del componente de liberación sostenida y/o aumento de la proporción de sustancias auxiliares solubles en agua. Aumentar la proporción de sustancia osmóticamente activa.
En una modalidad, se puede lograr una velocidad de liberación de aproximadamente 20 mg a aproximadamente 200 mg de metformina HCI por hora, permitiendo el uso de la metformina HCI a dosis tan bajas como 500 mg/día, pero hasta aproximadamente 5000 mg/día si se desea.
Métodos En ciertas modalidades, la presente invención proporciona métodos de tratamiento o prevención de los trastornos de desequilibrio glucémico en un mamífero. Tales trastornos incluyen, pero no se limitan a, diabetes mellitus tipo II, diabetes de tipo I, diabetes insípida, hiperglucemia, hipotiroidismo, y similares. Tales métodos comprenden la administración a dicho mamífero glimepirida (una sulfonilurea), metformina (una biguanida) y una tiazolidinediona sensibilizador a la insulina (una glitazona). En ciertas modalidades, los métodos comprenden la administración de estos tres ingredientes activos (es decir, una sulfonilurea como glimepirida, una biguanida tal como metformina (o clorhidrato de metformina), y un sensibilizador a la insulina como una glitazona, por ejemplo, la pioglitazona o rosiglitazona). Por lo tanto, la presente invención proporciona además métodos para reducir los niveles de glucosa en sangre y la prevención del desarrollo de la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una o más de la composición (s) de la presente invención.
En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de administrar una composición farmacéutica que comprende la glimepirida, la pioglitazona y metformina. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos de administración de una composición farmacéutica que comprende glimepirida, rosiglitazona y metformina. En algunas modalidades, la metformina está formulada como de liberación inmediata en la forma de dosificación. En otras realizaciones, la metformina está formulada como de liberación sostenida dentro de la forma de dosificación.
En algunas modalidades, la glimepirida de la presente invención se administra a una dosis diaria de aproximadamente 0.5 mg/día a aproximadamente 40 mg/día, de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 10 mg/día, o aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 6 mg/día. En algunas modalidades, la glimepirida de la presente invención se administra a una dosis de 2 mg / día.
En algunas modalidades, el sensibilizador a la insulina de la presente invención se administra a dosis de aproximadamente 2 mg/día a aproximadamente 120 mg/día, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 80 mg/día, aproximadamente 15 mg/día a aproximadamente 60 mg/día, más preferiblemente a una dosis de 15 mg/día.
En algunas modalidades, la metformina de la presente invención se administrará en dosis de aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 5000 mg/día, o aproximadamente 500 mg/día a aproximadamente 3000 mg/día. En algunas modalidades, la metformina se administrará en una dosis de aproximadamente 850 mg/día.
En algunas modalidades, los métodos que comprenden administrar a un mamífero una composición (es) farmacéutica (s) de la presente invención que está en un sólido o una formulación líquida.
En algunas modalidades, la formulación farmacéutica de la presente invención es administrada diariamente durante un período más corto, por ejemplo, una semana a 12 semanas (semana 1 a la semana 12). En algunas modalidades, los niveles Hbl lc en un sujeto se redujo en aproximadamente un 4%, aproximadamente 3% a aproximadamente 5%, aproximadamente 2% a aproximadamente 6%, o alrededor de 5% a aproximadamente 10% en 12 semanas. En algunas modalidades, la disminución media en los niveles de glucosa en ayunas (FBG) (mg / di) se redujo en aproximadamente un 20% a aproximadamente 90%, aproximadamente 50% a aproximadamente 85%, aproximadamente 60% a aproximadamente 80% en 12 semanas.
En algunas modalidades, los niveles de colesterol en un sujeto se reducen en aproximadamente un 10 a aproximadamente 30 mg/dl en 24 semanas usando las composiciones y métodos de la presente invención como se describe en este documento. En algunas modalidades, los niveles de triglicéridos en un sujeto se reducen en aproximadamente 20 a aproximadamente 50 mg / di en 24 semanas usando las composiciones y métodos de la presente invención como se describe en este documento.
