KR20020081459A

KR20020081459A - 당뇨병성 합병증 및 신경 장애용 약제와 이의 용도

Info

Publication number: KR20020081459A
Application number: KR1020027012193A
Authority: KR
Inventors: 기타하라요시로; 미우라교코
Original assignee: 아지노모토 가부시키가이샤
Priority date: 2000-03-17
Filing date: 2001-03-15
Publication date: 2002-10-26
Also published as: HK1055674A1; CN1418109A; NZ521366A; AU2001241168B2; ZA200207223B; EP1283054A4; EP1283054A1; KR20070104953A; SK14922002A3; NO20024429D0; NO20024429L; CN1234414C; CN1768735A; AU4116801A; WO2001068136A1; IL151690A0; HUP0300325A2; KR100873585B1; PL357719A1; HUP0300325A3

Abstract

식후 혈당 강하제를 유효 성분으로서 사용함으로써, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선, 치료 등에 우수한 약제 및 신경 장애의 예방, 개선, 치료 등에 우수한 약제를 제공한다. 특히, 나테글리나이드 등의 D-페닐알라닌 유도체가 경구제로서 유용하다.

본 발명에 따라서, 이들 우수한 약제 및 이의 사용 방법(치료 등을 위한 생체내의 투여 방법 등)이나, 당해 약제 제조에서의 식후 혈당 강하제의 용도 등을 제공하는 것이며, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종을 추가로 이러한 약제 중에 혼합하거나, 식후 혈당 강하제와 조합하여 병용, 사용함으로써, 상기 합병증의 예방, 개선, 치료 등의 효과를 보다 더 높일 수 있다.

Description

당뇨병성 합병증 및 신경 장애용 약제와 이의 용도{Drugs for complications of diabetes and neuropathy and utilization thereof}

당뇨병은 만성의 고혈당 지속을 특징으로 하는 질환이다. 당뇨병 환자수는 세계적으로 증가하고 있지만, 인슐린, 항생 물질 등에 의해 당뇨병성 혼수, 감염증의 위험도는 크게 감소했다. 그러나, 현재에도 당뇨병은 미세 소혈관증으로서 파악되는 신경 장애, 망막증 및 신증(腎症)의 소위 3대 합병증을 초래하는 빈도가 높으며, 따라서 환자는 일상 생활이나 사회 활동을 현저하게 제한받으며, 부자유한 생활이 강제되고 있다. 또한, 대혈관증의 원인으로 언급되는 동맥 경화를 촉진하는 위험 인자인 것으로도 공지되어 있어, 당뇨병을 발병시켜도 이들의 혈관 합병증을 발병시키거나 진전시키지 않는 것이 현대의 당뇨병 치료의 중요한 과제, 목표로 되어있다.

발명의 과제

현재 시점에서 이들 합병증의 예방, 개선, 치료 방법에 적합한 우수한 약제는 발견되어 있지 않다.

인슐린 주사나 설포닐우레아제(클로르프로파마이드, 글리벤클라마이드, 글리피자이드 등)에 의한 엄격한 혈당 관리가 합병증의 발병, 진전 위험도를 경감시키는 것은 DCCT 연구나 UKPDS 연구에서 보고되어 있지만, 이들을 사용하여 연구해 보아도 합병증의 발병을 완전하게 억제할 수 없다. 또한, 만성 합병증 치료제로서 현재 임상에 제공되어 있는 경구제로서는 알도스 환원효소 저해제만으로, 또한 이의 유효성도 한정되는 것이라고 되어 있으며, 특히 경구제로서 우수한 다른 약제의 개발이 기대되고 있다.

한편, 신경 장애는 중추 및 말초 신경의 기능 이상에 기인하는 장애이며, 지각, 감각 이상, 운동 장애 이외에 많은 신경 증상이 포함되며, 당뇨병에 기인하는(합병증으로서) 것도 있지만, 당뇨병에 기인하지 않는 것도 많으며, 이러한 장애에 적합한, 즉, 신경 장애의 예방, 개선, 치료에 필요한 우수한 약제도 발견되어 있지 않다.

이상과 같은 상황하에, 당뇨병성 합병증 또는 신경 장애에 효과적인 약제의개발이 요구되고 있다. 본 발명에서로 해결해야 할 과제는 이러한 약제를 개발하여 제공하는 것이다.

발명의 개시

본 발명자들은 상기한 과제 해결을 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 식후 혈당 강하제가 당뇨병 모델 동물로서 공지되어 있는 고토-가키자키(Goto-Kakizaki) 랫트(이하, 「GK 랫트」라고 칭함)의 운동 신경 전도 속도의 저하를 개선하고, 따라서 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및 치료용의 약제로서 사용할 수 있으며, 또한 당뇨병에 기인하지 않은 신경 장애의 예방, 개선 및 치료용의 약제로서도 사용할 수 있는 것을 밝혀내었다.

