ES2338194B1 - Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents
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Abstract
Utilización de feniletilaminas sustituidas como
inhibidores de la activación de la enzima Erk1/2 en el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se refiere a la
utilización de una feniletilamina sustituida seleccionada de entre
el grupo formado por el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de
fórmula (II) como principio activo para la preparación de un
medicamento, en particular para su uso en el tratamiento de
enfermedades mediadas por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2, por ejemplo enfermedades
neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y demencias
relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson, la
enfermedad de Huntington o el ictus. Los compuestos de fórmulas (I)
y (II) inhiben eficientemente la activación de la enzima Erk1/2
inducida por el activador de plasminógeno tisular (tPA) y también
inhiben de forma eficaz la apoptosis generada por el péptido
\beta-amiloide.
Description
Utilización de feniletilaminas sustituidas como
inhibidores de la activación de la enzima Erk1/2 en el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas.
La presente invención se encuadra dentro del
campo de la química médica y se refiere a la utilización de
feniletilaminas sustituidas de fórmulas (I) y (II), o de sus sales
farmacéuticamente aceptables, como compuestos inhibidores de la
activación de la enzima Erk1/2 inducida por tPA para el tratamiento
de enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo la enfermedad de
Alzheimer (EdA) o la epilepsia. Igualmente, la presente invención se
refiere a la utilización de composiciones farmacéuticas que
contienen dichos compuestos de fórmulas (I) y (II) como principios
activos para la preparación de un medicamento para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer (EdA) o la epilepsia.
Las proteína-quinasas activadas
por mitógeno (MAPK) en mamíferos son serina/treonina quinasas que
median las vías de transducción de señales intracelulares. Los
miembros de la familia de las MAP quinasas comparten secuencias
similares y dominios estructurales conservados, e incluyen a las
quinasas reguladas por una señal extracelular (Erk): las quinasas
Jun N-terminales (JNK), y las quinasas p38.
Las Erks son un tipo de
proteína-quinasas ampliamente expresado que está
involucrado en diversas funciones que incluyen la regulación de la
meiosis, la mitosis y funciones post-mitóticas en
células diferenciadas.
El metabolismo de las Erks es activado por
diversos estímulos distintos, entre los que se incluyen factores de
crecimiento, mitógenos, citoquinas, infecciones virales y agentes
carcinogénicos.
Las enfermedades neurodegenerativas constituyen
un amplio capítulo dentro de la patología neurológica. Bajo este
epígrafe se incluyen un grupo de enfermedades de causa desconocida y
que tienen como atributo común el curso progresivo de los síntomas,
reflejo de la desintegración paulatina de una o más partes del
sistema nervioso. Todas ellas presentan algunas características
clínicas comunes, por ejemplo en cuanto a que su inicio es insidioso
y su curso progresivo, sin remisión alguna. Entre las enfermedades
neurodegenerativas que afectan a las personas, se encuentran la
enfermedad de Alzheimer, la epilepsia, la enfermedad de Parkinson,
la enfermedad de Huntington o el ictus.
Las enfermedades neurodegenerativas no tienen un
tratamiento etiológico y las actuaciones terapéuticas son
sintomáticas en algunos casos y paliativas en todos ellos. Generan
discapacidad y un terrible padecimiento físico y psíquico entre
quienes las padecen y entre sus familiares.
Las repercusiones socioeconómicas son muy
importantes, pues al propio proceso de la enfermedad hay que sumar
el impacto psíquico, la merma en la calidad de vida, la incapacidad
laboral, la pérdida de habilidades sociales, la carga física y
psíquica de los cuidadores de estos pacientes y el enorme gasto
económico que conlleva la atención social y sanitaria de todas estas
personas.
En el artículo de M.G. Medina y col., EMBO J.,
2005, 24, 1706-1716, se demuestra que la toxicidad
del péptido \beta-amiloide esta mediada por el
activador de plasminógeno tisular (tPA), a través de la activación
de la enzima quinasa regulada mediante señal extracelular (Erk 1/2),
por lo que un bloqueo de la toxicidad de tPA estaría ligado a un
bloqueo de la toxicidad del péptido
\beta-amiloide.
En el artículo revisado de S.O. Bachurin,
Medicinal Chemistry Approaches for the Treatment and Prevention
of Alzheimer's Disease, Med. Res. Reviews, 2003, 23 (1),
48-88, se describe que las nuevas estrategias en la
búsqueda de nuevas aproximaciones terapéuticas se basan en las
características morfológicas y bioquímicas de la EdA y entre ellas
se encuentra la identificación de compuestos que interfieren el
metabolismo del péptido \beta-amiloide, ya que se
considera que dicho péptido juega un papel clave en el desarrollo de
los procesos neurodegenerativos en dicha enfermedad.
En los artículos de J.A. Hardy y col., Science,
2002, 297: 353-356 y de D.J. Selkoe, J. Clin.
Invest., 2002, 110:1375-1381 se describe que los
depósitos de péptido \beta-amiloide son una de las
principales causas de muerte neuronal en la EdA.
