ES2284829T3 - Composicion farmaceutica que se usa para controlar la glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2. - Google Patents
Composicion farmaceutica que se usa para controlar la glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2. Download PDFInfo
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Abstract
Se aportan composiciones farmacéuticas de las sustancias activas Glimepirida y Metformina o sus sales como clorhidrato, sucinato, fumarato, etc. para el control de la glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2. Para probar la eficacia de la combinación se realizaron estudios clínicos que probaron que existe un efecto no sólo aditivo de los dos fármacos sino sinergético, en comparación con la monoterapia empleando solo alguno de los fármacos de la combinación. En consecuencia se propone el uso de la combinación como una terapia eficaz y segura para el control de glucosa en sangre de pacientes con diabetes tipo 2 empleando diversas proporciones de las sustancias activas en las combinaciones, para adecuarse a las diferentes necesidades de los pacientes.
Description
Composición farmacéutica que se usa para
controlar la glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo
2.
Esta invención consiste en proporcionar una
combinación terapéutica constituida por sulfonilurea glimepirida y
biguanida metformina, ambas hipoglucemiantes orales, que, cuando se
combinan, producen un efecto aditivo, y por lo tanto una mayor
eficacia para controlar los niveles de glucosa en sangre en
pacientes con diabetes de tipo 2.
El uso de sulfonilureas para tratar la diabetes
de tipo 2 está plenamente establecido como un medio eficaz de
controlar la hipoglucemia. A nivel molecular, las sulfonilureas
actúan sobre el receptor de las células pancreáticas \beta
conocido como SUR, que, cuando se activa, cierra un canal de potasio
dependiente de ATP, lo que a su vez provoca una reducción en la
captación de potasio y, como consecuencia, una despolarización de
la membrana. Esto a su vez provoca un aumento en el flujo de calcio
hacia el interior de la célula, activando el citoesqueleto, lo que
provoca la translocación de gránulos secretores, liberando así la
insulina mediante exocitosis.
Otro tratamiento cuyo uso se ha extendido
recientemente es la biguanida metformina, que actúa eficazmente no
sólo para controlar la hipoglucemia, sino también para su
prevención. La metformina tiene un mecanismo de acción diferente al
de las sulfonilureas, aumentando la sensibilidad a la insulina en el
tejido hepático y periférico (principalmente en tejidos
musculares). La metformina inhibe la gluconeogénesis y la
glucogenolisis hepáticas. A nivel celular, el aumento de la
sensibilidad a la insulina se explica por el aumento de la actividad
que induce en el post-receptor de tirosina cinasa y
el aumento resultante en el número y la actividad de transportadores
GLUT4.
Sin embargo, alrededor del 75% de los pacientes
con diabetes de tipo 2 tratados con sulfonilureas no consiguen
llevar sus niveles de glucosa a los valores deseados, y necesitaron
complementar su tratamiento con un segundo agente por vía oral.
También, la mayoría de los pacientes con un tratamiento de un solo
fármaco usando sulfonilureas, después de un cierto número de años
requiere un fármaco adicional que contribuya a su terapia de
control, con objeto de conseguir un nivel adecuado de control
gulcémico. Esta pérdida de eficacia se atribuye a varias causas,
que todavía no están bien establecidas, tales como la suposición de
que el deterioro gradual del páncreas lo hace incapaz de mantener
una tasa de excreción de insulina exacerbada durante un largo
período de tiempo debido a la constante estimulación a largo plazo
provocada por la terapia con sulfonilurea. Sin embargo,
contrariamente a esta explicación, la terapia con metformina, que
no actúa sobreestimulando las células \beta, también presenta una
ausencia de respuesta tras un uso prolongado, lo que sería
contradictorio con la explicación dada para la ausencia de
respuesta con
sulfonilureas.
sulfonilureas.
Por otro lado, se ha averiguado que la terapia
de combinación con sulfonilureas y metformina es más eficaz que la
monoterapia con cualquiera de las dos medicaciones. Por lo tanto, se
ha probado completamente que la acción hipoglucémica de la
metformina es completamente adicional a la de las sulfonilureas (de
Fronzo, RA, Goodman AM Yn, England J. Med. 333, 541 (1995).