또한, 본 발명자들은 GK 랫트에 있어서, 식후 혈당 강하제가 신경 장애의 지표인 신경내 Na⁺/K⁺-ATPase 활성의 저하를 억제하며, 혈관 장애의 지표인 혈중 vWF 농도의 상승을 억제하고, 동맥 경화, 대혈관 장애의 위험 인자인 혈중 지질을 저하시키는 것도 밝혀내었다.

이들 각종 발견에 근거하여, 본 발명이 완성되기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 하나의 형태로서 약제 또는 의약품에 존재하며, 이의 대표적인 것으로서,

(1) 식후 혈당 강하제를 함유하는 것에 특징이 있는 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제;

(2) 식후 혈당 강하제를 함유하는 것에 특징이 있는 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제; 및

(3) 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종과 식후 혈당 강하제를 함유하거나 조합하는 것에 특징이 있는 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제에 적합하거나 사용할 수 있는 의약품을 들 수 있다.

상기 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제는 추가로 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종을 이 중에 혼합하고/하거나(합제 등의 동일 제제의 형태로), 이들과 조합하여 사용함으로써 이의 효과를 한층 더 높일 수 있다. 조합하여 사용하는 경우, 각각의 제제(복수의 제제) 형태로 동시에 또는 적당할 시간을 두고 투여할 수 있다. 이 경우, 투여하는 약제의 순서에는 제한은 없다.

본 발명은 한가지 형태로서 이들 약제, 의약품을 가리켜서 이들을 아울러 「본 발명의 약제」라고 총칭한다.

이하, 본 발명은 별도의 형태로서 당해 약제의 용도에 존재하며, 대표적인 것으로서,

(4) 유효 성분으로서 식후 혈당 강하제를 생체내에 투여하는 것에 특징이 있는 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료 방법; 및

(5) 유효 성분으로서 식후 혈당 강하제를 생체내에 투여하는 것에 특징이 있는 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료 방법을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 또한 별도의 형태로서 식후 혈당 강하제의 본 발명의 약제제조에서의 용도에 존재하며, 대표적인 것으로서,

(6) 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도;

(7) 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도; 및

(8) 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종과 식후 혈당 강하제의 용도를 들 수 있다.

또한, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료 방법에서는 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종을 생체내에 투여함으로써 이의 효과를 보다 높일 수 있다. 이 경우의 병용 투여 방법에 관해서는 특별히 제한하지 않으며, 예를 들면, 개개의 복수의 제제를 시간적으로 동시에 투여할 수 있으며, 복수의 제제를 각각 시간을 두고 동일한 생체내에 투여할 수 있다. 이의 투여 순서는 특별한 제한은 없다.

또한, 상기한 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도에 있어서는, 상기와 동일하게 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종을 식후 혈당 강하제에 혼합하여 사용하거나, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종과 조합하는 형태로 식후 혈당 강하제를 사용할 수 있으며, 이들 방법에 의해 이의 효과를 한층 더 높일 수 있다. 당해 조합 방법에 관해서도 상기와 동일하며, 특별한제한은 없다.

본 발명은 당뇨병성 합병증이나 신경 장애에 적합한 신규 약제, 상세하게는 식후 혈당 강하제를 함유하는 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용에 적합한 약제, 및 식후 혈당 강하제를 함유하는 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료 약제용에 적합한 약제, 또한 이들 약제의 용도(당뇨병성 합병증 또는 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료를 위한 당해 약제의 용도 등)나 상기 약제를 제조하기 위한 식후 혈당 강하제의 용도 등에 관한 것이다.

[도 1]

도 1은 실시예 1에 있어서, 동물 시험에 따르는 운동 신경 전도 속도의 측정 결과를 도시한 것이다.

[도 2]

도 2는 실시예 3에 있어서, 동물 시험에 따르는 혈장 중의 총 콜레스테롤 농도의 측정 결과를 경시적으로 도시한 것이다.

◇: GK, 병태(病態) 대조군; ■: GK, 글리벤클라마이드 그룹; ▲: GK, 나테글리나이드 그룹: 및 ×: 정상 대조군.

이하에 본 발명의 실시 형태에 대해 설명한다.

본 발명은 상기와 같이 특정한 약제, 의약품(본 발명의 약제), 이들 약제의 사용(사용 방법, 투여 방법 등), 또는 이들 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도 등에 관한 것이며, 당해 약제가 본 발명에서 공통되는 중요한 요소(구성 요소)라고 할 수 있으므로, 이러한 약제를 중심으로 본 발명에 관해서 이하에 설명한다.