El desarrollo de fármacos para el tratamiento de
la EdA basado en la hipótesis del péptido
\beta-amiloide ha sido objeto de numerosas
solicitudes de patente.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Por ejemplo, en la solicitud de patente PCT
WO-A-2007/017511 se describen nuevos
derivados de 1,2-etilendiaminas sustituidas para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos actúan
como inhibidores de la ruptura mediante la
\beta-secretasa del precursor del péptido
\beta-amiloide. Las solicitudes de patente PCT
WO-A-2007/017510,
WO-A-2007/017509 y
W0-A-2007/017507 también describen
1,2-etilendiaminas sustituidas. En la solicitud de
patente PCT
WO-A-2007/034329-A2
se describen nuevos derivados de piperazina para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer, que también presentan una actividad
inhibidora de la \beta-secretasa. En la solicitud
de patente PCT WO-A-2006/085149 se
describen derivados de adamantano con un grupo amina y piperazinas
para el tratamiento de enfermedades relacionadas con el péptido
\beta-amiloide, por ejemplo, la enfermedad de
Alzheimer. En la solicitud de patente PCT
WO-A-2005/079779 se describen
derivados de 1-aminociclohexano para el tratamiento
de la enfermedad de Alzheimer. Dichos compuestos son antagonistas
del receptor de NMDA, y actúan como inhibidores de la formación del
péptido \beta-amiloide y también modifican la
deposición fíbrilogénica del mismo. En la solicitud de patente
europea EP-A-1305306 se describen
derivados de 2-adamantiletilaminas para el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer actúan como antagonistas
del receptor de NMDA. En la solicitud de patente europea
EP-A-1143964 se describen derivados
de 2-adamantanometanoamina, que presentan una
actividad antagonista del receptor de NMDA y que se emplean para el
tratamiento de anomalías de la transmisión glutamatérgica, entre
ellas la enfermedad de Alzheimer. En la solicitud de patente europea
EP-A-0392059 se describe la
utilización de aminoadamantanos que actúan como antagonistas del
receptor de NMDA y que tienen un efecto anticonvulsivo, de modo que
resultan apropiados para la prevención y el tratamiento de la
isquemia cerebral. En la solicitud de patente
W0-A-2007/034329 se describen nuevos
compuestos derivados de quinolinas sustituidas para el tratamiento
de trastornos causados por el péptido
\beta-amiloide. En la solicitud de patente
EP-A-0951284 se describen derivados
de feniletilamina que presentan una actividad inhibidora de la
acetilcolina esterasa (AChE) y de la monoaminooxidasa (MAO) y que se
pueden emplear para el tratamiento de la EdA.
En la actualidad no existen tratamientos
efectivos para detener, prevenir o revertir el progreso de la
EdA.
Por su parte, la epilepsia comprende una diversa
colección de trastornos que pueden llegar a afectar millones de
personas en todo el mundo. La terapia actual es sintomática y muchas
personas sufren ataques que no pueden ser controlados con los
medicamentos antiepilépticos actuales. Igualmente, no se dispone de
un tratamiento profiláctico de la epilepsia, ni tampoco para la
curación de dichos trastornos, a excepción de la resección
neuroquirúrgica del tejido epiléptico en casos muy específicos.
En el artículo de A. Behrens y col., EMBO
Journal, 2007, 26, 4891-4901, se describe que la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 parece ser
suficiente para desencadenar la epilepsia en ratones y, por tanto,
es concebible que este mecanismo pueda jugar un papel importante en
la etiología de algunas formas de epilepsia en humanos.
Por tanto, existe la necesidad de desarrollar de
potentes inhibidores de la activación de la ruta de señalización
Erk1/2 que sean útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas a
la activación de la proteína-quinasa Erk1/2 inducida
portPA.
Un objeto de la invención es la utilización de
un compuesto de feniletilamina sustituida de fórmulas (I) y/o (II) o
de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, opcionalmente
junto con otros principios activos y/o excipientes y/o vehículos
farmacéuticamente aceptables, como principio activo en un
medicamento para su utilización en el tratamiento de una enfermedad
mediada por la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente. También es objeto de la invención la utilización de una
cantidad terapéuticamente eficaz de una feniletilamina sustituida
seleccionada de entre el grupo formado por el compuesto de fórmula
(I) y el compuesto de fórmula (II), o de una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma, para la preparación de un medicamento útil en
el tratamiento de una enfermedad mediada por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente. Forma parte
también del objeto de la invención una composición farmacéutica que
contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de una feniletilamina
sustituida seleccionada de entre el grupo formado por el compuesto
de fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II), o de una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, junto con excipientes o
vehículos farmacéuticamente aceptables.
Los autores de la presente invención han
descubierto que una feniletilamina sustituida seleccionada de entre
el grupo formado por el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de
fórmula (II) es capaz de inhibir de forma eficiente la activación de
la proteína-quinasa Erk 1/2.
Por tanto, un objeto de la presente invención es
la utilización de una feniletilamina sustituida seleccionada de
entre el grupo formado por el compuesto de fórmula (I) y el
compuesto de fórmula (II)
o de una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma como principio activo medicamentoso en un
paciente mamífero, en particular en un ser
humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Preferentemente la feniletilamina sustituida es
el compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II).
Las feniletilaminas sustituidas de fórmulas (I)
y (II) son productos comerciales disponibles de la compañía Enamine
bajo la denominación EN300-13495 y
EN300-11267 respectivamente.
