PT1482919E - Composição farmacêutica que é utilizada para controlar a glucose no sangue de doentes com diabetes de tipo 2. - Google Patents

Composição farmacêutica que é utilizada para controlar a glucose no sangue de doentes com diabetes de tipo 2. Download PDF

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Description

1
DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA QUE É UTILIZADA PARA CONTROLAR A GLUCOSE NO SANGUE DE DOENTES COM DIABETES DE TIPO 2"
ÁREA DA INVENÇÃO
Esta invenção consiste em proporcionar uma associação terapia consistindo da sulfonilureia glimepirida e da biguanida metformina, ambos hipoglicémicos orais, os quais, quando associados, produzem um efeito aditivo e, por conseguinte, uma maior eficácia no controlo dos níveis de glucose no sangue em doentes com diabetes de tipo 2.
ANTECEDENTES A utilização de sulfonilureias no tratamento da diabetes de tipo 2 está completamente estabelecida como um meio eficaz para controlar a hipoglicemia. Ao nível molecular, as sulfonilureias actuam no receptor em células β pancreáticas conhecido como SUR, o qual, quando é activado, fecha um canal de potássio dependente de ATP, o que por sua vez provoca uma redução na captação de potássio e em consequência a despolarização da membrana. Por sua vez isto provoca um aumento no fluxo de cálcio para o interior da célula, activando o citosqueleto, o que provoca a translocação de grânulos de secreção, libertando desse modo insulina por exocitose.
Um outro tratamento cuja utilização se espalhou recentemente usa a biguanida metformina, a qual actua eficazmente não só no controlo da hipoglicemia, mas também na sua prevenção. A metformina tem um mecanismo de acção diferente das sulfonilureias, aumentando a sensibilidade à insulina no tecido hepático e periférico (principalmente 2 nos tecidos musculares). A metformina inibe a gluconeogénese e glicogenólise hepática. Ao nivel celular, a maior sensibilidade à insulina é explicada pela maior actividade que ela induz no pós-receptor da tirosina cinase e no aumento resultante no número e actividade dos transportadores GLUT4.
No entanto, cerca de 75% dos doentes com diabetes de tipo 2 tratados com sulf onilureias não têm sucesso em trazer o seu nivel de glucose para os valores desejados, e têm de complementar o seu tratamento com um segundo agente oral. Além disso, a maioria dos doentes submetidos a tratamento com um único fármaco utilizando sulfonilureias requerem, após um certo número de anos, um fármaco adicional que contribua para a sua terapia de controlo para atingir um nivel adequado de controlo glicémico. Esta perda de eficácia é atribuída a diversas causas, as quais ainda não estão bem definidas, tal como a suposição que a deterioração gradual do pâncreas o torna incapaz de manter uma velocidade de excreção exacerbada de insulina durante um período prolongado de tempo devido à estimulação prolongada e constante provocada pela terapia com sulfonilureia. No entanto, a contrariar a esta explicação, a terapia com metformina, a qual não actua por estimulação excessiva das células β, também apresenta ausência de resposta após utilização prolongada, o que está em contradição com a explicação dada para a ausência de resposta das sulfonilureias.
Por outro lado constatou-se que a terapia de associação de sulfonilureia e metformina é mais eficaz do que a monoterapia com qualquer uma das duas medicações. Deste modo foi completamente demonstrado que a acção 3 hipoglicémica da metformina é totalmente adicional à das sulfonilureias (de Fronzo, RA e Goodman, AM Yn, England J. Med. 333:541 (1995)).
Também foi relatado que quando a monoterapia com sulfonilureias não atingisse os níveis desejados ela deveria ser descontinuada e substituída pela monoterapia com metformina, já que tal não reduziria os níveis glucose no plasma abaixo dos valores observados para a monoterapia com sulfonilureia (Rosenstock J, Samols E, Muchmore DB,
Scheneider J, Diabetes Care 19:1994 (1996); (Gasber, AJ,
Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ Rohtf JL, Amer. j. Med. 103:491 (1997)). É geralmente reconhecido que, devido ao facto da diabetes mellitus ser uma doença progressiva, os doentes com boa resposta inicial aos agentes orais necessitarão eventualmente de uma segunda medicação para atingirem o controlo glicémico desejado. Como mencionamos a adição de metformina à terapia com sulfonilureia ou vice-versa produz uma resposta aditiva, não só para a redução de glucose, mas também para a redução de lípidos (Hermann, LS, Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom T, Lindgarde F, Melander A. Diabetes Care, 17:1100 (1994)).