본 발명의 약제는 목적하는 약제 자체, 의약품 자체이면 바람직하며, 이를투여하는 경우의 대상에 관해서는 제한은 없지만, 당뇨병성 합병증 또는 신경 장애의 예방, 개선, 치료 등이 요구되는 사람을 대표적으로 들 수 있다. 이들 약제를 필요로 하는 생체, 특히 포유동물, 통상적으로는 사람(환자)에 대하여 이의 유효량이 적용된다. 이러한 약제의 적용 방법(투여 방법)이 본 발명에서 당뇨병성 합병증 또는 신경증의 예방, 개선 및/또는 치료 방법에 대응한다. 한편, 다음에 상세하게 기술하는 식후 혈당 강하제를 상기 약제의 필수 유효 성분으로서 사용하며, 즉, 실질적으로 이와 동등한 식후 혈당 강하제를 필수의 유효 성분으로서 함유하는 상태의 약제가 본 발명에 있어서 당뇨병성 합병증 또는 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도에 대응한다.

본 발명의 약제에 사용하는 필수의 유효 성분은 식후 혈당 강하제이며, 당해 목적(식후의 혈당을 강하시킬 목적)으로 사용되며, 또한 이러한 효과를 갖는 것이면 특별한 제한은 없다. 따라서, 본 발명에서는 식후의 혈당치를 개선하는 것으로서 사용되거나, 또는 사용가능한 화합물을 선택하여 본 발명의 약제의 필수 유효 성분으로서 사용할 수 있다. 금후 개발되는 화합물을 사용할 수 있다. 식후 혈당 강하제에 해당하는지의 여부에 대한 확인에는 특별한 곤란은 없지만, 예를 들면, 식사하기 전에 평가하여야 하는 약제를 투여하여, 식후 2시간의 혈당치를 측정하며, 이러한 약제를 투여하지 않은 경우에 대한 혈당 상승 억제 효과를 평가하는 방법으로 본 발명에서 사용가능한 식후 혈당 강하제에 해당하는지의 여부에 대해 확인할 수 있다. 또한, 이미 별도의 약제로서 개발되어 있는 것, 예를 들면, 이하에 상세하게 기술하는 나테글리나이드 등을 당해 식후 혈당 강하제로서 본 발명의 약제 성분용으로 이용하는 것도 간편하다.

본 발명에 있어서 사용가능한 식후 혈당 강하제의 구체적인 예로서는, 예를 들면, 문헌[참조: Hormone and metabolic research, Vol. 27, p. 263-266(1995)]에 메글리티나이드류로서 제시되어 있는 화합물이며, 이러한 활성(식후의 혈당치를 개선함)을 갖는 것을 들 수 있으며, 보다 구체적으로는 하기 화학식 1의 (-)-N-(트랜스-4-이소프로필사이클로헥산카보닐)-D-페닐알라닌(「나테글리나이드」라고 칭함) 등의 D-페닐알라닌 유도체[참조: 일본 특허공개공보 제(평)4-15221호, 특허 제2508949호 및 특허공개공보 제(평)10-194969호 등], 메티글리나이드(KAD-1229) 등의 벤질석신산 유도체, 레파글리나이드 등의 벤조산 유도체를 들 수 있다.

상기 식후 혈당 강하제 중에는 경구 투여에 있어서 우수한 효과를 나타내는 점에서 메글리티나이드류에 포함되는 화합물이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 나테글리나이드 등의 D-페닐알라닌 유도체, 메티글리나이드 등의 벤질석신산 유도체 및 레파글리나이드 등의 벤조산 유도체, 이 중에서 더욱 바람직하게는 나테글리나이드를 들 수 있다.

본 발명의 약제를 사람 등에 투여하는 경우의 투여 형태에 관해서는 특별한제한은 없다. 따라서, 경구 투여, 비경구 투여(정맥 투여 등)의 각종 투여 형태를 채용할 수 있으며, 본 발명의 약제의 필수의 유효 성분의 입수에 관해서 상기한 바와 같지만, 이미 식후 혈당 강하제로서 공지되어 있지만, 이 중에서 본 발명의 유효 성분을 선택하는 경우 또는 본 발명에서 사용하는 약제 성분을 별도 채용하는 경우에도, 경구 투여, 비경구 투여 등의 투여 형태를 불문하고, 식후 혈당 강하 작용을 갖는 화합물을 선택하여, 사용하면 바람직하지만, 경구 투여가능한 약제가 간편하다.

본 발명의 약제를 당뇨병성 합병증에 사용하는 경우, 예를 들면, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용으로 당해 약제를 투여하는 경우, 당해 합병증의 종류에는 특별한 제한은 없지만, 신증, 망막증, 신경 장애 및 혈관 장애 등에 광범위하게 적용할 수 있다. 한편, 상기 약제를 신경 장애의 치료 등에 사용하는 경우에도 신경 장애이면 각종의 신경 장애에 널리 사용할 수 있다.

본 발명의 약제에서는 다른 약제 성분(의약 활성 물질)과 함께, 예를 들면, 혼합 또는 조합하여 사용할 수 있으며, 이러한 경우, 본 발명에서 목적하는 상기 필수의 유효 성분을 함유하여 목적으로 하는 약리 활성을 나타내는 것이면 본 발명의 약제에 포함된다.

