CZ20023121A3 - Farmaceutické prostředky pro léčení diabetických komplikací a neuropatie a jejich použití - Google Patents

Description

Předložený vynález se týká nových farmaceutických prostředků (léčivých přípravků) vhodných pro diabetickou komplikaci a/nebo neuropatii a obzvláště farmaceutického prostředku vhodného pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace obsahujícího činidlo snižující postprandiální hladinu cukru (postprandiální hypoglykemické činidlo) a farmaceutického prostředku vhodného pro prevenci zlepšení a/nebo léčení neuropatie obsahujícího činidlo snižující postprandiální hladinu cukru. Dále se také týká použití těchto farmaceutických prostředků (jako jsou použití těchto farmaceutických prostředků pro prevencí, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace nebo neuropatie popsané výše apod.), použití činidla snižujícího postprandiální hladinu cukru popsaného výše pro výrobu farmaceutických prostředků popsaných výše apod.

Dosavadní stav techniky

Diabetes mellitus (DM) je choroba, při které je hlavním symptomem přetrvávání chronické hyperglykemie.

Počet diabetických pacientů se v celém světě zvyšuje, ale riziko diabetického kómatu (narkózy) a infekcí bylo výrazně sníženo prostřednictvím inzulínu, antibiotik atd. Dokonce i nyní je však diabetes mellitus tak často doprovázen tzv. třemi hlavními komplikacemi zahrnujícími neuropatii, retinopatii a nefropatii, které jsou považovány za mikroangiopatie, pacienti jsou tudíž výrazně omezeni ve svém běžném životě a sociální aktivitě a jsou odsouzeni ·· · · · · · · · ·· • · « · · » * · * » · ·· · · · ··· · · · ·♦· ·· ···· ··· ···· Λ · ···· k nepohodlnému životu. Navíc je také známo, že je rizikovým . faktorem usnadňujícím arteriosklérózu (sklerózu arterií), která je údajně příčinou makroangiopatie, a stává se významným problémem nebo cílem současné terapie diabetů mellitus, takže dokonce i když se diabetes mellitus objeví, těmto vaskulárním komplikacím nemůže být dovoleno objevit se nebo progredovat.

Problém řešený vynálezem

V současnosti není nalezen vynikající farmaceutický prostředek (léčivý přípravek, léčivo) vhodný pro prevenci, zlepšení nebo léčení těchto komplikací.

Ve studii DCCT nebo studii UKPDS bylo sděleno, že přísné řízení krevního cukru inzulínovými injekcemi nebo sulfonylmočovinovými činidly (chlorpropamíd, glibenklamíd, . glipizid apod.) snižuje riziko nástupu nebo progrese komplikací, ale výskyt komplikací nebyl ještě těmito léčivy plně inhibován. Navíc orálním přípravkem v současné době poskytnutým pro klinické použití jako léčivo pro léčení chronické komplikace je samotný inhibitor aldóza reduktázy (redukční enzym), přičemž se uvádí, že jeho účinnost je omezena, tudíž s'e očekává vyvinutí jiného dobrého léčivého přípravku (léčiva), obzvláště orálního přípravku.

Na druhou stranu je neuropatie poruchou, která je zapříčiněna dysfunkcí centrálních a periferních nervů, včetně poruch percepce a smyslů, dyskineze a mnoha dalších nervových symptomů, z nichž některé (jako komplikace) jsou zapříčiněny diabetem mellitus a některé v nemnoha případech, není pro tyto poruchy nalezen žádný dobrý vhodný • · 4 4 · · 4

4 4

9 4

4 4 •4 4444

farmaceutický prostředek (léčivo), tj. nezbytný pro prevenci, zlepšeni nebo léčení neuropatie.

Za výše uvedených okolností je žádoucí vyvinout farmaceutický prostředek účinný pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace nebo neuropatie. Problémem k řešení předloženým vynálezem, tedy předmětem předloženého vynálezu, je vyvinout a poskytnout takový farmaceutický prostředek (léčivo).

Podstata vynálezu

Původci předloženého vynálezu s pečlivostí strávili mnohý čas studiem vedoucím k řešení výše uvedeného problému a jako výsledek nalezli, že činidlo snižující postprandiální krevní cukr (hypoglykemické činidlo) zlepšuje snížení rychlosti vedení motorického nervu u krysy Goto-Kakizaki (déle označovány pouze jako „krysa GK), která je známa jako modelové zvíře pro diabetes mellitus, a tudíž může být použito jako farmaceutický prostředek (léčivo) pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace a dále může také být použito jako farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení neuropatie, která není zapříčiněna diabetem mellitus.

Dále původci předloženého vynálezu nalezli, že činidlo snižující postprandiální krevní cukr omezuje (potlačuje) snížení aktivity Na⁺/K⁺-ATPázy v nervu, což je ukazatelem (indikátorem) funkce nervu, že činidlo snižující postprandiální cukr omezuje zvýšení koncentrace vWF v krvi, což je ukazatelem ěndoteliální dysfunkce a že činidlo snižující postprandiální krevní cukr snižuje lipidy v krvi, • · · «· · · 44 • · · · 4 · ·· • · · · · * • 4 · · · · · · ·· ···· ··· ···· ♦· 4444 což je rizikovým faktorem arteriosklerózy (arterií) a makroangiopatie.

Předložený vynález byl učiněn na základě těchto různých zjištěni.

Předložený vynález tedy spočívá ve farmaceutickém prostředku nebo léčivém přípravku jako jeho jednom ztělesnění, který může obvykle nebo representativně být uveden následujícími příklady:

1) farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace, obsahující činidlo snižující postprandiální krevní cukr;

2) farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení neuropatie, obsahující činidlo snižující postprandiální krevní cukr;

3) léčivý prostředek vhodný nebo použitelný pro farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace;

který obsahuje činidlo snižující postprandiální krevní cukr a alespoň jedno činidlo zvolené z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla nebo který je kombinací nebo má kombinaci činidlo snižujícího postprandiální krevní cukr s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla,

Vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla.