Existem vários relatórios e patentes sobre a utilização associada da sulfonilureia glibenclamida com a biguanida metformina, entre os quais temos os seguintes: 1. Patente WO 97/17975 de 27 de Maio de 1977; 2. Vigneri et al., Diabetes and Metabolism, 17:232-234 (1991); 3. Higginbotham et al., Med. J. Austr., 154-156 (1979); 4. Pedido de patente US 09/353141; 5. Patente WO 01/32158 de 13 de Novembro de 1999 e 6. Patente US 6 303 146 BI de 16 de Outubro de 2001; 4 7. G. Charpentier et al., Diabetic Medicine, 18 828-834 (2001)
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
Apesar de existirem estudos e antecedentes para a Sulfonilureia gliburida associada a Metformina, a utilização de Glimepirida nesta associação ainda não foi documentada até à data. Com base em estudos, nós sabemos que as Sulfonilureias diferem umas das outras na sua velocidade da resposta de libertação de insulina e no grau atingido de supressão de glucose hepática (Groop L.m, Luzzzl L, Melander A, Groop PW Ratheises K, Sinonson DC, Diabeters 36, 1320 (1987) . Como fomos capazes de estabelecer nesta invenção, esta diferença na resposta pode ser potenciada combinando Sulfonilureias com Metformina. Foi mesmo referido que a combinação de Metformina com uma Sulfonilureia como gliburida pode ter um efeito sinérgico, uma vez que os dois agentes actuam no sentido de melhorar a tolerância à glucose por mecanismos diferentes e complementares. Assim, nós encontramos (Physicians Desk Reference 54th Edition, 2000, página 1349) que a combinação de Metformina e gliburida actua de modo sinérgico reduzindo a glucose no plasma entre refeições, a glucose no plasma pós-prandial e a hemoglobina glucosilada a níveis de -63 mg/dL -65 mg/dL e -1,7% respectivamente. Comparando estes resultados com o monotratamento com gliburida, as diferença absolutas com o tratamento de associação foram +13 mg/dL, -3 mg/dL e +0,2% respectivamente, e com o monotratamento com Metformina foram -0,9 mg/dL, -1,8 mg/dL e -0,2% respectivamente. A terapia de associação de Glimepirida e Metformina foi anteriormente sugerida na literatura (Physicians Desk Reference, 54th Edition, 2000. Página 1349). No entanto não 5 são fornecidos quaisquer dados sobre as suas vantagens ou dosagens apropriadas; não são citados quaisquer estudos clínicos e, antes pelo contrário, eles avisam sobre o suposto risco de hipoglicemia devido à utilização concomitante do medicamento Amaryl® (uma marca comercial registada no México, EUA e outros países) e Metformina.
Escusado será dizer que esta bibliografia não sugere a possibilidade de desenvolvimento e utilização de uma composição farmacêutica com uma associação de Glimepirida e Metformina, a qual, nesta invenção, nós constatamos oferecer vantagens inesperadas. 0 objectivo desta invenção é proporcionar uma composição farmacêutica consistindo da Sulfonilureia
Glimepirida e Biguanida Metformina como o seu sal de cloridrato, e demonstrar que a terapia hipoglicémica oral de associação de Glimepirida e Metformina numa única forma farmacêutica é mais eficaz e tão segura quanto a monoterapia com os mesmos medicamentos em doentes com diabetes mellitus de tipo 2 não controlada.
Para demonstrar isto realizou-se um estudo clínico aleatório de duplo cego com um universo de 30 doentes com diabetes mellitus de tipo 2 não controlada que receberam monoterapia com Sulfonilureias ou Biguanidas por grupo.
Os critérios de inclusão foram os seguintes: 6
Os critérios de exclusão foram os seguintes: 1. Gravidez 2. Tratamento com insulina 3. Histórico pessoal de doenças sistémicas tais como: a) Insuficiência cardiaca b) Insuficiência hepática ou hepatopatia crónica c) Insuficiência renal. 4. Histórico de complicações crónicas significativas com diabetes mellitus de tipo 2: a) Insuficiência renal b) Cardiopatia isquémica c) Doença vascular cerebral d) Neuropatia visceral. 5. Histórico de doenças terminais a curto prazo, tais como: a) Cancro
b) HIV 6. Terapia com medicamentos que apresentam interacção farmacológica com a glimepirida ou metformina, tais como acetozolamida, ácido nicotinico, ácido para-aminossalicílico, analgésicos anti-inflamatórios não esteróides, antagonistas de histamina n° 2, barbituratos, ciclofosamida, clonidina, cloranfenicol, cumarínicos, disopiramida, epinefrina, estatinas, fenfluramina, fenotiacina, fibratos, fluoxetina, guanitidina, hormonas esteróides, ifosamida, inibidores da monoaminoxidase, laxantes, miconazole, quinolonas, reserpina, rifamicina, sulfamidas e tetraciclina. 7 7. Intolerância ou alergias conhecidas às sulfonilureias ou biguanidas.