En el contexto de la invención los términos
"compuestos de fórmulas (I) y (II)" incluyen sus sales
farmacéuticamente aceptables, sus solvatos y cualquier
estereoisómero o mezcla de estereoisómeros.
Como sales farmacéuticamente aceptables del
compuesto a utilizar según la invención se incluyen aquellas
procedentes de ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente
aceptables. Ejemplos de sales de ácido apropiadas incluyen acetato,
adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato,
butirato, citrato, canforsulfonato, ciclopentanopropionato,
digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato,
3-fenilpropionato, formato, fosfato, fumarato,
glucoheptanoato, glicerofosfato, glicolato, hemisulfato, heptanoato,
hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato,
2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, malonato,
metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato,
nitrato, pectinato, persulfato, picrato, pivalato, propionato,
salicilato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, tosilato y
undecanoato.
En el contexto de la invención, el término
"paciente" significa un animal, preferiblemente un mamífero, y
en particular un ser humano, y el término "tratamiento" alude a
un tratamiento profiláctico y/o terapéutico.
Preferiblemente la enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una
enfermedad neurodegenerativa, en especial se trata de una enfermedad
seleccionada de entre el grupo formado por la enfermedad de
Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington o el ictus; en particular la
enfermedad se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y
demencias relacionadas y la epilepsia; y con especial preferencia es
la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas o la
epilepsia.
En el contexto de la invención se entiende por
"demencias relacionadas" aquellas demencias que se caracterizan
por una pérdida de la memoria y de la capacidad de razonamiento y
cuya neuropatología se encuentra asociada a la formación de placas
de péptido \beta-amiloide y marañas fibrilares en
el cerebro y a la reducción concomitante de los marcadores
colinérgicos en el cerebro. El experto en la materia conoce la
existencia de pruebas de laboratorio para determinar el contenido de
determinados indicadores en fluidos corporales y así facilitar el
diagnóstico de dichas demencias, tal como se describe en R. Guevara
y col., Gac. Méd. Méx., 2000, 136 (6), 573-584.
En otro aspecto, la invención se refiere también
a la utilización de una cantidad terapéuticamente eficaz de una
feniletilamina sustituida seleccionada de entre el grupo formado por
los compuestos de fórmulas (I) y (II), o de una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente. Preferentemente la feniletilamina sustituida es el
compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II).
Preferiblemente la enfermedad mediada por la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 es una
enfermedad neurodegenerativa, en especial se trata de una enfermedad
seleccionada de entre el grupo formado por la enfermedad de
Alzheimer y demencias relacionadas, la epilepsia, la enfermedad de
Parkinson, la enfermedad de Huntington o el ictus; en particular, la
enfermedad se selecciona de entre la enfermedad de Alzheimer y
demencias relacionadas y la epilepsia; y con especial preferencia se
trata de la enfermedad de Alzheimer y demencias relacionadas o la
epilepsia.
Dependiendo de la enfermedad particular mediada
por la activación de la proteína-quinasa Erk1/2, el
medicamento a utilizar según la invención comprende, además de una
feniletilamina sustituida seleccionada de entre el grupo formado por
los compuestos de fórmulas (I) y (II), o de una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, un agente terapéutico
seleccionado de entre los habitualmente administrados para tratar o
prevenir dichas enfermedades.
En este sentido, por ejemplo, en el artículo de
I. Churcher, Curr. Top. Med. Chem., 2006, 6,
579-595, se concluye que es improbable que el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer sea posible en base a una
monoterapia, por lo que el tratamiento con los inhibidores de
acetilcolinaesterasa será combinado con otros agentes que incluyen
terapias anti-amiloides y quizás terapias
anti-tau.
Otros ejemplos de agentes terapéuticos
adicionales que se pueden incluir en medicamento a utilizar según la
invención incluyen, sin limitación, agentes antiinflamatorios tales
como corticoesteroides, bloqueantes del TNF, IL-1
RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalacina; agentes
inmunomoduladores e inmunosupresores tales como ciclosporina,
tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, interferones,
corticoesteroides, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalacina;
factores neurotróficos tales como inhibidores de la
acetilcolinesterasa, inhibidores de la MAO, interferones,
anticonvulsivos, bloqueantes de los canales iónicos, riluzol y
agentes anti-parkinsonianos; agentes para el
tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como
beta-bloqueantes, inhibidores de la ACE,
diuréticos, nitratos, bloqueantes de los canales de calcio y
estatinas; agentes para el tratamiento de enfermedades hepáticas
tales como corticoesteroides, colestiramina, interferones y agentes
antivirales; agentes para el tratamiento de trastornos sanguíneos
tales como corticoesteroides, agentes
anti-leucémicos y factores de crecimiento; agentes
para el tratamiento de la diabetes tales como insulina, análogos de
la insulina, inhibidores de la alfa-glucosidasa,
biguanidas y sensibilizadores a la insulina; y agentes para el
tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia tales como
gammaglobulina.
\newpage
Estos agentes terapéuticos adicionales se pueden
administrar separadamente de la composición que contiene el
inhibidor de la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2, formando parte de un régimen de dosificación múltiple.
Alternativamente, estos agentes pueden ser parte de una forma de
dosificación única, mezclados junto con el inhibidor en una
composición única.