또한, 다른 약제 성분은 염 또는 유도체일 수 있으며, 또한 본 발명에서 목적하는 필수적인 유효 성분과의 염 또는 화합물이라도 목적하는 약리 활성을 나타내는 것이면 본 발명의 약제에 포함된다.

이러한 약제 성분으로서는, 예를 들면, 혈당 강하 작용을 나타내는 인슐린이나 리스프로, 글라긴과 같은 인슐린 유도체, 톨부타마이드, 글리클라자이드, 글리벤클라마이드, 글리메피라이드와 같은 설포닐우레아제, 아카르보스, 보글리보스, 미글리톨과 같은 α 글루코시다제 저해제, 메트포르민, 펜포르민과 같은 비구아나이드제, 피오글리타존, 로지글리타존, 토로글리타존같은 티아졸리딘류 또는 GI-262570, JTT-501, YM-440, NN-622, KRP-297과 같은 비티아졸리딘 골격의 PPARγ 효능제, 길항제를 포함하는 인슐린 저항성 개선제, AJ-9677과 같은 아드레날린 β3 수용체 효능제, CLX-0901과 같은 인슐린양 작동약, GLP-1, Exendin-4, NN-2211과 같은 GLP-1 효능제, DPP-728A와 같은 DPPIV 저해제, T-1095와 같은 SGLT 저해제 등을 들 수 있다. 또한, 합병증에 대하여 효과가 있다고 하는 에팔레스타트, 피다레스타트, 제네레스타트, 미나레스타트와 같은 알도스 환원효소 저해제나 메코발라민이나 메시틸렌, Y-128과 같은 신경 장애 치료제, α 리포산이나 프로부콜과 같은 항산화제도 이를 위해 열거할 수 있다.

특히, 혈관 장애를 억제하는 식후 혈당 강하제와 혈압을 저하시키는 혈압 강하제, 예를 들면, 캡토프릴, 델라프릴, 알라세프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 실라자프릴, 베나제프릴, 이미다프릴, 테모카프릴, 퀴나프릴, 트란돌라프릴, 페린도프릴과 같은 안지오텐신 전환효소 저해제, 로사르탄, 칸데사르탄, 일베사르탄, 발사르탄과 같은 안지오텐신II 수용체 길항제, 포핀돌롤, 핀돌롤, 카르테올롤, 프로프라놀롤, 나돌롤, 니프라딜롤, 아세부톨롤, 셀리프롤롤, 메토프롤롤, 아테놀롤, 비소프롤롤, 베타솔롤, 라베탈롤, 카르베딜롤, 베반톨롤, 아모스랄롤, 아로티놀롤과 같은 β차단제, 프라조신, 부나조신, 테라조신, 독사조신, 우라피딜과 같은 α1 차단제, 니페디핀, 니카르디핀, 닐바디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 마니디핀, 베니디핀, 바르디니핀, 암로디핀, 에포니디핀, 페로디핀, 실니디핀, 아라니디핀, 딜티아젬과 같은 칼슘 길항제, 사이클로펜티아자이드, 트리클로르메티아자이드, 하이드로클로로티아자이드, 하이드로플루메티아자이드, 벤틸하이드로클로로티아자이드, 메티클로티아자이드, 인다파마이드, 클로르탈리돈, 트리파마이드, 메티크란, 메트라존, 메프루사이드, 아조세마이드, 에타크린산, 피레타나이드, 부메타나이드, 푸로세마이드, 스피로놀락톤, 트리암테렌과 같은 이뇨제 등을 조합하여 병용하거나 합제로서 사용하는 것은 당뇨병성 합병증, 특히 신장, 신경, 망막 등의 미세 소혈관 장애에 효과적이다.

동일하게, 혈관 장애를 억제하는 식후 혈당 강하제와 말초 순환 개선제, 예를 들면, 베라푸로스트, 알프로스타딜과 같은 프로스타글란딘 유도체, 제제나 케탄세린, 설포글레레이트, AT-1015와 같은 세로토닌 수용체 길항제, 실로스타졸과 같은 포스포디에스테라제 저해제, 각종 항혈소판약(예: 아스피린과 같은 COX 저해제, 오자그렐과 같은 트롬복산 합성효소 저해제, 티클로피딘이나 클로피도그렐과 같은 ADP 수용체 저해제, 기타 펜톡시피린, 에이코사펜타엔산, 니코틴산토코페롤 등을 조합하여 병용하거나 합제로서 사용하는 것도 당뇨병성 합병증, 특히 신장, 신경, 망막 등의 미세 소혈관 장애에 효과적이다.