Ve výše uvedeném farmaceutickém prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace může ·♦ ·· · ·· ·· ·· • · 9 9 · · 9 9 9 .9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9

9999 9999999 ♦» ···· být účinnost farmaceutického prostředku posílena použitím činidla snižujícího postprandiální krevní cukr;

ve směsi s alespoň jedním činidlem zvoleným z antíhypertenzního činidla, vasodilatačního činidla (činidla pro zlepšení periferního průtoku krve) a antihyperlipidemického činidla (činidla pro léčení hyperlipémie) (které je ve formě stejného farmaceutického prostředku jako je směs nebo mistura), a/nebo v kombinaci s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla.

Pokud se činidlo snižující postprandiální krevní cukr použije v kombinaci s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla, mohou být podány živému subjektu ve stejný čas nebo v různý čas s příslušným prodlením mezi jedním podáním a druhým podáním, vždy ve formě zvláštního a odděleného prostředku. (Jsou ve formě četných farmaceutických prostředků.) V takovém případě není žádné omezení pořadí prostředků pro podání.

Předložený vynález je zaměřen na tyto farmaceutické prostředky a léčivé prostředky jako jedno jeho ztělesnění, přičemž jsou vzájemně kombinovány a genericky označovány jako „farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu.

Dále předložený vynález spočívá v použití farmaceutického prostředku jako jeho dalšího použití, které

«· • · · · · • · · • « · • · ···· ·

·· ·» ·» • · · * · • · · • · · ·

může obvykle nebo representativně být uveden následujícími příklady:

4) způsob prevence, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace, který zahrnuje podávání činidla snižujícího . postprandiální krevní cukr jako účinné složky (aktivní složky) živému subjektu a

5) způsob prevence, zlepšení a/nebo léčení neuropatie, který zahrnuje podávání činidla snižujícího postprandiální krevní cukr jako účinné složky (aktivní složky) živému subjektu.

Dále předložený vynález spočívá v použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr pro výrobu farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu popsaného výše jako jeho další ztělesnění, které může obvykle nebo representativně být uveden následujícími příklady:

6) použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr pro výrobu farmaceutického prostředku pro^prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace;

7) použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení neuropatie a

8) použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr a alespoň jednoho činidla zvoleného z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antíhyperlipidemického činidla pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace.

Shodou okolností v případě způsobu pro prevenci, ·· ·· · 4 4 4 4 ♦ 44 4 44444

4 4 4 4 44 4

44 4 4·4· 4

444 44 4 44

4444 444 4444 4· 4444 zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace popsaného výše může být jeho účinnost zvýšena mnohem více podáním dalšího alespoň jednoho činidla zvoleného z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla v kombinaci s činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr uvedenému živému subjektu (kombinační podání).

V takovém případě zde nejsou žádná zvláštní omezení způsobu v takovém kombinačním podání, například plurální prostředky, které mají každou složku popsanou výše mohou být podány stejnému živému subjektu ve.stejný čas nebo v různé časy s příslušným prodlením mezi jedním podáním a druhým podáním, vždy ve formě zvláštního a . odděleného prostředku. V takovém případě není žádné omezení pořadí prostředků pro podání.

Dále při použití činidla snižujícího postprandíální cukr pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace popsaného výše, jak je uvedeno výše, může být s uvedeným činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr pro použití smíseno alespoň jedno činidlo zvolené z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla nebo činidlo snižující postprandiální krevní cukr může být použito v kombinační formě s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla, Čímž' jeho účinnost může být mnohem více zvýšena. Také zde nejsou žádná zvláštní omezení způsobu pro takové kombinace, stejným způsobem jako je uvedeno výše.

Přehled obrázků na výkresech ·♦ ·· · ·· 00 #0 0 00 0 000 0 · » ·

9 9 9 9 9 9 • 9 9 9 9 0 00 0 0 • 0 0 00 000

0000 000 0000 00 000

Obr. 1 ilustruje výsledky měření rychlosti vedení motorického nervu v testu na zvířatech v příkladu 1..

Obr. 2 ilustruje výsledky měření změny koncentrace plasmatického cholesterolu v testu na zvířatech v příkladu 3.

0·: krysa GK, kontrolní skupina : krysa GK, glibenklamidová skupina ▲: krysa GK, nateglinidová skupina a x: normální kontrolní skupina.

Způsob provedení vynálezu

Následuje popis způsobu provádění předloženého vynálezu.

Předložený vynález, jak je uvedeno výše, se týká specifikovaného farmaceutického prostředku a specifického léčivého prostředku (farmaceutický prostředek (farmaceutické prostředky) podle tohoto vynálezu), použití těchto farmaceutických prostředků (způsobu jeho použití, způsobu jeho podání atd.), použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr pro výrobu těchto farmaceutických prostředků nebo podobně a jelikož je možné říci, že farmaceutický prostředek (farmaceutické prostředky) je běžným a důležitým faktorem (konstitučním prvkem) předloženého vynálezu, založeno na farmaceutickém prostředku (farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu), je předložený vynález vysvětlen v následujícím.

·« ·· • · · · , 9

9 9

9 9

9999

99.· 99

9 9 9

Jako pro farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu může být funkční farmaceutický prostředek samotný léčivým přípravkem.

Subjektem., kterému je farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu podán není zvláště omezen, přičemž obvykle je představován živým subjektem pokud vyhledává prevenci, zlepšeni, léčeni atd. diabetické komplikace nebo neuropatie. Farmaceutický prostředek (přípravek) je aplikovatelný ve svém účinném množství do živého těla, které takový farmaceutický prostředek potřebuje, obzvláště savci a obvykle člověku (pacientovi). Způsob aplikace farmaceutického prostředku (způsob jeho podáni) odpovídá způsobu prevence, zlepšováni a/nebo léčeni diabetické komplikace nebo neuropatie podle předloženého vynálezu. Na druhou stranu použiti činidla snižujícího postprandiální krevní cukr, které bude detailně vysvětleno dále jako v podstatě účinná složka ve farmaceutickém prostředku popsaném výše, tj. farmaceutický prostředek ve stavu zahrnujícím v podstatě účinnou složku činidla snižujícího postprandiální krevní cukr je v podstatě rovné výše uvedenému odpovídá použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšování a/nebo léčení diabetické komplikace nebo neuropatie podle předloženého vynálezu.