Critérios de exclusão da terapia, mas não da análise estatística: 1. Presença de hipoglicemia grave às dosagens máximas utilizadas no estudo 2. Presença de hipoglicemia grave às dosagens mínimas utilizadas no estudo 3. Presença de efeitos indesejados intoleráveis com qualquer um dos medicamentos utilizados no estudo 4. Não observância do tratamento médico indicado 5. Falta às visitas planeadas 6. Doenças ou acidentes intercurrentes que requeiram hospitalização 7. Administração durante o estudo de medicamentos com interacção farmacológica com a metformina ou glimepirida 8. Abandono voluntário do estudo.
As variáveis estudadas foram as seguintes:
Variáveis dependentes: a) Glicemia entre refeições b) Hemoglobina glucosilada c) Funcionamento das células β 8 d) Resistência à insulina e) Perfil metabólico
Variável independente: a) Terapia hipoglicémica.
Variáveis intervenientes: a) idade b) Género c) índice de massa corporal d) Tempo de evolução da diabetes
Definições:
Niveis de glicemia entre refeições > 139 mg/dL são definidos como diabetes mellitus de tipo 2
Hipoglicemia grave: Glicemia entre refeições > 260
mg/dL
Hipoglicemia grave: Glicemia < 60 mg/dL Não aderente: Absorção do medicamento < 80%
Ausência: Faltou à marcação em > 1 ocasião. Procedimento: 1. Identificação, história clinica e selecção de participantes 2. Medições clinicas e medições de referência de glicemia entre refeições, hemoglobina glucosilada, colesterol total, colesterol de lipoproteinas de alta densidade, triglicéridos, creatinina, ácido úrico, 9 glutémico-oxaloacético transaminase, glutémico-pirúvico transaminase, desidrogenase láctica, fosfatase alcalina e fosfatase de insulina. 3. Distribuição aleatória de doentes por cada grupo e intervenção farmacológica de acordo com a glicemia basal: a) Glimepirida (comprimidos de 2 mg)
Glicemia 140-180 mg/dl 1 mg Vi comprimido
Glicemia 181-220 mg/dl 2 mg 1 comprimido
Glicemia 221-260 mg/dl 4 mg 2 comprimidos b) Metformina (comprimidos de 1000 mg)
Glicemia 140-180 mg/dl 500 mg V2 comprimido
Glicemia 181-220 mg/dl 1000 mg 1 comprimido
Glicemia 221-260 mg/dl 2000 mg 2 comprimidos c) Glimepirida/Metformina (comprimidos de 2/1000 mg) 140-180 mg/dl 1/500 mg Vi comprimido 4. Avaliação clinica 30 e 60 dias após inicio do estudo, medição da glicemia entre refeições e da desidrogenase láctica. 5. Avaliações clinicas finais 90 dias após o inicio do estudo, medição da glicemia entre refeições, hemoglobina glucosilada, colesterol total, colesterol de lipoproteina de alta densidade, triglicéridos, creatinina, ácido úrico, glutémico-oxaloacético transaminase, glutémico-pirúvico transaminase, desidrogenase láctica, fosfatase alcalina e fosfatase de insulina. 6. Os efeitos indesejáveis foram descritos numa folha de registo especial, especificando cada uma das manifestações clinicas consideradas prováveis, possíveis ou 10 directamente relacionadas com a utilização dos fármacos ingeridos.