En algunas modalidades, los métodos de la presente invención pueden incluir la administración de la forma de dosificación diaria durante períodos prolongados de tiempo, por ejemplo, aproximadamente 6 meses, alrededor de 1 año, unos 18 meses, alrededor de 2 años, unos 5 años, unos 10 años, alrededor de 20 años, o indefinidamente por la duración de la vida de un sujeto. El método también puede incluir la administración de la forma de dosificación diaria para períodos más cortos de tiempo, por ejemplo, una vez al día durante al menos 7, 14, 21 , o 28 días consecutivos.
La diabetes tipo II se asocia con niveles altos HbA1 c y altos niveles de FBG. Por lo tanto, en algunas modalidades, la presente invención está dirigida a métodos para reducir los niveles HbA1c en un sujeto, los métodos comprenden la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. En algunas modalidades, la presente invención está dirigida a métodos para reducir los niveles de FBG en un sujeto, los métodos comprenden la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. La invención también se dirige a métodos para reducir, prevenir, o retardar el desarrollo de la diabetes en los seres humanos que comprende la administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. El término "prevención" significa detener u obstaculizar una enfermedad, trastorno o síntoma de una enfermedad o condición.
El término "sujeto" se refiere a los mamíferos como los humanos o primates, como los monos, monos, orangutanes, gibones, mandriles y chimpancés. El término "sujeto" puede referirse también a los animales de compañía, por ejemplo, perros y gatos, animales de zoológico, equinos, por ejemplo, caballos, animales alimentarios, por ejemplo, vacas, cerdos y ovejas, y animales modelo de las enfermedades, por ejemplo, conejos, ratones, y ratas. El sujeto puede ser un ser humano o no humano. El sujeto puede ser de cualquier edad. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el sujeto es un bebé humano, es decir, postparto a alrededor de 1 año de edad; un niño humano, es decir, un humano entre alrededor de 1 año de edad y 12 años de edad; un humano puberal, es decir, un ser humano entre aproximadamente 12 años de edad y 18 años, o un ser humano adulto, es decir, un ser humano mayor que aproximadamente 18 años de edad. En algunos ejemplos, el sujeto es un adulto, ya sea hombre o mujer.
En algunas realizaciones, el sujeto es un "sujeto necesitado de tratamiento." Un sujeto que necesita tratamiento se refiere a un individuo el cual es deseable tratar, es decir, para reducir los niveles de glucosa en la sangre, prevenir los altos niveles de glucosa en sangre, o retardar la aparición de diabetes.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere a composiciones que son, dentro del ámbito de aplicación del buen juicio médico, adecuadas para el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad u otras complicaciones en consonancia con una razonable relación beneficio/riesgo. En algunas modalidades, los compuestos, composiciones y formas de dosificación de la presente invención son farmacéuticamente aceptables.
En algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran de forma continua. El término "continuo" o "consecutivo," como se usa aquí en referencia a la "administración", significa que la frecuencia de administración es por lo menos una vez al día. Nótese, sin embargo, que la frecuencia de administración puede ser mayor que una vez al día y todavía ser "continua" o "consecutivo", por ejemplo, dos veces al día o incluso tres veces.
Administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención puede conseguirse utilizando varios regímenes. Por ejemplo, en algunas modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención es diaria en días consecutivos, o alternativamente, la forma de dosificación se administra cada dos días (bi-día). La administración puede ocurrir en uno o más días. Por ejemplo, en algunas modalidades, las composiciones farmacéuticas de la presente invención se administran diariamente durante la duración del curso de la vida del sujeto, o de 1 año a 20 o 5 años a 10 años. En algunas modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se produce durante 7, 14, 21 , o 28 días. En algunas modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se produce hasta que los niveles de la glucosa en sangre se reducen al hasta alcanzar un valor normal o un nivel objetivo preseleccionado, el nivel objetivo es determinado por un profesional médico. En algunas modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención continúa incluso después de la sangre de que los niveles de glucosa hayan alcanzado niveles normales o en el límite, o un nivel objetivo preseleccionado. En algunas modalidades, la administración de las composiciones farmacéuticas de la presente invención se realiza como una medida profiláctica, antes de que los niveles de glucosa la sangre, los niveles de HbA1c, niveles de glucosa en ayuno, etc. se eleven en sangre, y antes de que se desarrolle la glucemia postprandial (un requisito para la administración de insulina).