Účinná složka (komponenta) použitá ve farmaceutickém prostředku podle předloženého vynálezu není specificky omezena pokud je použita jako činidlo snižující postprandiální krevní cukr, může být použita pro tento účel (pro účel snížení postprandiálního krevního cukru) , přičemž vykazuje takovýto účinek. Podle předloženého vynálezu je

• ·

9999 ·* • · ·« ·<·· tedy možné použít,, jako účinnou složku farmaceutického prostředku (farmaceutického přípravku) podle předloženého vynálezu, sloučeninu (sloučeniny) zvolenou (zvolené) ze sloučenin, které jsou používány nebo dostupné pro zlepšování postprandiální hladiny cukru. Může být použita (Mohou být použity) sloučenina (sloučeniny), která, (které) bude (budou) vyvinuta (vyvinuty) v budoucnosti. Není žádná zvláštní obtíž při rozhodování, zda sloučenina jako kandidát pro složku pro předmětný farmaceutický prostředek je aplikovatelná jako činidlo snižující postprandiální krevní cukr nebo nikoli, například může to být také určeno tak, že sloučenina se podá před podáním jídla, hladina cukru v krvi se stanoví 2 hodiny po jídle a inhibiční účinek proti zvýšení hladiny cukru v krvi se vyhodnotí ve srovnání s případem, kde se nepodá žádná sloučenina (kandidát na složku pro předmětný farmaceutický prostředek). Navíc je vhodné použít jako složku farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu sloučeninu, která již byla vyvinuta jako jiný léčivý prostředek, například nateglinid nebo podobně, což je v detailu popsáno zde dále.

Specifické příklady činidla snižujícího postprandiální krevní cukr zahrnují sloučeniny popsané jako meglitinidy v Hormone and Metabolic Research, 27, 263 až 266 (1995) a vykazující takovou aktivitu (zlepšení hladiny krevního cukru po jídlech), přesněji jsou uvedeny deriváty D-fenylalaninu, jako je (-)-N-(trans-4-isopropylcyklohexankarbonyl·) -D-fenylalanin představovaný následujícím vzorcem (I) (nazývaný „nateglinid) (viz japonský patent publikace Kokoku JP-B-4-15221, japonský patent č. 2 508 949 a japonský patent publikace Kokai JP-A-10-194969., atd.), deriváty benzyljantarové kyseliny jako je mitiglinid ί« toto to ·· ·· • · « t toto· · 4 « · ·«· to «*4» • •toto · · » « · · to « · · · · to · >· ·€·· ·»· ·*»· ♦♦ ♦«·· (KAD-1229) a deriváty kyseliny benzoové, jako je repaglinid.

(CH₃)₂CH-

Z výše uvedených činidel snižujících postprandiální hladinu krevního cukru, jsou výhodné sloučeniny zahrnuté do meglitinidů vykazující vynikající účinek při orálním podání. Výhodnější jsou například deriváty D-fenylalaninu, jako je nateglinid, deriváty kyseliny benzyljantarové, jako je mitiglinid a deriváty kyseliny benzoové, jako je repaglinid, přičemž nateglinid je obzvláště výhodný.

Forma podání farmaceutického prostředku podle tohoto vynálezu člověku nebo podobně není zvláště omezena. Tudíž může být využita řada forem podání, jako je orální podání a parenterální podání (intravenózní podání atd.), přičemž aktivní složka (komponenta) farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu je dostupná podle popisu uvedeného výše, když je účinná složka v předloženém vynálezu zvolena ze složek, které jsou již známy jako činidla snižující postprandiální krevní cukr nebo dokonce když farmaceutická složka použitá v předloženém vynálezu je použita odděleně, sloučenina mající působení snižující postprandiální krevní cukr může být zvolena a použita bez ohledu na jakoukoli formu podání, jako je orální podání, parenterální podání atd. Obvykle se však použije farmaceutický prostředek dostupný pro orální podání.

·· »* φ ·· ·· ·· • ·* 9 · *> · · · ·· • · « '* · · · ·

V · · · Φ · · Φ Φ · • · * ν · ύ ‘ ♦

Φ · Φ · · 9 9999999 9 9 9 9 9 9

Když se farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu použije pro diabetickou komplikaci, například když se farmaceutický prostředek podá pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace, není zde žádné zvláštní omezení typu komplikace, přičemž může být široce aplikován na nefropatii, retinopatii, neuropatii a angiopatii atd. Na druhou stranu, když se výše uvedený farmaceutický prostředek použije pro léčení nebo podobně neuropatie, může také být široce použit při různých neuropatiích, pokud jsou neuropatiemi.

V předloženém vynálezu může být farmaceutický prostředek (farmaceutický přípravek) použit spolu s dalším jedním nebo více farmaceutickým komponentami (farmaceuticky aktivními látkami) například jako směs nebo v kombinaci; v takovém případě jsou zahrnuty ve farmaceutickém prostředku podle předloženého vynálezu pokud obsahují předmětnou účinnou složku a vykazují výše uvedenou předmětnou farmakologickou aktivitu.

Dále taková (takové) další farmaceutická (farmaceutické) složka (složky) může (mohou) být ve formě (formách) soli (solí) nebo jejích (jejich) derivátu (derivátů), a také ve formě (formách) soli (solí) nebo ve sloučené (sloučených) formě (formách) s výše uvedenou (uvedenými) základní (základními) a účinnou (účinnými) složkou (složkami) jako předmětu tohoto vynálezu, přičemž jsou zahrnuty do farmaceutického (farmaceutických) prostředku (prostředků) podle předloženého vynálezu pokud vykazují výše uvedenou předmětnou farmakologickou aktivitu podle předloženého vynálezu popsaného výše.