La utilización según la invención de una
feniletilamina sustituida seleccionada de entre el grupo formado por
los compuestos de fórmulas (I) y (II), o de una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos, se relaciona también con
la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente
efectiva de una feniletilamina sustituida seleccionada de entre los
compuestos de fórmulas (I) y (II), o de una sal farmacéuticamente
aceptable de los mismos, o de un solvato de los mismos, incluyendo
cualquier estereoisómero o mezcla de estereoisómeros, si es el caso
junto con otros principios activos, excipientes o vehículos
farmacéuticos. Preferentemente la feniletilamina sustituida es el
compuesto de fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II).
La cantidad terapéuticamente efectiva puede
estar comprendida entre 0,1 mg y 1 g, preferentemente entre 10 mg y
500 mg, en especial entre 20 mg y 200 mg y en particular entre 50 mg
y 100 mg.
Se debe entender que la dosificación y el
régimen de tratamiento específicos para cualquier paciente
particular dependerá de gran variedad de factores, por ejemplo de la
edad, del peso corporal, del estado de salud general, del sexo, de
la dieta, del período de administración, de la velocidad de
excreción, de la eventual combinación de fármacos y del criterio del
facultativo encargado y de la gravedad de la enfermedad particular a
tratar.
En general, en este tipo de medicamentos,
habitualmente la dosis diaria se alcanza mediante una progresión
ascendente en la cantidad de de fármaco administrada.
Por ejemplo, si la dosis diaria de la
feniletilamina sustituida a utilizar según la invención se estima en
20 mg al día, el tratamiento se puede iniciar con 5 mg al día
durante la primera semana. En la segunda semana se pueden
administrar 10 mg al día en dos tomas y en la tercera semana sé
pueden tomar 15 mg al día, también en dos tomas. A partir de la
cuarta semana el tratamiento puede continuarse con una dosis de
mantenimiento de 20 mg al día en dos tomas.
Como ya se ha mencionado anteriormente, la
composición farmacéutica a utilizar según la invención puede
comprender además un agente terapéutico adicional junto a la
feniletilamina sustituida seleccionada de entre el grupo formado por
los compuestos de fórmulas (I) y (II). Dicha composición
farmacéutica se puede administrar por vía oral, parenteral, mediante
pulverizador para inhalación, rectal, nasal o mediante un depósito
implantado.
En el contexto de la invención, el término
parenteral incluye técnicas de inyección o infusión subcutánea,
intravenosa, intramuscular, intraarticular, intrasinovial,
intraesternal, intratecal, intrahepática, intralesional e
intracraneal. Preferentemente, la composición de la invención se
administra por vía oral, intraperitoneal o intravenosa.
La composición farmacéutica a utilizar según la
invención puede administrarse por vía oral en cualquier forma de
dosificación oralmente aceptable, por ejemplo en forma de granulado,
pellets matriciales, pellets con núcleo inerte, comprimido, píldora,
cápsula dura, cápsula blanda, cápsula masticable, sistema de
liberación osmótica, sistema vectorial, jarabe o solución.
Dicha composición farmacéutica puede liberar el
principio activo de forma inmediata, retardada, prolongada o en
forma de pulsos.
Si es el caso, la disolución del principio
activo se puede favorecer mediante el empleo de excipientes que
permitan la preparación de composiciones efervescentes.
Las formas farmacéuticas citadas, así como los
procedimientos para su preparación son bien conocidos por el experto
en la materia y se puede encontrar información en el manual
Remington The Science and Practice of Pharmacy, 20ª edición,
Lippincott, Williams & Wilkins, Filadelfia, 2000 [ISBN:
0-683-306472].
Los excipientes empleados en la composición a
utilizar según la invención se seleccionan de acuerdo con la forma
de administración que se pretenda preparar. En el caso en que la
composición a utilizar según la invención tenga forma granulada,
ésta puede contener agentes diluyentes, por ejemplo lactosa, almidón
de maíz, celulosa microcristalina, metilcelulosa, manitol, sorbitol,
fosfato de calcio, inositol, urea, isomaltosa, caolín, levulosa,
carbonato magnésico, alginato sódico, cloruro de sodio, xilitol o
mezclas de los mismos; agentes disgregantes, por ejemplo almidón de
maíz, croscarmelosa de sodio, almidón glicolato de sodio, alginato
de sodio o sus mezclas; agentes aglutinantes, por ejemplo
hidroxipropilcelulosa; agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por
ejemplo talco, estearato magnésico, estearato de calcio, estearato
de aluminio, polioxietilenglicol, sílice coloidal anhidra, gel de
sílice, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio, lauril
sulfato de sodio o sus mezclas; y colorantes. El granulado obtenido
se puede incorporar en cápsulas de gelatina dura. En el caso en que
la composición a utilizar según la invención tenga forma de pellets
de liberación controlada, se pueden emplear, por ejemplo, esferas de
azúcar, sucroésteres, almidón y/o celulosa como núcleo de los
pellets, etilcelulosa como agente para controlar la liberación del
principio activo, un agente plastificante tal como ácido esteárico y
agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por ejemplo talco,
estearato magnésico, estearato de calcio, ácido esteárico,
Precirol®, benzoato de sodio, lauril sulfato de sodio o sus mezclas.