또한, 혈중 지질을 저하시키는 식후 혈당 강하제와 고지혈증 치료제, 예를 들면, 프라바스타틴, 신바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 아토르바스타틴, 이타바스타틴과 같은 HMG-CoA 환원효소 저해제나 신피브레이트, 클로피브레이트,클리노피브레이트, 베자피브레이트, 페노피브레이트와 같은 피브레이트계 약제, 콜레스티마이드, 콜레스티라민과 같은 음이온 교환 수지, 니코몰, 니세리트롤과 같은 니코틴산 제제 등을 조합하여 병용하거나 합제로서 사용하는 것도 당뇨병성 합병증, 특히 동맥 경화에 따른 대혈관 장애에 근거하는 뇌경색, 심근경색, 폐색성 동맥 경화증 등에 효과적이다.

기타, 약제학적으로 허용될 수 있는 각종 제제용 물질(보조제로서)을 함유할 수 있다(이하, 「약제학적으로 허용되는 담체」라고도 칭함). 제제용 물질은 제제의 제형에 따라 적절하게 선택할 수 있지만, 예를 들면, 부형제, 희석제, 첨가제, 붕괴제, 결합제, 피복제, 윤활제, 활주제, 활택제, 풍미제, 감미제, 가용화제 등을 들 수 있다. 또한, 제제용 물질을 구체적으로 예시하면, 탄산마그네슘, 이산화티타늄, 락토스, 만니톨 및 기타 당류, 활석, 우유 단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물 및 식물유, 폴리에틸렌글리콜 및 용제, 예를 들면, 멸균수 및 1가 또는 다가 알콜, 예를 들면, 글리세롤을 들 수 있다.

본 발명의 약제는 상기와 같이 공지된 또는 장래 개발될 다양한 의약 제제의 형태, 예를 들면, 경구 투여, 복강내 투여, 경피적 투여, 흡입 투여 등의 각종 투여 형태로 조제할 수 있다. 본 발명의 약제를 이들 다양한 의약 제제의 형태로 조제하기 위해서는 공지된 또는 장래 개발될 방법을 적절하게 채용할 수 있다.

이들 다양한 의약 제제의 형태로서, 예를 들면, 적당한 고형 또는 액상의 제제형태, 예를 들면, 과립, 분제, 피복 정제, 정제, (마이크로) 캡슐, 좌제, 시럽, 쥬스, 현탁제, 유탁제, 적가제, 주사용 용제, 활성 물질의 방출을 연장하는 제제등을 들 수 있다.

이상에서 예시한 제제 형태로 있는 본 발명의 약제에는 약효를 나타내는데 효과적인 양의 상기 성분(식후 혈당 강하제)를 함유하여야 하는 것은 당연한 것이다.

본 발명의 약제에 사용되는 식후 혈당 강하제(유효 성분)의 투여량에 관해서는 식후 혈당 강하제의 종류, 합병증의 종류, 합병증이나 신경 장애의 증상의 정도, 제제의 형태, 부작용의 유무나 이의 정도 등에 따라서 적당하게 선택된다. 예를 들면, 나테글리나이드를 유효 성분으로 하는 제제의 경우에는 경구 투여로 환자 1일당, 나테글리나이드의 실질 중량으로 나타내어 바람직하게는 10mg 내지 10g 정도, 보다 바람직하게는 30mg 내지 1g 정도, 더욱 바람직하게는 90 내지 270mg 정도 투여할 수 있다. 또한, 중증인 경우에는 더욱 증량할 수 있다. 투여 회수, 시기에 관해서는 수일에 1회, 또한 1일 1회로도 할 수 있지만, 통상적으로는 1일당 수회, 예를 들면, 2 내지 4회로 나누어, 바람직하게는 식전에 투여된다. 또한, 정맥 투여 등의 비경구 투여의 경우에는 경구 투여와 비교하여 10 내지 20분의 1 정도의 투여량이라도 바람직하다.

이상의 설명으로부터, 본 발명의 당뇨병성 합병증 또는 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료 방법에 사용하는 경우에 본 발명의 약제의 사용 방법도 용이하게 이해된다.

보다 간편하게는, 본 발명에 사용되는 식후 혈당 강하제로서, 식후 혈당 강하제 또는 이의 효과를 갖는 약제로서 이미 개발되어 있거나, 개발 도상 등의 기타공지되어 있는 약제를 사용할 수 있으며, 이러한 약제의 종류나 개개의 약제의 유효량으로서 적절한 사용량이나 투여량을 채용할 수 있다. 이러한 약제의 종류나 이의 사용 방법, 투여량 등에 관한 기재 내용은 모두 본원 명세서 중에 이의 일부로서 참고로 삽입된다.