• · ♦ » » ♦· ·.»..<♦ • · · · · · 9 · · · · * · Β · · · · · «·· · · I · · • · · · · · ······· ·· · · · ·'

Takovéto farmaceutické komponenty, například jsou pří kladino představovány inzulínem vykazujícím působení snižující krevní cukr, derivátem inzulinu, jako je lispro a glargin, sulfonylmočovinovým léčivem (sulfonylmočovinami), jako je tolbutamid, gliklazid, glibenklamid a glimepirid, inhibitorem α-glukosidázy, jako je akarbóza, voglibóza a miglitol, biguanidovým přípravkem, jako je metformin a fenformin, thiazolidindiony, jako je pioglitazon, rosiglitazon a troglitazon, činidlem snižujícím resistenci vůči inzulinu obsahujícím agonistu PPARy a antagonistou nethiazolidindionového skeletu, jako je GI-262570, JTT-501,

YM-440, NN-622 a KRP-297, agonistou adrenalinového β3 receptoru, jako je AJ-9677, inzulinu podobným agonistou, jako je CLX-0901 a agonistou GLP-1, jako je GLP-1, Exendín4 a NN-2211, inhibitorem DPPIV, jako je DPP-728A, a inhibitorem SGLT, jako je T-1095 apod. A také může zde být uveden inhibitor aldóza reduktázy, jako je epalrestat, fidarestat, zenarestat a minalrestat, neuropatie léčící činidlo, jako je mekobalamin, mexiletin a Y-128 a antioxidační činidlo, jako je kyselina α-lipoová a probukol, u nichž se uvádí, že mají na komplikaci účinek.

Obzvláště může být použito činidlo snižující postrprandíální krevní cukr schopné suprese vaskulární dysfunkce v kombinaci s nebo ve směsi s antihypertenzivním činidlem schopným snížení krevního tlaku, například inhibitorem angiotenzin konvertujíčího enzymu, jako je kaptopril, delapril, alacepril, enalapril, lisinopril, cilazapril, benazepril, imidapril, temokapril, chinapril, trandolapril a perindopril, antagonistou angiotenzinového receptoru II, jako je losartan, kandesartan, irbesartan a valsartan, beta-blokátorem, jako * * «9 99 • 9 9 · · · · 9 9 9 9 je bopindolol, pindolol, karteolol, propranolol, nadolol, nipradilol, acebutolol, celiprolol, metoprolol, atenolol, bisoprolol, betaxolol, labetalol, karvedilol, bevantolol,· amosulalol a arotinolol, a-1 blokátorem, jako je prazosin, bunazosin, terazosin, doxazosin a urapidil, blokátorem vápníkového kanálu (vápníkovým antagonistou), jako je nifedipin, nikardipin, nilvadipin, nitrendipin, nisoldipin, manipidin, benipidin, barnipidin, amlodipin, efonidipin, felodipin, cilnidipin, aranidipin a ditiazem, diuretikem, jak je cyklopenthiazid, trichlormethiazid, hydrochlorothiazid, hydroflumethiazid, benzylhydrochlorothiazid, methylklothiazid, indapamíd, chlortalidon, tripamid, metikran, metolazon, mefrusid, azosemid, kyselina etakrynová, piretanid, bumetanid, furosemid, spironolakton a triamteren, apod., ve formě, kombinačního prostředku nebo smíšeného prostředku. Taková kombinace nebo směs je účinná při diabetické komplikaci, obzvláště mikroangiopatii, jako je nefropatie, neuropatie a retinopatie.

Stejným způsobem může být použito činidlo snižující postprandiální krevní cukr schopné potlačování angiopatie (poruchy krevních cév) v kombinaci s nebo ve smě sis vasodilatačním činidlem, například derivátem (přípravkem) prostaglandinu, jako je betaprost a alprostadil, antagonistou serotoninového receptoru, jako je ketanserin, sarprogelát a AT-1015, inhibitorem fosfodiesterázy, jako je cilostazol, inhibitorem COX, jako jsou různá protidestičková činidla (například aspirin), inhibitorem tromboxan syntetizujícího enzymu (syntetázy), jako je ozagrel, inhibitorem ADP receptoru, jako je tiklopidin a klopidrogel a dalšími; pentoxyfylinem, eikosapentanovou • * * · 9 9 · • «· · · é 9 · · « 9 9 • ΐ · · · 9 • · · · «

9« 99·· 9999999 kyselinou, tokoferolnikotinátem atd., ve formě kombinačního prostředku nebo smíšeného prostředku. Taková kombinace nebo· směs je také účinná při diabetické komplikaci, obzvláště mikroangiopatii, jako je nefropatie, neuropatie.,a retinopatie.

Navíc může být použito činidlo snižující postprandiální krevní cukr schopné snižování lipidu v krvi v kombinaci s nebo ve směsi s antihyperlipidemickým činidlem, například inhibitorem hydroxymethylglutarylkoenzym-A reduktázy, jako je pravastatin, simvastatin, fluvasatin, cerivastatin, atorvastatin a itavastatin, deriváty fibrátu, jako je simfibrát, klofibrát, klinofibrát, bezafibrát a fenofibrát, aniiontoměničovou pryskyřicí, jako je kolestimid a kolestyramin (cholestyramin) a přípravky kyseliny nikotinové, jako je nikomol a niceritrol apod., ve formě kombinačního prostředku nebo smíšeného prostředku. Taková kombinace nebo směs.je také účinná při diabetické komplikaci, obzvláště mozkovém infarktu, srdečním infarktu (infarktu myokardu), obliterující arterioskleroróze atd., založené na makroangiopatii zapříčiněné sklerózou arterií.