Los pellets se pueden incorporar en cápsulas de gelatina dura. La
composición farmacéutica a utilizar según la invención también puede
estar en forma de cápsula masticable. En este caso, el contenido de
la cápsula puede incluir un vehículo, por ejemplo, glícéridos
semisintéticos sólidos, aceite de soja refinado, aceite de maíz,
aceite de sésamo o sus mezclas; agentes estabilizantes, por ejemplo
lecitina de soja; agentes edulcorantes, por ejemplo manitol,
aspartamo (E-951), acesulfamo de potasio, ciclamato
potásico, sacarina de sodio o sus mezclas; aromas y agentes
saborizantes, por ejemplo vainilla, aceite de menta, mentol o sus
mezclas. El revestimiento de la cápsula puede incluir gelatina y
glicerina como agentes estructurantes de la cápsula; agentes
espesantes, por ejemplo almidón acetilado de patata
(E-1420), almidón acetilado oxidado de patata
(E-1451) o sus mezclas; agentes plastificantes, por
ejemplo glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol o sus
mezclas; y colorantes. La composición farmacéutica a utilizar según
la invención también puede ser una cápsula blanda de gelatina. En
este caso, la cápsula puede contener un vehículo, por ejemplo
seleccionado de entre propilenglicol, polietilenglicol, agua
purificada, aceite de maíz, aceite de sésamo o mezclas de los
mismos; un estabilizante, por ejemplo glicerina; un agente para
conferir viscosidad, por ejemplo copovidona o crospovidona o mezclas
de ellas; y un agente regulador del pH, por ejemplo ácido cítrico,
ácido tartárico, ácido fosfórico, acetato sódico, citrato de sodio,
hidróxido de sodio, hidrógeno fosfato de disodio o mezclas de los
mismos. Por su parte, la estructura de la cápsula puede estar
formada por gelatina y un agente plastificante, por ejemplo
glicerina, sorbitol, propilenglicol, polietilenglicol o mezclas de
los mismos; y puede contener colorantes.
La composición farmacéutica a utilizar según la
invención puede estar en forma de comprimidos, comprimidos
desleibles y/o dispersables. En este caso puede contener agentes
diluyentes, por ejemplo almidón de maíz, celulosa microcristalina,
manitol, isomaltosa, lactosa, carbonato de magnesio, fosfato
dicálcico, dextrosa, sacarosa o mezclas de los mismos; agentes
disgregantes, por ejemplo almidón de maíz y patata,
carboximetilaminopectina de sodio, ácido algínico y sus sales y
derivados, formaldehído-gelatina,
formaldehído-caseína, gelatina, croscarmelosa de
sodio, almidón glicolato de sodio, celulosa microcristalina y
mezclas de los mismos; agentes lubrificantes y antiapelmazantes, por
ejemplo sílice coloidal anhidra, talco, estearato magnésico,
estearato de calcio, ácido esteárico, Precirol®, benzoato de sodio,
lauril sulfato de sodio o mezclas de los mismos; y agentes
aromatizantes y colorantes. En caso de que los comprimidos se
obtengan mediante granulación en húmedo, además de los excipientes
anteriormente mencionados, se pueden incluir agentes aglutinantes,
por ejemplo almidón de maíz, gelatina, gelatina hidrolizada,
derivados de ácido algínico y derivados de
celulosa-polivinilpirrolidona; y agentes diluyentes
o dispersantes de los mismos, por ejemplo agua purificada, etanol,
isopropanol, metanol, acetona. Independientemente de si la formación
de los comprimidos es por compresión directa, granulación vía seca o
granulación vía húmeda, los comprimidos se pueden o no recubrir. En
caso de que los comprimidos incluyan un recubrimiento, el proceso se
puede llevar a cabo por grageado o incorporando cubiertas
peliculares. En el procedimiento de grageado se puede emplear azúcar
como agente de recubrimiento; agentes aislantes e
impermeabilizantes, por ejemplo acetoftalato de celulosa, ftalato de
polivinilo, resinas acrílicas; agentes plastificantes, por ejemplo
alquil ásteres de ácido itálico, ásteres de ácido cítrico o aceite
de ricino; y agentes colorantes. Para incorporar un recubrimiento,
se pueden emplear polímeros formadores de película, por ejemplo
hidroxipropilmetilcelulosa, polímeros Eudragit®, acetoftalato de
celulosa, ftalatos de hidroxipropilmetilcelulosa, acetoftalato de
polivinilo, ácido algínico y sus derivados, hidrogenoftalato de
celulosa, etilcelulosa; agentes plastificantes, por ejemplo
propilenglicol, glicerina, triacetina, polietilenglicol,
monoglicéridos acetilados, ásteres de ftalato, aceite de ricino,
ásteres de ácido sebácico, siliconas o mezclas de los mismos; y
colorantes.
La composición a utilizar según la invención
puede estar también en forma de granulado y/o comprimido
efervescente o bucodispersable. En este caso contiene sustancias
ácidas, por ejemplo los ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico,
adípíco, succínico, anhídridos ácidos, sales hidrogenadas como
dihidrogenofosfato de sodio, hidrogenocitrato de sodio o mezclas de
los mismos; y compuestos carbonatados, por ejemplo bicarbonato de
sodio o de potasio, carbonato de sodio o de potasio o mezclas de los
mismos. Además, puede contener agentes aglutinantes, por ejemplo
polivinilpirrolidona; agentes lubrificantes, por ejemplo
polietilenglicol, benzoato de sodio, ácido adípico, succínico,
fumárico, aminoácidos o mezclas de los mismos; y agentes
aromatizantes.