상기와 같이 본 발명의 약제에 사용되는 필수 성분(식후 혈당 강하제) 이외에 별도의 약제 성분을 추가로 사용할 수 있으며, 이러한 경우에도 상기 설명에 근거하거나 공지되어 있는 제제 기술을 이용하여, 또한 각종 제형에 따라서 필요한 제제를 조제할 수 있다. 물론, 이의 사용량으로서는 상기한 별도의 약제 성분으로서 약효를 나타내는데 효과적인 양의 약제(상기한 별도의 약제)를 사용하면 바람직하며, 이의 한도에서는 식후 혈당 강하제와 함께 별도의 약제 성분을 병용하는(혼합, 조합 등으로) 경우에 당해 별도의 약제 성분의 투여량에 관해서도 특별한 제한은 없다. 예를 들면, 필수 성분의 식후 혈당 강하제의 종류, 합병증 등의 종류, 합병증 등이나 신경 장애 증상의 정도, 제제의 형태, 부작용의 유무나 이의 정도 등에 따라서 적당하게 선택된다.

특히, 예를 들면, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 적어도 1종을 혼합하거나 조합하여 사용하는 경우에 이들 약제의 투여 또는 사용량에 관해서는 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 또는 고지혈증 치료제로서 또는 이의 효과를 갖는 약제로서 이미 개발되어 있거나, 개발 도상 등의 기타 공지된 개개의 약제의 유효량으로서 적절한 사용량이나 투여량을 채용할 수 있다. 따라서, 이러한 공지된 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 또는 고지혈증 치료제 또는 이의 효과를 갖는 약제의 종류나 이의 사용 방법, 투여량 등에 관한 기재 내용은 모두 본원 명세서 중에 이의 일부로서 참고로 삽입된다.

이하, 실시예에 근거하여 본 발명을 상세하게 설명한다. 본 실시예에서 사용되는 % 값은 특별히 설명하지 않는 한, 중량%이다.

(실시예 1)

동물 시험에 의해 운동 신경 전도 속도를 측정하여, 합병증에 대한 영향(개선 효과)를 조사한다.

(시험 방법)

동물 시험을 이하의 4그룹 구성으로 실시하며, 나테글리나이드 및 글리벤클라마이드에 관해서는 0.5% 메틸 셀룰로스(MC)에 현탁하여 투여액으로 한다.

시험군	동물	투여 약물	실험 개체수
병태 태조군	GK 랫트	0.5% MC	8
글리벤클라마이드 그룹	GK 랫트	글리벤클라마이드 1mg/kg	8
나테글리나이드 그룹	GK 랫트	나테글리나이드 50mg/kg	9
정상 대조군	위스터 랫트	0.5% MC	9

(시험 동물)

당뇨병 자연 발병 모델인 GK 랫트(♂) 및 정상 위스터 랫트(♂)를 6주령으로 도입한다.

7주령부터 광 조정하(암기: 오전 7시 내지 오후 7시, 명기: 오후 7시 내지 다음날 아침 7시), 6시간 간격으로 1일 2회 각각 1시간만(오전 9시 내지 10시, 오후 3시 내지 4시) 제한 식이 공급하는 조건으로 사육한다.

14주령부터 연일, 제한 식이 공급 직전에 0.5% MC, 글리벤클라마이드(lmg/kg) 또는 나테글리나이드(50mg/kg)를 6시간 간격으로 1일 2회(오전 9시, 오후 3시) 강제 경구 투여한다.

(운동 신경 전도 속도의 측정)

약물 투여 개시 후 23주째(37주령)에 있어서, 당뇨병성 합병증에 대한 영향을 검토하기 위해, 운동 신경 전도 속도를 문헌[참조: Cameron et al., Diabetology, Vol. 39, 1047-1054(1996)]의 방법에 따라서 꼬리 신경을 사용하여 측정한다. 결과를 도 1에 도시한다.

(평가 결과)

도 1의 결과로부터 명백한 바와 같이 당뇨병 자연 발병 모델인 GK 랫트(병태 대조군)에서는 정상 대조군과 비교하여, 당뇨병성 합병증의 지표의 하나인 운동 신경 전도 속도의 현저한 저하(병태 대조군 48.2±1.3m/sec, 정상 대조군 55.2±1.8m/sec)가 확인된다.

경구 당뇨병 치료제로서 일반적으로 사용되는 설포닐우레아제인 글리벤클라마이드 투여군에서는 약간의 개선이 보인다(52.3±0.9m/sec). 이에 대해, 나테글리나이드를 투여한 GK 랫트는 정상 랫트와 동등한 운동 신경 전도 속도를 유지하고 있으며(55.9±1.3m/sec), 신경 장애의 발병, 진전에 대한 나테글리나이드의 현저한 예방, 개선, 치료 효과가 보인다.

(실시예 2)

(신경내 Na⁺/K⁺-ATPase 활성의 측정)

실시예 1에서 그룹 분리, 사육, 약물 투여한 동물에 관해서 약물 투여 개시후 23주째(37주령)에 부검하며, 문헌[참조: Green et al., Journal of Clinical Investigation, Vol. 72, 1058-1063(1983)]의 방법에 준해 좌골 신경 중의 Na⁺/K⁺-ATPase 활성을 측정한다.