La administración de las formas de dosificación de la presente invención se puede combinar con otros regímenes utilizados para tratar la diabetes mellitus tipo II y desórdenes relacionados. Por ejemplo, el método de la presente invención se puede combinar con regímenes dietéticos (por ejemplo, las dietas bajas en carbohidratos), los regímenes de ejercicio, o regímenes de pérdida de peso para reducir los niveles de azúcar en sangre. Los métodos de la presente invención también se pueden utilizar en combinación con otros productos farmacéuticos para reducir los niveles de azúcar en sangre en un sujeto. Otros regímenes también puede incluir otros productos farmacéuticos para reducir azúcar en la sangre que incluyen, por ejemplo, inhibidores de s-glucosidasas, meglitinidas, e inhibidores de la dipeptidil peptidasa IV.
La presente invención se refiere a kits o paquetes que contienen una o más de las formas de dosificación para ser administrada de acuerdo con los métodos de la presente invención. Un kit o paquete puede contener una forma de dosificación, o más de un formas de dosificación (es decir, formas de dosificación múltiple). Si múltiples formas de dosificación están presentes en el kit o paquete, las formas de dosificación múltiples pueden ser opcionalmente dispuestas para la administración secuencial. Los kits pueden contener formas de dosificación de un número suficiente para proporcionar una administración conveniente para un sujeto que tiene una enfermedad crónica y requiere administración a largo plazo de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. Cada forma de dosificación puede estar destinada a ser ingeridas en días sucesivos. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el kit proporciona formas de dosificación de un número suficiente para 1 , 2, 3 o 4 meses de la administración diaria de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención. En algunas realizaciones de la presente invención, el kit comprende formas de dosificación para períodos más cortos de administración, por ejemplo, el kit puede contener alrededor de 7, 14, 21 , 28 o más formas de dosificación para administración oral, cada forma de dosificación destinado para su ingestión en días sucesivos.
Los kits de la presente invención puede contener opcionalmente instrucciones asociadas con las formas de dosificación de los kits. Estas instrucciones pueden estar en la forma prescrita por una agencia gubernamental que regula la fabricación, uso o venta de productos farmacéuticos, lo que refleja el aviso de aprobación por la agencia de la fabricación, uso o venta para la administración humana para tratar una enfermedad o trastorno. Las instrucciones pueden estar en cualquier forma que transmite información sobre el uso de las formas de dosificación en el kit de acuerdo con los métodos de la invención. Por ejemplo, las instrucciones pueden ser en forma de material impreso, o en forma de un dispositivo de medios pre-grabados.
En el curso de la examinación de un paciente, un profesional médico puede determinar que la administración de uno de los métodos de la presente invención es apropiado para el paciente, o el médico puede determinar que la condición del paciente puede mejorarse mediante la administración de uno de los métodos de la presente invención. Antes de prescribir un régimen de administración de las formulaciones farmacéuticas de la presente invención, el médico puede aconsejar al paciente, por ejemplo, en los diversos riesgos y beneficios asociados con el régimen. Se proveerá al paciente de la divulgación completa de todos los riesgos conocidos y sospechosos relacionados con el régimen. Dicho asesoramiento puede ser proporcionado verbalmente, así como en forma escrita. En algunas modalidades, el médico puede proveer al paciente con los materiales de la literatura sobre el régimen, tales como información de productos, materiales educativos, y similares.
Un "profesional de la medicina", incluye, por ejemplo, un médico, asistente médico, enfermero, farmacéutico y representante de servicios cliente. Todos los aspectos, diferentes modalidades y opciones aquí descritos se pueden combinar en cualquiera y todas las variaciones.
Será fácilmente evidente para un experto en las artes relevantes que otros modificaciones y adaptaciones adecuadas a los métodos y aplicaciones descritas aquí pueden hacerse sin apartarse del alcance de la invención o cualquiera de sus modalidades. Se ha de entender que aunque la invención ha sido descrita en conjunción con la descripción detallada de la misma, la descripción anterior está destinada a ilustrar y no limitar el alcance de la invención, que se define por el alcance de las reivindicaciones adjuntas. Otros aspectos, ventajas y modificaciones están dentro del alcance de las reivindicaciones. Habiendo descrito ahora la presente invención en detalle, la misma se entenderá más claramente por referencia a los siguientes ejemplos, que se incluyen a continuación a efectos de ilustración solamente y no se pretende que sean limitativos de la invención.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Efecto terapéutico de la terapia de combinación Pioglitazona/glimepirida en diabetes tipo 2.