La composición a utilizar según la invención
también puede consistir en un sistema de liberación osmótica. Estos
sistemas consisten en comprimidos constituidos por un núcleo
osmótico, que contiene como principio activo la feniletilamina
sustituida de fórmulas (I) y/o (II), y se encuentra recubierto por
una membrana semipermeable al agua que presenta un pequeño orificio.
Dicha membrana permite sólo la libre difusión del agua al interior
del núcleo. El agua disuelve al principio activo y crea una presión
osmótica que expulsa la solución medicamentosa saturada hacia el
exterior a través del orificio de la membrana, mediante una cinética
de orden cero. Estos sistemas pueden ser de dos tipos, con un solo
compartimento (OROS y GITS) y con dos compartimentos separados por
una pared flexible, encontrándose en uno de ellos el ingrediente
activo y en el otro el agente osmótico.
La composición a utilizar según la invención
también puede consistir en un sistema vectorial. Estos sistemas
consisten en adjuntar el fármaco a un vector, el cual se encargará
del transporte del ingrediente activo al órgano o la célula diana.
Por ejemplo, el fragmento C de la toxina tetánica (TTC), sin poder
patógeno, tiene una gran especificidad para el sistema nervioso, por
las motoneuronas, y de este modo es capaz de realizar un transporte
retrógrado intraneural y transináptico a lo largo del sistema
nervioso central.
Las formas inyectables estériles de la
composición a utilizar según la invención pueden basarse en una
suspensión acuosa u oleaginosa, pudiéndose formular según técnicas
bien conocidas por el experto en la materia utilizando agentes
dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La
preparación inyectable estéril también puede consistir en una
disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o
disolvente no tóxico parenteralmente aceptable. Entre los vehículos
y disolventes aceptables a emplear se pueden citar agua, una
solución de suero Ringer y una disolución isotónica de cloruro
sódico. Además, convencionalmente se pueden emplear como disolventes
o como medios de suspensión aceites no volátiles estériles. Para
este propósito, se puede emplear cualquier aceite no volátil suave,
incluyendo mono- o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, tales
como el ácido oleico y sus derivados glicéridos son útiles en la
preparación de inyectables, igualmente lo son aceites naturales
farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de
ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas. Estas
disoluciones o suspensiones oleosas también pueden contener un
diluyente o dispersante alcóholico de cadena larga, tal como
carboximetilcelulosa o agentes dispersantes similares que se usan
habitualmente en la formulación de formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables, incluyendo emulsiones y suspensiones.
También se pueden usar con propósitos de formulación otros
tensioactivos habituales, tales como los comercializados bajo los
nombres Tween® y Span®, y otros agentes emulsionantes o
potenciadores de la biodisponibilidad, habitualmente empleados en la
fabricación de sólidos, líquidos u otras formas de dosificación
farmacéuticamente aceptables. En el libro de R.C. Rowe y col.,
Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4ª edición, Pharmaceutical
Press, Londres, 2003 [ISBN:
0-85369-472-9], se
puede encontrar información relativa a los excipientes más
habituales empleados en composiciones farmacéuticas, incluyendo
nombres comerciales y proveedores de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
La capacidad inhibidora de la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 que presenta la
feniletilamina sustituida seleccionada de entre el compuesto de
fórmula (I) y el compuesto de fórmula (II) se determina mediante la
técnica ELISA (Enzyme-Linked Inmunoadsorbent Assay),
tal como se describe en el apartado de Ejemplos.
En las mismas condiciones del ensayo se
determinó la eficacia inhibidora del principio activo memantina y
del fármaco denominado dizocilpina, también conocido como
MK-801, desarrollado por la compañía Merck & Co.
La memantina se comercializa con el nombre Axura® por la compañía
Merz y ha sido aprobado en Europa y en EEUU para el tratamiento de
la enfermedad de Alzheimer. El compuesto MK-801
también fue propuesto para el tratamiento de la enfermedad de
Alzheimer y de otras enfermedades neurodegenerativas, tales como la
enfermedad de Huntington y el ictus.
Sorprendentemente se ha observado que los
compuestos de fórmulas (I) y (II) a utilizar según la invención
inhiben de forma eficiente la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 inducida por el activador de
plasminógeno tisular (tPA), presentando unos valores de inhibición
comparables a los de los dos fármacos ensayados.
En un segundo ensayo in vitro se realizó
la determinación de una medida de la apoptosis en células nerviosas
mediante la técnica de TUNEL descrita en R. Sgonc y col., Trends
Genetics, 1994, 10, 41-42. La apoptosis es la
función que controla la muerte de una unidad biológica de forma
programada. En este ensayo se analizó la apoptosis de neuronas
cultivadas in vitro tras el tratamiento con el péptido
\beta-amiloide sólo o en presencia del inhibidor,
y se observó sorprendentemente que los compuestos de fórmulas (I) y
(II) a utilizar según la invención también inhibían de forma
eficiente la apoptosis inducida por el péptido
\beta-amiloide. La inhibición obtenida con los
compuestos de fórmulas (I) y (II) era comparable a la obtenida con
el fármaco memantina.