Kromě toho může být obsažena řada farmakologicky přijatelných farmaceutických látek (jako jsou adjuvancia atd.), které také mohou být označovány jako „farmaceuticky přijatelné nosiče. Farmaceutické látky mohou být řádně zvoleny podle formy farmaceutických prostředků včetně například pomocné látky, ředidla, přísady, desintegrátoru (desintegračního činidla), pojivá, potahovacího činidla, lubrikancia, klouzadla, lubrikačního činidla (lubrikačního farmaceutika), příchutě, sladidla, solubilizačního činidla ·· ·· « • C« 4 4 « 4 4

4 » 4 4 · 4 4 4 ·

4 4 4 4

4 4444 4444444 ·· • 4 4 • 4 «

4

444 4 apod. Navíc specifické příklady farmaceutických látek zahrnují uhličitan hořečnatý, oxid titaničitý, laktózu, mannitol a další cukry (sacharid), mastek, proteiny z kravského mléka, želatinu, škrob, celulózu a její deriváty, živočišné a rostlinné tuky, polyethylenglykol a rozpouštědla jako sterilní voda a mono- nebo vícemocné alkoholy, např. glycerol.

Farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu, jak je uvedeno výše, mohou být připraveny do různých farmaceutických prostředků, které jsou známy nebo budou vyvinuty v budoucnosti, například různých forem pro podání, jako je orální podání, intraperitoneální podání, perkutánní podání, inhalační podání atd. Pro přípravu farmaceutického prostředku podle předloženého vynálezu do formy různých těchto farmaceutických prostředků (přípravků) je možné řádně aplikovat známý způsob nebo způsob vyvinutý v budoucnosti.

Jako forma různých těchto farmaceutických prostředků, například formy vhodného tuhého nebo kapalného prostředku, jsou příkladmo uvedeny granule, prášky, potahované tablety, tablety, (mikro)kapsle, čípky, sirupy, šťávy, suspenze, emulze, kapací prostředky, roztoky pro injekci, prostředky pro zpožděné uvolňování aktivní látky apod.

Je přirozené, že prostředky podle tohoto vynálezu jsouc ve formě farmaceutického prostředku, jak je příkladmo uvedeno výše, by měly obsahovat účinné množství výše uvedené komponenty (složka, činidlo snižující postprandiální krevní cukr) k vykázání farmakologického účinku (neboli účinnosti léčiva).

·♦ 44 > » · < 4 · l • 4 · i • .4 <

► 4 · * · ·

A··· » » prostředku (složky) podle zvolí v závislosti na typu

Dávka farmaceutického předloženého vynálezu se vhodně činidla snižujícího postprandiální krevní cukr, druhu komplikace, stupni symptomu při komplikaci nebo neuropatii, formě farmaceutického prostředku, přítomnosti nebo nepřítomnosti vedlejšího účinku nebo jeho stupni apod.

V případě, že farmaceutický prostředek obsahuje nateglinid jako aktivní složku, může být podán pacientovi, pokud jde o čistou hmotnost nateglinidu, výhodné v denní orální dávce od asi (přibližně) 10 mg do asi 10 g, výhodněji od asi 30 mg do asi 1 g, ještě výhodněji od asi 90 do asi 270 mg.

V závažném případě může být zvýšena. S ohledem na frekvenci a časování dávek, ačkoliv jednou za několik dní nebo jednou denně také může být přijatelné, se obvykle může podávat několikrát denně, například ve 2 až 4 dělených dávkách, výhodně před jídly. V případě intravenózního podání může být přijatelné od asi jedné desetiny do jedné dvacetiny ve srovnání s dávkou výše uvedeného orálního podání.

Z výše uvedených vysvětlení, v případě, že farmaceutický prostředek podle předloženého vynálezu se použije ve způsobu pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace nebo neuropatie podle předloženého vynálezu, se způsob použití uvedeného farmaceutického prostředku snadno pochopí.

Jednodušeji se jako činidlo snižující postprandiální krevní cukr použité podle tohoto vynálezu může použít již vyvinutá sloučenina (léčivý prostředek) nebo sloučenina, o níž je známo, že je ve vývoji, nebo podobná, atd. jako činidlo snižující postprandiální krevní cukr nebo činidlo, které má s ním shodný účinek. V závislosti na typu

1$ • · * \* · 4 « 0 0 00

0 * 0 000 « 0 00

J0 0 0 ♦ « 0 >

0« 0 0 0 0 0 0 *00 '0 0 0 0«

0000 ·«« 0000 0· 0000 činidla snižujícího postprandiální krevní cukr může být použito (spotřebováno) jeho množství a jeho množství vhodné pro podání v účinném množství každého farmaceutického prostředku. Všechny obsahy popsané nebo sdělené veřejně o typu takových farmaceutických prostředků, způsob jeho použití, jeho množství pro podání atd. jsou zahrnuty v popisu této patentové přihlášky jako její součást formou odkazu.

Jak je uvedeno výše, vedle nezbytné složky (činidla snižujícího postprandiální krevní cukr) použité pro farmaceutický prostředek podle tohoto vynálezu může (mohou) být dále použita (použity) další složka (složky). Dokonce i v takovém případě, založeno na výše uvedených vysvětleních nebo využitím známého postupu pro farmaceutický prostředek (přípravek) nebo podle formy různých prostředků (dávková forma), může být pro takový další farmaceutický prostředek také připraven požadovaný prostředek. Jak pro jeho použité množství může být přirozeně farmaceutický prostředek (výše uvedený další farmaceutický prostředek) použit ve farmakologicky účinném množství k vykázání účinnosti léčiva v takovém dalším farmaceutickém prostředku. Pokud může být farmaceutický prostředek použit takovým způsobem, nejsou zde žádné obzvláštní omezení použitého množství uvedené složky dalšího farmaceutického prostředku pro podání, když se takový další farmaceutický prostředek použije ve stejný čas š činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr popsaným výše (ve formě směsi, ve formě kombinace atd.).

Například se vhodně zvolí v závislosti na typu činidla snižujícího postprandiální krevní cukr jako nezbytné složky, typu komplikace nebo podobně, stupni

* « • » · • ·	* · · 4 · · · • ·	·<· • · • ·	♦ 4 ♦
• · • · · ·	• ·	f · • ··	• · ·

symptomu při komplikaci nebo neuropatii, formě farmaceutického prostředku, přítomnosti nebo nepřítomnosti vedlejšího účinku nebo jeho stupni apod.