(평가 결과)

GK 랫트(병태 대조군)에서는 정상 대조군과 비교하여, 신경 기능의 지표의 하나인 Na⁺/K⁺-ATPase 활성의 현저한 저하(병태 대조군 87.6±9.8μmolADP/g/hr, 정상 대조군 110.5±7.7μmolADP/g/hr)가 확인된다.

이에 대해, 나테글리나이드를 투여한 GK 랫트에서는 Na⁺/K⁺-ATPase 활성의 저하가 억제되어 있으며(99.5±7.6μmolADP/g/hr), 신경 장애의 발병, 진전에 대한 나테글리나이드의 예방, 개선, 치료 효과가 시사된다.

(실시예 3)

(혈장 중 총 콜레스테롤 농도의 측정)

실시예 1에서 그룹 분리, 사육, 약물 투여한 동물에 관해서 약물 투여 개시 1주 전(13주령), 약물 투여 개시 후 4주째(18주령), 14주째(28주령), 23주째(37주령)에 17시간 동안 절식한 다음, 쇄골하 정맥으로부터 채혈하며, 혈장 중의 총 콜레스테롤 농도를 후지 드라이켐 분석기를 사용하여, 콜레스테롤 옥시다제법으로 측정한다. 결과를 도 2에 도시한다.

(평가 결과)

도 2의 결과로부터 명백한 바와 같이, GK 랫트(병태 대조군)에서는 정상 대조군과 비교하여, 어떤 측정 시기에서도 동맥 경화나 대혈관 장애의 위험 인자인 혈장 중의 총 콜레스테롤 농도의 현저한 증가가 확인된다.

경구 당뇨병 치료제로서 일반적으로 사용되는 설포닐우레아제인 글리벤클라마이드 투여군에서는 콜레스테롤치에 변화는 확인되지 않는다. 이에 대해, 나테글리나이드를 투여한 GK 랫트에서는 혈장 중의 총 콜레스테롤 농도가 현저하게 저하되고 있으며, 당뇨병성 합병증, 특히 동맥 경화, 대혈관 장애의 발병, 진전에 대한 나테글리나이드의 예방, 개선, 치료 효과가 시사된다.

(실시예 4)

(시험 방법)

절식하의 GK 랫트에 지방 수액(Intralipose, 2g/kg)을 강제 경구 투여하면, 투여 후 2시간을 피크로 한 혈장 중의 트리글리세라이드의 상승이 확인된다. 이러한 식후 고지혈증 모델 랫트 10마리를 사용하여, 크로스오버법으로 약물의 혈장 중의 트리글리세라이드 농도에 대한 영향(식후 고지혈증 억제 효과)를 조사한다. 즉, 지방 수액 부하 직전에 나테글리나이드(50mg/kg) 또는 대조로서 당 흡수 지연제인 보글리보스(0.2mg/kg)를 경구 투여하며, 투여 후 4시간까지 경시적으로 꼬리 정맥으로부터 채혈한다.

(혈장 중 트리글리세라이드 농도의 측정)

혈장 중의 트리글리세라이드 농도를 후지 드라이켐 분석기를 사용하여 측정한다.

(평가 결과)

부하 후 4시간까지의 트리글리세라이드의 곡선하 면적 증가(△AUC)는 보글리보스 그룹에서는 164±17mg·h/dl이다. 이에 대하여 나테글리나이드 투여군에서는 △AUC는 81±22mg·h/dl로서 현저하게 저하되어 있다.

(쥬커 패티 랫트(Zucker Fatty rat)에서의 평가 결과)

동일한 검토를 별도의 병태동물인 쥬커 패티 랫트에서도 실시한다. 쥬커 패티 랫트는 지방 수액 부하에서 GK 랫트보다 현저한 식후 고지혈증을 나타내며, 부하 후 4시간까지의 트리글리세라이드의 곡선하 면적 증가(△AUC)는 보글리보스 그룹에서는 501±112mg·h/dl이다. 이에 대하여 나테글리나이드 투여군에서는 △AUC는 15±69mg·h/dl로서 현저하게 저하되고 있다.

아가로스 전기영동에 의해 지단백질 분획을 실시한 결과, 카이로미크론, VLDL이라는 혈관 장애, 동맥 경화와 관련하는 것으로 되어 있는 이상 분획을 포함하는 원점 및 프리 β분획의 증가가 현저하며, 나테글리나이드 투여군에서는 이러한 상승이 억제되어 있으며, 당뇨병성 합병증, 특히 동맥 경화, 대혈관 장애의 발병, 진전에 대한 나테글리나이드의 예방, 개선, 치료 효과가 여기에서도 시사된다.