La utilización de estos dos ensayos como modelo
para evaluar la utilización de los compuestos de fórmulas (I) y (II)
en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, en particular
de la enfermedad de Alzheimer, está justificada porque los depósitos
de péptido \beta-amiloide han sido descritos como
una de las principales causas de muerte neuronal en la enfermedad de
Alzheimer (revisado en J.A. Hardy y col., Science, 2002;
297:353-6; D.J. Selkoe, J. Clin. Invest., 2002,
110:1375-81).
Por otro lado, los datos publicados por Medina y
col. en el artículo ya mencionado demuestran que la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 mediada por tPA conduce a la
apoptosis de las neuronas a través del péptido
\beta-amiloide. Por ello, la inhibición de la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 se traduce
en un bloqueo de la toxicidad del péptido
\beta-amiloide y, consecuentemente, en una
reducción de la apoptosis de las células nerviosas.
Dado que los compuestos de fórmulas (I) y (II)
bloquean la activación de Erk1/2 inducida por tPA y la toxicidad del
péptido \beta-amiloide, está razonablemente
fundamentado que dichos compuestos tengan utilización terapéutica en
el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo de la
enfermedad de Alzheimer.
Los ejemplos que siguen a continuación sirven
para ilustrar la invención, pero no la limitan en modo alguno.
\vskip1.000000\baselineskip
Para los ensayos de ELISA se utilizaron neuronas
procedentes de cultivos primarios de hipocampos aislados de
embriones de ratón (día 16,5 de gestación) siguiendo el protocolo
descrito por Goslin y Banker (Goslin, K. y Banker, G. (1991),
Culturing Nerve Cells, MIT Press, Cambridge, MA). Se emplea este
cultivo porque el hipocampo es la principal región afectada en el
Alzheimer y son células no transformadas.
Se sembraron 10.000 células/pocillo en placas de
96 pocillos (Nunc) pretratadas con
poly-L-Lys (SIGMA) y se dejaron 7
días en cultivo. El tratamiento con tPA se realizó añadiéndolo a 20
\mug/ml (sin cambiar el medio) durante 1 hora. El tratamiento con
el inhibidor, compuestos de fórmulas (I) y/o (II), se realizó
mediante una preincubación de 4 h previa a la adición de tPA tal
como se ha descrito anteriormente. Después de los tratamientos, se
fijaron las células con metanol a una temperatura de -20ºC durante
5 min y se realizó un ensayo ELISA para detectar la activación de
Erk1/2. Se lavaron los pocillos tres veces con TBST (tampón salino
Tris, 0,1% Tritón® X-100) y se bloquearon con 5%
suero de caballo en TBST durante 1 h a 37ºC. Se lavaron de nuevo con
TBST, se añadieron 0,35 \mug/ml del anticuerpo primario
correspondiente (anti phospho-Erk1/2 Cell
Signalling, número de catálogo 9101, 1/500 o Erk1/2 total, Upstate
número de catálogo 06-182 1/1000 en TBST 3%
seroalbúmina bovina) y se incubó toda la noche a 4ºC. Después de 4
lavados con TBST, se añadieron 0,45 \mug/ml del anticuerpo
secundario anti-conejo acoplado a fosfatasa alcalina
(DAKO, 1/800 en TBST 3% seroalbúmina bovina) y se mantuvo durante 1
h a 37ºC. Se hicieron 4 lavados con TBST y se reveló utilizando como
sustrato fosfato de 4-metilumbeliferilo (1 mg/ml en
0,2M trietanolamina a pH 8,5) durante 30 min a temperatura ambiente
y en oscuridad. Los resultados se cuantificaron mediante lectura de
fluorescencia utilizando un fluorímetro Cytofluor 235 con un filtro
de excitación de 360/40 y un filtro de emisión de 460/40.
Todos los tratamientos se realizaron por
sixtuplicado en cada experimento: 3 puntos para Erk1/2 fosforilada y
3 puntos para Erk1/2 total. Se probaron al menos 4 experimentos
independientes.
Como controles se utilizaron:
- 1)
- células sin tratamiento (control negativo),
- 2)
- células tratadas con tPA sin inhibidor (control positivo) y
- 3)
- células incubadas sólo con el anticuerpo secundario y el sustrato (control negativo de la técnica de ELISA).
La Tabla 1 muestra los valores obtenidos
normalizados de Erk1/2. Se ha tomado como referencia el valor del
control positivo, células tratadas con tPA sólo, al que se le ha
dado un valor relativo de 1 (unidad arbitraria). El resto de los
valores se ajustan con relación a este valor 1 de tPA.
Se puede observar que los compuestos de fórmulas
(I) y (II) de la invención presentan un efecto inhibidor de la
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 comparable
al obtenido con los fármacos memantina y MK-801, el
primero de los cuales ya se está empleando en el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo en la enfermedad de
Alzheimer.
Por tanto, la feniletilamina sustituida
seleccionada de entre el grupo formado por el compuesto de fórmula
(I) y el compuesto de fórmula (II) a utilizar según la invención
presenta unas características apropiadas para ser considerada como
una buena candidata en su empleo como principio activo para el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo de la
enfermedad de Alzheimer.