Obzvláště například v případě, že alespoň jedno činidlo zvolené z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla se použije ve směsi nebo v kombinaci s činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr, jak pro použité množství tohoto farmaceutického prostředku (těchto farmaceutických prostředků) (antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a/nebo podobně) nebo jeho množství použité pro podání, použité (spotřebované) množství a jeho množství vhodné pro podání v účinném množství každého farmaceutického prostředku (léčivého prostředku) již' vyvinutého nebo o němž je známo, že je ve vývoji nebo podobně, atd. může být použito jako uvedené antihypertenzní činidlo, vasodilatační činidlo a/nebo činidlo, které má s nimi stejný účinek.

Tudíž všechny obsahy veřejně popsané nebo sdělené o typu takového známého antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla nebo antihyperlipidemického činidla, typu činidel, které mají s nimi stejný účinek, způsobu jejich použití, jejich množství apod. jsou v popisu tohoto patentu zahrnuty jako jejich součást formou odkazu.

Příklady provedení vynálezu

Zde dále je předložený vynález vysvětlen v detailu založeném na následujících příkladech. Ty představují výhodné provedení vynálezu. V těchto příkladech jsou % hodnoty v % hmotnostních pokud není specifikováno j inak.

• · * « 0 · fc · 0 · · · · · «

I · · • · # 0 0

Příklad 1

Rychlost vedení motorického nervu se měří v testu na zvířatech, přičemž se vyšetří vliv na komplikaci (zlepšovací účinek).

Způsob testu

Test na zvířatech se provede na souboru následujících 4 skupin, přičemž nateglinid a glibenklamid se suspendují v 0,5% methylcelulóze (MC) k získání roztoku pro podání.

Testovaná skupina	Zvíře	Podané léčivo	Počet zvířat
Kontrolní skupina	krysa GK	0,5% MC	8
Glibenklamidová skupina	krysa GK	glibenklamid 1 mg/kg	8
Nateglinidová skupina	krysa GK	nateglinid 50 mg/kg	9
Normální kontrolní skupina	krysa Wistar	0,5% MC	9

Zvířata použitá v testu

Použijí se krysy GK (samci) jako spontánní diabetický model a normální krysy Wistar (samci) ve věku 6 týdnů.

• · * * 9 9 * · · · ·· ·· F · · 9 9 9

9 · ♦ « 9 9 9 9 · · * · '9 9 · «· *· «··« 999 9999 99. 9999

Od věku 7 týdnů se udržují v prostředí s řízeným osvětlením (tma 7:00 až 19:00, světlo 19:00 až 7:00 příštího rána) za podmínek s omezeným přístupem k potravě, kdy se potrava podává 2-krát denně, pokaždé pouze 1 hodinu v intervalu 6 hodin (9:00 až 10:00 a 15:00 až 16:00).

Každý den od věku 14 týdnů se 0,5% MC, glibenklamid (1 mg/kg) nebo nateglinid (50 mg/kg) násilně podá orálně těsně před každým krmením dvakrát denně (v 9:00 a 15:00) v intervalu 6 hodin.

Měření rychlosti vedení motorického nervu týdnů po začátku podávání léčiva (věk 37 týdnů) se pro vyšetření vlivu na diabetické komplikace měří rychlost vedení motorického nervu podle způsobu popsaného v Cameron a kol., Diabetologia, 39, 1047 až 1054 (1996) za použití ocasního nervu. Výsledky jsou ukázány na obr. 1.

Výsledky hodnocení

Jak je zřejmé z výsledků na obr. 1 u krys GK (kontrolní skupina), což je spontánní diabetický model, se pozoruje výrazné snížení rychlosti vedení motorického nervu, což je jednou ze známek diabetické komplikace (kontrolní skupina: 48,2 + 1,3 m/s, normální kontrolní skupina 55,2 +1,8 m/s), ve srovnání se zvířaty z normální kontrolní skupiny.

Mírné zlepšení se pozoruje ve skupině, které se podává sulfonylmočovinové léčivo, glibenklamid, používané obecně jako orální antidiabetické léčivo (orální hypoglykemické činidlo) (.52,3 + 0,9 m/s). Navíc krysy GK, jimž • ·· * » se podává nateglinid, si udržují rychlost vedení motorického nervu rovnou rychlosti u normálních krys (55,9 + 1,3 m/s), ukáží se tedy výrazné účinky pro prevenci, zlepšení a léčení nateglinidem nástupu a progrese neuropatie.

Příklad 2

Měření Na⁺/K⁺-ATPázové aktivity v nervu

Stejnými způsoby jako jsou způsoby uvedené v příkladu 1 se provede tvorba skupin testovacích zvířat, krmení zvířat a podávání léčivých sloučenin (léčiva), které mají být testovány, zvířatům. 23 týdnů po započetí podávání léčiva (věk 37 týdnů) se krysy usmrtí a vyříznou se sedací nervy. Na⁺/K⁺~ATPázová aktivita v sedacím nervu se měří na základě způsobu popsaného v Green a kol., Journal of Clinical Investigation, 72, 1058 až 1063 (1983).

Výsledky hodnocení

U krys GK (kontrolní skupina) se pozoruje výrazný pokles Na⁺/K⁺-ATPázové aktivity v nervu, což je jedním z indikátorů neurologické dysfunkce (kontrolní skupina 87,6 + 9,8 μπιοί ADP/g za hodinu, normální kontrolní skupina

110,5 + 7,7 μπιοί ADP/g za hodinu) ve srovnání s aktivitou normální kontrolní skupiny.

U krys GK, kterým se podává nateglinid se snížení Na⁺/K⁺-ATPázové aktivity potlačí (99,5 + 7,6 μιηοΐ ADP/g za hodinu), což tedy naznačuje účinky pro prevenci, zlepšeni a léčení nateglinidem nástupu a progrese neuropatie.