(실시예 5)

(혈청 중 vWF 농도의 측정)

상기 실시예 1에서 그룹 분리, 사육, 약물 투여한 동물의 혈액을 약물 투여 개시후 23주째(37주령)에 하대 정맥으로부터 채혈하며, 혈청 중의 vWF 농도를 항 사람 vWF 항체(DAKO사제)를 사용하는 ELISA법으로 측정한다.

(평가 결과)

GK 랫트(병태 대조군)에서는 정상 대조군과 비교하여, 혈관 내피 장애의 지표의 하나인 혈청 중 vWF 농도의 현저한 상승[정상 대조군을 100(±22.7)%로 할 때에 병태 대조군에서 184.8±24.3%]가 확인된다.

이에 대해 나테글리나이드를 투여한 GK 랫트에서는 혈청 중 vWF 농도의 상승이 억제되어 있으며(124.5±21.5%), 혈관 장애의 발병, 진전에 대한 나테글리나이드의 예방, 개선, 치료 효과가 시사된다.

이상의 결과로부터 명백한 바와 같이, 나테글리나이드의 투여에 의해 당뇨병 랫트의 신경 전도 속도 저하가 현저하게 개선되어 있는 것이 확인되며, 나테글리나이드가 당뇨병성 합병증의 약제의 유효 성분으로서 우수한 동시에, 당뇨병성 합병증 이외의 신경 장애의 예방, 개선, 치료용의 약제의 유효 성분으로서도 이의 가능성이 시사되며, 각각을 위한 약제로서 기대할 수 있다.

또한, 나테글리나이드의 투여에 의해 당뇨병 랫트의 신경 중의 Na⁺/K⁺-ATPase 활성 저하, 혈청 중 vWF 농도의 상승, 혈장 중의 총 콜레스테롤의 상승이 어떠한 것도 개선되고 있는 것으로 확인되므로, 나테글리나이드는 당뇨병 합병증 및 신경 장애의 예방, 개선, 치료용의 약제의 유효 성분으로서 강력하게 기대할 수 있다.

본 발명에 따르면, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선, 치료 등에 유용한 약제 및 신경 장애의 예방, 개선, 치료 등에 유용한 약제, 이의 사용 방법(이들의 치료 등을 위한 투여 방법 등)이나, 이를 위한 식후 혈당 강하제의 당해 약제 제조에 대한 용도 등을 제공할 수 있다.

특히, 식후 혈당 강하제로서는, 나테글리나이드 등의 D-페닐알라닌 유도체, 메티글리나이드 등의 벤질석신산 유도체 및 레파글리나이드 등의 벤조산 유도체가 경구 투여제로서 기대가 크다.

또한, 상기 필수 성분의 식후 혈당 강하제에 혈압 강하제, 말초 순환 개선제, 고지혈증 치료제 등을 1종 또는 복수 혼합(동일 제제의 형태로) 또는 조합하여(복수 제제의 형태로) 사용함으로써, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선, 치료 효과를 보다 더 높일 수 있다.

Claims

식후 혈당 강하제를 함유함을 특징으로 하며, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유할 수 있는, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제.
제1항에 있어서, 합병증이 신증(腎症), 망막증, 신경 장애 및 혈관 장애의 적어도 1종인 약제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 식후 혈당 강하제가 메글리티나이드류에 포함되는 화합물인 약제.
제3항에 있어서, 메글리티나이드류에 포함되는 화합물이 나테글리나이드인 약제.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 경구 투여용인 약제.
식후 혈당 강하제를 함유함을 특징으로 하며, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유할 수 있는, 신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제.
제6항에 있어서, 식후 혈당 강하제가 메글리티나이드류에 포함되는 화합물인약제.
제7항에 있어서, 메글리티나이드류에 포함되는 화합물이 나테글리나이드인 약제.
제1항에 있어서, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상을 함유하는 약제.
제1항에 있어서, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상을 조합하여 사용하는 약제.
혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상과 식후 혈당 강하제를 함유하거나 조합함을 특징으로 하며, 약제학적으로 허용되는 담체를 추가로 함유할 수 있는, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제에 적합하거나 사용할 수 있는 의약품.
식후 혈당 강하제를 생체내에 투여함을 특징으로 하는, 당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료 방법.
식후 혈당 강하제를 생체내에 투여함을 특징으로 하는, 신경 장애의 예방,개선 및/또는 치료 방법.
제12항에 있어서, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상을 생체내에 투여하는 방법.
당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도.
신경 장애의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 식후 혈당 강하제의 용도.
제15항에 있어서, 식후 혈당 강하제가 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상과 혼합한 상태로 사용되는 용도.
제15항에 있어서, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상과 조합하여 사용하기 위한 용도.
당뇨병성 합병증의 예방, 개선 및/또는 치료용 약제를 제조하기 위한, 혈압 강하제, 말초 순환 개선제 및 고지혈증 치료제의 1종 이상과 식후 혈당 강하제의 용도.