Se cultivaron neuronas de hipocampo (obtenidas
como se ha descrito en el Ejemplo 1) en placas de 24 pocillos (Nunc)
a una densidad de 100.000 células/pocillo. Después de 7 días de
cultivo, se añadió péptido \beta-amiloide
1-40 (A\beta1-40) (Amyloid
\betaProtein (1-40) trifluoroacetate salt, Bachem)
(20 \muM) y se incubaron las células durante 72 h. Para estudiar
el efecto inhibidor de los compuestos de fórmulas (I) y (II), las
células se preincubaron durante 4 h con dichos compuestos por
separado, a una concentración de 30 \muM, antes de la adición del
péptido \beta-amiloide,
A\beta1-40. Tras 72 h, se fijaron las células y se
procedió a la detección de las neuronas apoptóticas mediante la
técnica de TUNEL (Sgonc, R. y col. (1994), Trends Genetics 10,
41-42) con el kit in situ "cell death
detection", POD (Roche). En dicho kit se utilizó
fluoresceína-dUTP para marcar la rotura de la cadena
de ADN, lo que permite visualizar directamente en el microscopio de
fluorescencia la tinción de los núcleos de las neuronas en
apoptosis.
En paralelo se realizó la tinción de los núcleos
neuronales con un anticuerpo monoclonal específico (ratón
anti-neuronal nuclei (NeuN) monoclonal antibody, 0,5
\mug/ml, Chemicon) y un anticuerpo secundario Cy3
anti-ratón (3,75 \mug/ml, Jackson Immunoresearch
Laboratories). La cuantificación se realizó contando los núcleos
positivos tras la tinción de TUNEL en 3 campos al azar y se expresó
como % de neuronas muertas respecto del número total de neuronas en
cada campo. Cada inhibidor se ensayó por triplicado en 4
experimentos independientes. Como control negativo se usaron células
cultivadas durante el mismo tiempo sin tratamiento con péptido
\beta-amiloide (medida de apoptosis espontánea
basal). Como control positivo del 100% de apoptosis se utilizó el
tratamiento con DNAsa (20 U/ml) siguiendo el procedimiento indicado
en el kit comercial.
En la Tabla 2 se muestran los resultados de la
apoptosis de las células nerviosas. El valor del control positivo
(tratamiento con DNAsa) se consideró 100 y el resto de medidas se
ajustaron en relación a este valor.
Se puede observar que el porcentaje de células
muertas por efecto del péptido \beta-amiloide se
reduce considerablemente en el caso de emplear el compuesto de
fórmula (I) o el compuesto de fórmula (II) como inhibidor.
Por tanto, la feniletilamina sustituida de
fórmula (I) o de fórmula (II) a utilizar según la invención resulta
ser una buena candidata como principio activo para el tratamiento de
enfermedades neurodegenerativas, por ejemplo de la enfermedad de
Alzheimer.
Claims (12)
1. Utilización de una feniletilamina sustituida
seleccionada de entre el grupo formado por el compuesto de fórmula
(I) y el compuesto de fórmula (II)
o de una sal farmacéuticamente
aceptable de la misma como principio activo para la preparación de
un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Utilización de una cantidad terapéuticamente
eficaz de una feniletilamina sustituida seleccionada de entre el
grupo formado por el compuesto de fórmula (I) y el compuesto de
fórmula (II), o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma,
para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una
enfermedad mediada por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 en un paciente.
3. Utilización según la reivindicación 1 o 2
caracterizada porque como feniletilamina se emplea un
compuesto de fórmula (I)
o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Utilización según la reivindicación 1 o 2
caracterizada porque como feniletilamina se emplea un
compuesto de fórmula (II)
o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como principio activo para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por
activación de la proteína-quinasa Erk1/2 en un
paciente.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones anteriores, caracterizada porque la
enfermedad mediada por la activación de la
proteína-quinasa Erk1/2 es la enfermedad de
Alzheimer y sus demencias relacionadas.
\newpage
6. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la enfermedad
mediada por la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 es la epilepsia.
7. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la enfermedad
mediada por la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 es la enfermedad de Parkinson.
8. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la enfermedad
mediada por la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 es la enfermedad de Huntington.
9. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la enfermedad
mediada por la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 es el ictus.
10. Utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizada porque la enfermedad
mediada por la activación de la proteína-quinasa
Erk1/2 es una enfermedad neurodegenerativa.
11. Utilización según la reivindicación 1 o 2,
caracterizada porque junto con el compuesto de feniletilamina
sustituida, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se
emplean otros principios activos adicionales.
12. Utilización según la reivindicación 1 o 2,
caracterizada porque junto con el compuesto de feniletilamina
sustituida, o de una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, se
emplea al menos un excipiente farmacéutico.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200800876A ES2338194B1 (es) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. |
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200800876A ES2338194B1 (es) | 2008-03-28 | 2008-03-28 | Utilizacion de feniletilaminas sustituidas como inhibidores de la activacion de la enzima erk 1/2 en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. |
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| ES2338194A1 ES2338194A1 (es) | 2010-05-04 |
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|---|---|---|---|---|
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| EP1746092A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-01-24 | Exonhit Therapeutics SA | Compounds and methods for treatment of amyloid-B-peptide related disorders |
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