0 ·· · 0 0 0 0 0 0 • » · * «·· « 0 00 ·0· · «000

0 * · 0000 0 0 00 · · 000

0* 0000 0004000 0 · 0000

Příklad 3

Měření celkové koncentrace cholesterolů v krevní plasmě

Stejnými způsoby jako jsou způsoby uvedené v příkladu 1 se provede tvorba skupin Testovacích zvířat, krmení zvířat a podávání léčivých sloučenin (léčiva), které mají být testovány, zvířatům. V čase 1 týden před započetím podávání léčiva zvířatům (věk 13 týdnů) a 4 týdny (věk 18 týdnů), 14 týdnů (věk 28 týdnů) a 23 týdnů (věk 37 týdnů) vždy po započetí podávání léčiva se odebírají vzorky krve z jugulární vény po 17 hodinách hladovění (abstinence od jídla). celková koncentrace cholesterolu v plasmě se měří pomocí cholesteroloxidázového testovacího způsobu za využití analyzátoru Fuji Drichem. Výsledky jsou ukázány na obr. 2.

Výsledky hodnocení

Jak je zřejmé z výsledků na obr. 2, pozoruje se v jakýkoli čas měření u krys GK (kontrolní skupina) výrazné zvýšení koncentrace celkového cholesterolu v krevní plasmě, což je rizikový faktor arteriosklerózy (sklerózy arterií) nebo makroangiopatie.

Změna hodnoty cholesterolu se nepozoruje u skupiny, které se podává sulfonylmočovinové léčivo, glibenklamid, používané obecně jako orální antidiabetické léčivo. Naproti tomu u krys, kterým se podává nateglinid se pozoruje výrazný pokles koncentrace celkového cholesterolu, výsledky tedy naznačují účinky pro prevenci, zlepšení a léčení nateglinidem nástupu a progrese diabetické komplikace, obzvláště arteriosklerózy a makroangiopatie.

• · • · • 1 • · • · * * · ·«

Příklad 4

Měří se koncentrace triglyceridů v krevní plasmě

Způsob testu

Hladovějícím (abstinence od jídla) krysám GK se násilně podá tuková emulze (Intrapolis, 2 g/kg) a tím se zvýší triglyceridy v krevní plasmě, přičemž se pozoruje vykazující pík po dvou hodinách po podání. Za použití takto získaných krys (10 krys) pro model postprandiální hyperlipidémie se v křížovém způsobu vyšetří vliv podaného léčiva na koncentraci triglyceridů v krevní plasmě (účinek potlačující postprandiální hyperlipémii). Tedy nateglinid (50 mg/kg) nebo voglibóza (0,2 mg/kg),.což je inhibitor alfa-glukosidázy jako kontrola, se podají orálně, těsně před podáním tukové emulze a vzorky krve se odeberou z ocasní vény 4 hodiny.po podání.

Měření koncentrace triglyceridů v krevní plasmě

Koncentrace triglyceridů v krevní plasmě se měří pomocí analyzátoru Fuji Drichem.

Výsledky hodnocení

Zvýšení plochy pod křivkou (AAUC) triglyceridů během 4 hodin po podání je ve voglibózové skupině 164 + 17 mg.h/dl. Naproti tomu ve skupině, které se podá nateglinid se pozoruje výrazný pokles AAUC (81 + 22 mg.h/dl).

·♦ ** · 44 ·· ·· • 4 4 » 4 · 4 4 4 4 4 • · · · 4 4 4 4 • · · · 4 4 4 4 4 4

4 4..-4 4 4 · 4 ·· 4444 4·· *··· «4. «444

Výsledky hodnocení s krysami Zucker Fatty

Stejná vyšetření se také provedou za použití krysy Zucker Fatty, což je další hyperlipidemické zvíře.

Krysa Zucker Fatty vykazuje výraznou postprandiální hyperlipémii po podání tukové emulze mnohem více než krysa GK. Plocha pod křivkou (AAUC) triglyceridu do 4 hodin po jejích podání je ve voglibózové skupině 501 + 112 mg.h/dl.

Naproti tomu ve skupině, které se podá nateglinid se pozoruje výrazný pokles AAUC (15 + 69 mg.h/dl).

Jako výsledek frakční analýzy lipoproteinů pomocí elektroforézy na agarovém gelu se pozoruje výrazné zvýšení frakcí v původní oblasti a pre β subfrakcích, o nichž se má za to, že obsahují chylomikron, VLDL (lipoprotein s velmi nízkou hustotou) atd., u nichž se uvádí, že korelují s angiopatií a arteriosklerózou. Ve skupině, které se podá nateglinid, je takové zvýšení potlačeno a výsledky také tedy naznačují účinky pro prevenci, zlepšení a léčení nateglinidem nástupu a progrese diabetické komplikace, obzvláště arteriosklerózy a makroangiopatie.

Příklad 5

Měření koncentrace vWF v séru

Stejnými způsoby jako jsou způsoby v příkladu 1 se provede krmení testovacích zvířat a podání léčivých sloučenin (léčiva), které mají být testovány zvířatům. 23 týdnů po počátku podávání léčiva (věk 37 týdnů) se odeberou vzorky krve z postkavální vény. Koncentrace vWF v séru se měří pomocí způsobu ELISA za použití protilátky proti lidskému vWF (vyrobena firmou DAKO Co.).

·« * · · toto 99 9 9

9 9 9 · · · to to·» • · · · to to · to • to ·· · «···· ··· ·« «·· ·· ···· ··· ···· ··- totototo

Výsledky hodnocení

V krysách GK (kontrolní skupina) se pozoruje výrazné zvýšení koncentrace vWF v séru, což je jedním z indikátorů pro poruchu cévního endotelu (kontrolní skupina 184 + 24,3 %, normální skupina 100 (+ 22,7 %)) ve srovnání s koncentrací normální kontrolní skupiny.

Naproti tomu u krys GK, kterým se podá nateglinid, se zvýšení koncentrace vWF v séru potlačí (124,5 +

21,5 %), tedy se naznačují účinky pro prevenci, zlepšení a léčení nateglinidem nástupu a progrese angiopatie.