También se ha notificado que cuando la
monoterapia con sulfonilureas no alcanza el nivel deseado, no debe
interrumpirse y sustituirse por una monoterapia con metformina, ya
que esto no disminuirá los niveles de glucosa en plasma por debajo
de los valores observados con la monoterapia con sulfonilurea
(Rosenstock J, Samols E, Muchmore D B, Sheneider J. Diabetes Case
19, 1994 (1996); Gasber AJ, Duncan TG, Goodman AM, Mills DJ, Rohtf
JL, AMER J. Med. 103, 491 (1997).
Está generalmente reconocido que, dado que la
diabetes mellitus es una enfermedad progresiva, los pacientes
con una buena respuesta inicial a los agentes orales requerirán
finalmente una segunda medicación para conseguir el control
glucémico deseado. Como hemos mencionado, la adición de metformina a
la terapia con sulfonilurea o viceversa produce una respuesta
aditiva, no sólo en la reducción de la glucosa, sino también en la
reducción de lípidos (Hermann LS Schersten B, Bitzen PO, Kjellstrom
T, Lindgarde F, Melander A. diabetes Case, 17, 1100
(1994).
(1994).
Existen varios informes y patentes sobre el uso
combinado de sulfonilurea glibenclamida con biguanida metformina,
entre ellas tenemos los siguientes:
- 1.
- Patente WO 97/17975 del 27 de mayo de 1997;
- 2.
- Vigneri y col., Diabetes and Metabolism, 17, 232-234 (1991);
- 3.
- Higginbotham y col., Med. J. Austr., 154-156 (1979)
- 4.
- Solicitud de Patente US 09/353.141;
- 5.
- Patente WO 01/32.158 del 13 de noviembre de 1999 y
- 6.
- Patente US 6.303.146 B1 del 16 de octubre de 2001.
- 7.
- G. Charpentier y col., Diabetic Medicine, 18, 828-834 (2001).
Aunque hay estudios y antecedentes sobre la
sulfonilurea gliburida en combinación con metformina, el uso de
glimepirida en esta combinación no ha sido documentado hasta la
fecha. Según los estudios, sabemos que las sulfonilureas difieren
entre sí por su velocidad de respuesta en la liberación de insulina
y por el grado de supresión de glucosa hepática conseguido (Groop
L.m, Luzzzl L, Melander A, Groop PW Ratheises K, Sinonson DC,
Diabetes 36, 1320 (1987). Según se ha podido establecer en esta
invención, esta diferencia en la respuesta puede ser potenciada
combinando sulfonilureas con metformina. Incluso se ha notificado
que la combinación de metformina con una sulfonilurea tal como
gliburida puede tener un efecto sinérgico, dado que los dos agentes
actúan para mejorar la tolerancia a la glucosa mediante unos
mecanismos diferentes y complementarios. Por lo tanto, se ha
averiguado (Physicians Desk Reference 54ª edición, 2000, página
1349) que la combinación de metformina y gliburida actúa
sinérgicamente reduciendo la glucosa en plasma entre las comidas, la
glucosa en plasma postprandial y la hemoglobina glucosilada hasta
unos niveles de -63 rmg/dl, -65 mg/dl y -1,7%, respectivamente.
Comparando estos resultados con el monotratamiento con gliburida,
las diferencias netas con el tratamiento combinado fueron de +13
mg/dl, -3 mg/dl y +0,2%, respectivamente, y con el monotratamiento
con metformina fueron de -0,9 mg/dl, -1,8 mg/dl y -0,2%,
respectivamente.
respectivamente.
La terapia combinada con glimepirida y
metformina ha sido sugerida previamente en la bibliografía médica
(Physicians Desk Reference 54ª edición, 2000, página 1349). Sin
embargo, no se proporcionan datos sobre sus ventajas o dosis
apropiadas, no se mencionan estudios clínicos, y por el contrario,
se advierte de su supuesto riesgo de hipoglucemia debida al uso
concomitante de la medicación Amaryl® (un nombre comercial
registrado en México, los EE.UU. y otros países) y metformina.
No es necesario decir que esta bibliografía no
sugiere la posibilidad del desarrollo y el uso de una composición
farmacéutica con una combinación de glimepirida y metformina, que,
en esta invención, hemos averiguado que ofrece unas ventajas
inesperadas.