Objetivo: El estudio fue diseñado para probar el efecto de la terapia de combinación con pioglitazona y glimepirida sobre la hemoglobina glucosilada (HbA1 c) y la glucosa en sangre en ayunas (FBG) en pacientes con diabetes tipo 2 inadecuadamente controlada sólo con dieta.
Diseño de Investigación y Métodos: El estudio fue de 12 semanas, doble ciego, aleatorizados, de grupos paralelos, multicéntrico, con 120 pacientes asignados al azar para recibir pioglitazona (15 mg al día), glimepirida (2 mg por día), o una combinación de pioglitazona más glimepirida (15 mg por día, 2 mg por día). Los pacientes iniciaron un estricto régimen dietético 1 semana antes de recibir la primera dosis de cada tratamiento. El estudio fue abierto a los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y con los niveles de HbA 1 c superiores al 8%. Los pacientes debían de tener más de 30 años de edad y haber tenido diabetes durante al menos 1 año.
Resultados: El punto de desenlace primario, los niveles de HbAlc, disminuyó con respecto al basal en los tres grupos después de 12 semanas. La disminución fue mayor en el grupo que recibió la terapia combinada en comparación con otros dos monoterapias (-2.7% en el grupo de terapia combinada, -0.14% en el grupo de pioglitazona y -0.98% en el grupo de glimepirida, figura 1 ). La terapia combinada fue más efectiva que la monoterapia en la reducción de la glucemia en ayunas (- 60 mg / dL en la terapia combinada, -28 mg / di en el grupo de pioglitazona y -22 mg / di en el grupo de glimepirida, Figura 2.). Después de 3 meses de intervención, alrededor del 50% de los pacientes sometidos a terapia combinada había alcanzado un control glucémico adecuado (niveles HbA1 c de menos del 7%).
Los pacientes que tienen niveles HbA1 c superiores al 7% tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares y otras complicaciones de la diabetes. Así, en estos pacientes, es necesario añadir un tercer agente al el régimen con el fin de obtener valores HbA1 c debajo del 7%. Con base en un meta-análisis de ensayos clínicos con metformina, la adición de metformina como tercer agente a este régimen producirá una reducción adicional en HbA1 c de aproximadamente 1 % y contribuirá a un control glucémico adecuado en estos pacientes con diabetes tipo 2 avanzada. La adición de metformina en la triple terapia proporciona un mecanismo sinérgico de la acción, tanto en la mejora de sensibilidad a la insulina y una supresión de la producción de glucosa hepática.
Todas las distintas modalidades u opciones que se describen aquí se pueden combinar en cualquiera y todas las variaciones. Aunque la invención ha sido mostrada y descrito particularmente con referencia a algunas modalidades de la misma, se comprenderá por los expertos en la técnica que se han presentado a modo de ejemplo solamente, y no limitativo, y diversos cambios en forma y detalles pueden ser en ella sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Así, la amplitud y el alcance de la presente invención no debe limitarse por cualquiera de las modalidades ejemplares descritas anteriormente, sino que debe ser definido sólo de acuerdo con las siguientes reivindicaciones y sus equivalentes.
Todos los documentos citados en este documento, incluyendo artículos de revistas o resúmenes, publicados o correspondientes solicitudes de patentes de Estados Unidos o extranjera, o cualesquiera otros documentos, son cada uno por completo incorporado aquí como referencia, incluyendo todos los datos, tablas, figuras y texto presentados en los documentos citados.

Claims (37)

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica adecuada para su administración oral para el tratamiento de la diabetes y los trastornos relacionados, que comprende al menos un sensibilizador a la insulina, glimepirida, y metformina o una sal farmacéuticamente activo o su éster.
2. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la formulación oral es una formulación sólida.
3. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 2, en donde la formulación sólida es seleccionado del grupo que consiste en cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos, partículas y gránulos.
4. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la formulación oral es una formulación líquida.
5. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 4, en donde la formulación líquida es seleccionado del grupo que consiste en emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires.
6. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la formulación oral comprende desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg de glimepirida.
7. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la formulación oral comprende desde aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg de dicho sensibilizador a la insulina.
8. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la formulación oral comprende desde aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg de hidrocloruro de metformina.
9. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde la formulación oral comprende hidrocloruro de metformina de liberación sostenida o de liberación prolongada.
10. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde el sensibilizador a la insulina es una glitazona.
11. La formulación oral de la reivindicación 10, en el que dicha glitazona es pioglitazona.
12. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 10, en el que dicha glitazona es rosiglitazona.
13. La formulación oral de acuerdo con la reivindicación 1 , en donde dicha formulación comprende aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg de un sensibilizador de la insulina seleccionado del grupo que consiste en pioglitazona y rosiglitazona, aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg de glimepirida, y aproximadamente 500 mg a alrededor de 5000 mg de clorhidrato de metformina.
14. Un kit para uso en el tratamiento de la diabetes Tipo II, que comprende la formulación oral de la reivindicación 1 y una etiqueta que contiene las instrucciones para administrar la formulación oral una vez al día, dos veces por al día, tres veces al día, o cuatro veces al día a un sujeto en necesidad del mismo.
15. Un método para tratar la diabetes y trastornos relacionados con la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una formulación oral que comprende al menos un sensibilizador de la insulina, glimepirida, y metformina o una sal farmacéuticamente activo o éster del mismo.
16. El método según la reivindicación 15, en donde dicho mamífero es humano.
17. El método según la reivindicación 15, en donde el método comprende la administración a dicho mamífero de una dosis diaria de glimepirida de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg.
18. El método según la reivindicación 15, en donde el método comprende la administración a dicho mamífero de una dosis diaria de dicho sensibilizador de la insulina de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg.
19. El método según la reivindicación 15, en donde el método comprende la administración a dicho mamífero de una dosis diaria de metformina, o una sal farmacéuticamente activo o éster del mismo, de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg.
20. El método según la reivindicación 15, en el que la formulación oral comprende hidrocloruro de metformina de liberación sostenida o de liberación prolongada.
21. El método según la reivindicación 15, en el que el sensibilizador a la insulina es una glitazona.
22. El método según la reivindicación 21 , en el que dicha glitazona es pioglitazona.
23. El método según la reivindicación 21 , en el que dicha glitazona es la rosiglitazona.
24. El método según la reivindicación 15, en el que dicha metformina o farmacéuticamente sal o éster del mismo activo es metformina HCI.
25. Un método para tratar trastornos relacionados con la diabetes en un mamífero, que comprende la administración a dicho mamífero de una formulación oral que comprende la pioglitazona, glimepirida, y metformina HCI.
26. El método de la reivindicación 25, en el que dicha pioglitazona está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 2 mg a aproximadamente 120 mg.
27. El método de la reivindicación 26, en el que dicha pioglitazona está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 15 mg.
28. El método de la reivindicación 25, en donde dicha glimepirida está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 40 mg.
29. El método de la reivindicación 28, en donde dicha glimepirida está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 2 mg.
30. El método de la reivindicación 25, en el que dicha metformina HCI está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 5000 mg.
31. El método de la reivindicación 25, en el que dicha metformina HCI está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 500 mg a aproximadamente 850 mg.
32. El método de la reivindicación 25, en el que dicha metformina HCI está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 500 mg.
33. El método de la reivindicación 25, en el que dicha metformina HCI está presente en dicha formulación oral en una cantidad de aproximadamente 850 mg.
34. El método de la reivindicación 25, en el que la formulación oral comprende hidrocloruro de metformina de liberación sostenida, o de liberación prolongada.
35. El método de la reivindicación 25, en donde dicho mamífero es un ser humano.
Un método para tratar diabetes y trastornos relacionados con la diabetes en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero la formulación farmacéutica de la reivindicación 1.
37. El método de la reivindicación 36, en donde dicho mamífero es un ser humano.
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