Jak je zřejmé z předchozích výsledků, je potvrzeno, že snížení rychlosti vedení motorického nervu u diabetických krys se výrazně zlepší podáním nateglinidu, je tedy naznačeno, že nateglinid je lepší (vynikající) jako účinná složka ve farmaceutickém prostředku pro diabetickou komplikaci, stejně jako že také má potenciál k použití jako účinná složka ve farmaceutickém prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení neuropatie nezávislé na diabetické komplikaci a tedy se očekává, že bude farmaceutickým prostředkem zaměřeným na každý z nich.

Navíc je potvrzeno, že snížení Na⁺/K⁺-ATPázové aktivity v nervu, zvýšení koncentrace vWF v séru a zvýšení koncentrace celkového cholesterolu v krevní plasmě u diabetických krys se všechny výrazně zlepší podáním nateglinidu. Ve světle výše uvedených potvrzení může být u nateglinidu silně očekáváno, že bude léčivem (farmaceutickým prostředkem) používaným pro prevencí, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace a/nebo neuropatie.

Využitelnost vynálezu

Podle předloženého vynálezu může být poskytnut farmaceutický prostředek užitečný pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení atd. diabetické komplikace, farmaceutický prostředek užitečný pro prevenci, zlepšení, léčení atd. neuropatie, způsob jeho použití (způsob jeho podání při jeho léčení atd. apod.), použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr pro výrobu uvedených farmaceutických prostředků apod.

Obzvláště se velmi očekávají jako prostředky pro orální podání (orální farmaceutický prostředek) deriváty D-fenylalaninu, jako je nateglinid, deriváty kyseliny benzyljantarové, jako je mitíglíníd, a deriváty kyseliny benzoové, jako je repaglinid.

Navíc může být použito jedno nebo více antihypertenzních činidel, vasodilatačních činidel, antihyperlipidemických činidel atd.;

ve směsi s (ve formě stejného prostředku) nebo v kombinaci s (ve formě četných farmaceutických prostředků) činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr jako výše uvedeným nezbytným činidlem, kde účinek pro prevenci, zlepšení, léčení atd. diabetické komplikace popsaný výše může být mnohem více posílen.

Claims (19)

1. Farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace, vyznačuj ícíse tím, že obsahuje činidlo snižující postprandiální krevní cukr, který může obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič (přijatelné nosiče).

2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že diabetickou komplikací je alespoň j.edna z nefropatie, retinopatie, neuropatie a angiopatie.

3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1 nebo 2, v yznačující se tím, že uvedeným činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr je sloučenina zahrnutá v meglitinidech.

4. Farmaceutický prostředek podle nároku 3, v y z n a č ující se tím, že uvedenou sloučeninou zahrnutou v meglitinidech je nateglinid.

5. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoli z nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že je určen k orálnímu podání.

6. Farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení neuropatie, vyznačující se tím, že obsahuje činidlo snižující postprandiální krevní cukr, který může obsahovat farmaceuticky přijatelný nosič (přijatelné nosiče).

7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, v y29

• · • 9 9 9 9 ·· • ·· • 9 9 9 99 9 9 • • • 9 • 9 • · • • 9 • • 9 • · • • 9 • 9 999 9 • · 9999

značující se tím, že uvedeným činidlem snižujícím postprandiální krevní cukr je sloučenina zahrnutá v meglitinidech.

8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím, že uvedenou sloučeninou zahrnutou v meglitinidech je nateglinid.

9. Farmaceutický prostředek·podle nároku 1, v y z n a č ující se tím, že dále obsahuje alespoň jedno činidlo zvolené z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla.

10. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se t i m, že se použije v kombinaci s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla.

11. Léčivý prostředek vhodný nebo použitelný jako farmaceutický prostředek pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace, vyznačující se t i m, že obsahuje činidlo snižující.postprandiální krevní cukr a alespoň jedno činidlo zvolené z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla nebo je kombinací činidla snižujícího postprandiální krevní cukr s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla a že může obsahovat nebo mít farmaceuticky přijatelný nosič (přijatelné nosiče).

·· «· φ »· ·· · ·· · ·· · · · · · • · · · · · · ···· · · · · · • · « * · * · ·· ·9·9 ··· ···· ·· ·

12. Způsob prevence, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace, vyznačující se t i m, že zahrnuje podávání činidla snižujícího postprandiálni krevní cukr živému subjektu.

13. Způsob prevence, zlepšení a/nebo léčení neuropatie, v y z n a č u j i c i se t i m, že zahrnuje podávání činidla snižujícího postprandiálni krevní cukr živému subjektu.

14. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že dále zahrnuje podávání alespoň jednoho činidla zvoleného z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla živému subjektu.

15. Použití činidla snižujícího postprandiálni, krevní cukr pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace.

16. Použití činidla snižujícího postprandiálni krevní cukr pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení neuropatie.

17. Použití podle nároku 15, kde uvedené činidlo snižující postprandiálni krevní cukr se použije ve stavu směsi s alespoň jedním činidlem zvoleným z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla.

18. Použití podle nároku 15, kde uvedené činidlo snižující postprandiálni krevní cukr je určeno pro použití v kombinaci s alespoň jedním činidlem zvoleným z

00 00 • · 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0· 0000 antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického činidla.

0 00 0» 00 0 0 0 0 0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

000 000· 00 0000

19. Použití činidla snižujícího postprandiální krevní cukr a alespoň jednoho činidla zvoleného z antihypertenzního činidla, vasodilatačního činidla a antihyperlipidemického. činidla pro výrobu farmaceutického prostředku pro prevenci, zlepšení a/nebo léčení diabetické komplikace.

* 4 ·· • 4» •4 44 • • • · 4 4 4 « 4 4 4 • 4 • 4 4 • 4 • • ·· 4 • ··*»» 4 4 - 4 44 4 4 444 4

Obr. 1

1/2

Obr. 2 ** »· • 4 * » • · » • · · 4

4 4 4

44 4*44

44 4 · • ,4 • 4 4 • · t·· 4444 *4 44

4 4 X • ·

4 4» • · · • 4 44«

Celková koncentrace cholesterolu (mg/dl)

Čas podání (týdny) *: p <0,05 versus kontrola