El propósito de ésta invención es proporcionar
una composición farmacéutica consistente en sulfonilurea glimepirida
y biguanida metformina como su sal de clorhidrato, y probar que la
terapia hipoglucémica por vía oral que combina glimepirida y
metformina en una única forma farmacéutica es más eficaz y tan
segura como la monoterapia con las mismas medicaciones en pacientes
con diabetes mellitus incontrolada de tipo 2.
Para demostrar lo anterior se realizó un doble
estudio clínico aleatorio y ciego, con un universo de 30 pacientes
con diabetes mellitus incontrolada de tipo 2 que recibieron
una monoterapia con sulfonilureas o con biguanidas por grupo.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Índice de masa corporal \geq 27 kg/m^{2}
- 2.
- Edad de 40 a 65
- 3.
- Capacidad de deglución
- 4.
- Consentimiento voluntario.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Embarazo
- 2.
- Tratamiento con insulina
- 3.
- Antecedentes personales de enfermedades sistémicas tales como:
- a)
- Insuficiencia cardíaca
- b)
- Insuficiencia hepática o hepatopática crónica
- c)
- Insuficiencia renal.
\newpage
- 4.
- Antecedentes de complicaciones crónicas significativas con la diabetes mellitus de tipo 2:
- a)
- Insuficiencia renal
- b)
- Cardiopatía isquémica
- c)
- Enfermedad vascular cerebral
- d)
- Neuropatía visceral.
- 5.
- Antecedentes de enfermedades terminales a corto plazo, tales como:
- a)
- Cáncer
- b)
- VIH.
- 6.
- Terapia con medicaciones que presentan interacciones farmacológicas con glimepirida o metformina, tales como acetazolamida, ácido nicotinico, ácido para-aminosalicílico, analgésicos antinflamatorios no esteroideos, antagonistas de la histamina nº 2, barbitúricos, ciclofosfamida, clonidina, cloranfenicol, cumarínicos, disopiramida, epinefrina, estatinas, fenfluramina, fenotiazina, fibratos, fluoxetina, guanetidina, hormonas esteroideas, ifosfamida, inhibidores de la monoaminooxidasa, laxantes, miconazol, quinolonas, reserpina, rifampicina, sulfamidas y tetraciclina.
- 7.
- Intolerancia o alergias conocidas a las sulfonilureas o a las biguanidas.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Presencia de hipoglucemia grave a las dosis máximas usadas en el estudio
- 2.
- Presencia de hipoglucemia grave a las dosis mínimas usadas en el estudio
- 3.
- Presencia de efectos no deseados intolerables con cualquiera de las medicaciones usadas en el es- tudio.
- 4.
- Fracaso en el seguimiento del tratamiento médico indicado.
- 5.
- Fracaso en la asistencia a las visitas programadas.
- 6.
- Enfermedades o accidentes intercurrentes que justifiquen una hospitalización.
- 7.
- Administración durante el estudio de medicaciones con interacciones farmacológicas con metformina glimepirida.
- 8.
- Abandono voluntario del estudio.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Glucemia entre las comidas
- b)
- Hemoglobina glucosilada
- c)
- Función de las células \beta
- d)
- Resistencia a la insulina
- e)
- Perfil metabólico.
\vskip1.000000\baselineskip
- a)
- Terapia hipoglucémica.
\newpage
- a)
- Edad
- b)
- Sexo
- c)
- Índice de masa corporal
- d)
- Tiempo de evolución de la diabetes.
- Niveles de glucemia entre las comidas > 139 mg/dl se definen como diabetes mellitus de tipo 2.
- Hipoglucemia grave: glucemia entre las comidas > 260 mg/dl
- Hipoglucemia grave: glucemia < 60 mg/dl
- No adherencia: absorción de la medicación < 80%
- Ausencia: no acudió a una cita en > 1 ocasión.
1. Identificación, historia clínica y selección
de los participantes.
2. Medidas clínicas y medidas basales de:
glucemia entre las comidas, hemoglobina glucosilada, colesterol
total, colesterol de lipoproteínas de alta densidad, triglicéridos,
creatinina, ácido úrico, transaminasa
glutámico-oxalacético, transaminasa
glutámico-pirúvico, deshidrogenasa de lactato,
fosfatasa alcalina e insulina.