Os resultados obtidos mostram que a terapia de associação de metformina e glimepirida foi mais eficaz no controlo dos niveis de hemoglobina glucosilada, niveis de glucose no sangue pós-prandiais e niveis de glucose no sangue entre refeições do que o tratamento com um único fármaco utilizando glimepirida ou metformina sozinha. Os resultados obtidos são mostrados a seguir:
Associação Glimepirida Metformina Hemoglobina glucosilada HbAlc -0, 70 +0,25 +0,06 Glucose no sangue entre refeições -1, 77 +0,68 +0,75 Glucose no sangue pós-prandial -2,7 + 0, 99 + 1,08 O que é extraordinário em relação aos valores obtidos é que a monoterapia com glimepirida ou metformina tem um efeito semelhante no aumento dos niveis de glucose, enquanto o tratamento com a associação mostra claramente um efeito benéfico, o que realça a sua importância.
As associações anteriores utilizadas no estudo clinico podem ser ilustradas por meio dos exemplos seguintes:
Exemplo 1
Prepara-se uma composição farmacêutica consistindo de 500 mg de cloridrato de metformina e 1 mg de glimepirida, adicionando os excipientes seguintes: 11
Celulose Microcristalina PH101 39,20 Dióxido de Silício Coloidal 1, 80 Polividona K-90 18,00 Croscarmelose de sódio 12,00 Estearato de magnésio 3, 00 Opadray transparente YS-1-7006 5, 00 Água purificada 0, 204
Esta composição farmacêutica foi utilizada nos ensaios clínicos supramencionados.
Exemplo 2
Prepara-se uma composição farmacêutica consistindo de 500 mg de cloridrato de metformina e 2 mg de glimepirida, adicionando os excipientes seguintes:
Celulose Microcristalina PH101 38, 20 Dióxido de Silício Coloidal 1,80 Polividona K-90 18, 00 Croscarmelose de sódio 12, 00 Estearato de magnésio 3,00 Opadray transparente YS-1-7006 5, 00 Água purificada 0,204
Esta composição farmacêutica foi utilizada nos ensaios clínicos supramencionados.
Exemplo 3
Prepara-se uma composição farmacêutica consistindo de 1000 mg de cloridrato de metformina e 2 mg de glimepirida, adicionando os excipientes seguintes: 12
Celulose Microcristalina PH101 78,40 mg Dióxido de Silício Coloidal 3,60 mg Polividona K-90 36,00 mg Croscarmelose de sódio 24,00 mg Estearato de magnésio 6,00 mg Opadray transparente YS-1-7006 6,25 mg Água purificada 0,345 ml
Esta composição farmacêutica foi utilizada nos ensaios clínicos supramencionados.
Exemplo 4
Prepara-se uma composição farmacêutica consistindo de 1000 mg de cloridrato de metformina e 4 mg de glimepirida, adicionando os excipientes seguintes:
Celulose Microcristalina PH101 76,40 mg Dióxido de Silício Coloidal 3,60 mg Polividona K-90 36,00 mg Croscarmelose de sódio 24,00 mg Estearato de magnésio 6,00 mg Opadray transparente YS-1-7006 6,25 mg Água purificada 0,345 ml
Esta composição farmacêutica foi utilizada nos ensaios clínicos supramencionados.
Lisboa, 13 de Julho de 2007

Claims (8)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Composição farmacêutica para controlar os niveis de glucose no sangue em doentes com diabetes de tipo 2 caracterizada por compreender pelo menos os compostos seguintes nas dosagens seguintes numa única forma farmacêutica: a. Glimepirida 1-4 mg b. Metformina 500-1000 mg
  2. 2. Composição farmacêutica para controlar os niveis de glucose no sangue em doentes com diabetes de tipo 2 de acordo com a reivindicação 1 caracterizada por compreender metformina e/ou qualquer outro sal de metformina do grupo consistindo de cloridrato, succinato e fumarato.
  3. 3. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizada por compreender de um modo preferido 500 mg de cloridrato de metformina e 1 mg de glimepirida.
  4. 4. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizada por compreender de um modo preferido 500 mg de cloridrato de metformina e 2 mg de glimepirida.
  5. 5. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizada por compreender de um modo preferido 1000 mg de cloridrato de metformina e 2 mg de glimepirida. 2
  6. 6. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizada por compreender de um modo preferido 1000 mg de cloridrato de metformina e 4 mg de glimepirida.
  7. 7. Composição farmacêutica de acordo com as reivindicações 1 e 2 caracterizada por compreender de um modo preferido 500 mg de cloridrato de metformina e 4 mg de glimepirida.
  8. 8. Utilização da composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 até 7 para a preparação de um medicamento para controlar com efeito aditivo os niveis de glucose no sangue em doentes com diabetes de tipo 2. Lisboa, 13 de Julho de 2007
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