3. Asignación aleatoria de los pacientes a cada
grupo e intervención farmacológica según la concentración de la
glucemia basal:
a) Glimepirida (comprimidos de 2 mg)
Glucemia 140-180 mg/dl 1 mg | ½ comprimido | |
Glucemia 181-220 mg/dl 2 mg | 1 comprimido | |
Glucemia 221-260 mg/dl 4 mg | 2 comprimidos. |
b) Metformina (comprimidos de 1000 mg)
Glucemia 140-180 mg/dl 500 mg | ½ comprimido | |
Glucemia 181-220 mg/dl 1000 mg | 1 comprimido | |
Glucemia 221-260 mg/dl 2000 mg | 2 comprimidos. |
c) Glimepirida/Metformina (comprimidos de 2/1000
mg)
140-180 mg/dl 1/500 mg | ½ comprimido. |
4. Evaluación clínica 30 y 60 días después del
comienzo del estudio, midiendo la glucemia entre las comidas y la
deshidrogenasa de lactato.
5. Evaluaciones químicas finales 90 días después
del comienzo del estudio, midiendo la glucemia entre las comidas,
la hemoglobina glucosilada, el colesterol total, el colesterol de
lipoproteínas de alta densidad, los triglicéridos, la creatinina,
el ácido úrico, la transaminasa
glutámico-oxalacético, la transaminasa
glutámico-pirúvico, la deshidrogenasa de lactato,
la fosfatasa alcalina y la insulina
6. Los efectos indeseables fueron notificados en
una hoja de registro especial, especificando cada una de las
manifestaciones clínicas consideradas como probable, posible o
directamente relacionadas con el uso de los fármacos ingeridos.
Los resultados obtenidos muestran que la terapia
combinada con metformina y glimepirida fue significativamente más
eficaz para controlar los niveles de hemoglobina glucosilada, los
niveles de glucosa en sangre postprandiales y los niveles de
glucosa en sangre entre las comidas que el tratamiento con un único
fármaco con glimepirida o metformina solas. Los resultados
obtenidos se muestran a continuación:
Lo que es extraordinario sobre los valores
obtenidos es que la monoterapia con glimepirida o con metformina
tiene un efecto similar en el aumento de los niveles de glucosa,
mientras que el tratamiento con la combinación muestra claramente
un efecto beneficioso, que destaca su importancia.
Las combinaciones previas usadas en el estudio
clínico pueden ser ilustradas mediante los siguientes ejemplos:
Ejemplo
1
Se prepara una composición farmacéutica
consistente en 500 mg de clorhidrato de metformina y 1 mg de
glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:
Esta composición farmacéutica se usó en las
pruebas clínicas mencionadas anteriormente.
Ejemplo
2
Se prepara una composición farmacéutica
consistente en 500 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de
glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:
Esta composición farmacéutica se usó en las
pruebas clínicas mencionadas anteriormente.
Ejemplo
3
Se prepara una composición farmacéutica
consistente en 1000 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de
glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:
Esta composición farmacéutica se usó en las
pruebas clínicas mencionadas anteriormente.
Ejemplo
4
Se prepara una composición farmacéutica
consistente en 1000 mg de clorhidrato de metformina y 4 mg de
glimepirida, añadiendo los siguientes excipientes:
Esta composición farmacéutica se usó en las
pruebas clínicas mencionadas anteriormente.
Claims (8)
1. Una composición farmacéutica para controlar
los niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo
2 caracterizada porque comprende al menos los siguientes
compuestos en las siguientes dosis en una única forma
farmacéutica:
2. Composición farmacéutica para controlar los
niveles de glucosa en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2
según la reivindicación 1, caracterizada porque comprende
metformina y/o cualquier otra sal de metformina del grupo
constituido por clorhidrato, succinato y fumarato.
3. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende
preferiblemente 500 mg de clorhidrato de metformina y 1 mg de
glimepirida.
4. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende
preferiblemente 500 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de
glimepirida.
5. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende
preferiblemente 1000 mg de clorhidrato de metformina y 2 mg de
glimepirida.
6. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende
preferiblemente 1000 mg de clorhidrato de metformina y 4 mg de
glimepirida.
7. Composición farmacéutica según las
reivindicaciones 1 y 2 caracterizada porque comprende
preferiblemente 500 mg de clorhidrato de metformina y 4 mg de
glimepirida.
8. Uso de una composición farmacéutica según
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la preparación de un
medicamento para controlar con efecto aditivo los niveles de glucosa
en sangre en pacientes con diabetes de tipo 2.
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