ES2909904T3 - Agente profiláctico o terapéutico para el trastorno del espectro autista - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]propionamida, N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida, N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-iliden)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, (R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida, N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, (R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (R)-N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (S)-N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, (R)-N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, y (S)-N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida o una de sus sales para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno del espectro autista.
Description
DESCRIPCIÓN
Agente profiláctico o terapéutico para el trastorno del espectro autista
Campo técnico
La presente invención se refiere a un medicamento que contiene un compuesto que posiblemente tenga afinidad por los receptores de la melatonina y que se espera que sea eficaz para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
Antecedentes de la invención
Se dice que el trastorno del espectro autista es uno de los trastornos del neurodesarrollo caracterizado por síntomas de trastorno social (p. ej., alteración de la comunicación social, trastorno de reacción interpersonal mutua y similares), modalidades repetitivas restringidas (p. ej., comportamiento, intereses, actividades y similares) y similares (documento 1 no de patente). En la actualidad, aún no se ha establecido un método de tratamiento y se ha intentado mejorar la vida mediante la prescripción de medicamentos. Por ejemplo, los fármacos antipsicóticos se utilizan para prevenir conductas agresivas y conductas autolesivas, que son trastornos del comportamiento asociados con el trastorno del espectro autista. Sin embargo, es un tratamiento sintomático y no tiene como objetivo la curación permanente. Por lo tanto, se ha esperado en el centro médico un fármaco terapéutico eficaz para un trastorno del espectro autista (particularmente, un medicamento eficaz para el trastorno social).
El documento 2 no de patente describe que se administró ramelteón a dos pacientes con insomnio acompañado de autismo para confirmar un efecto terapéutico de ramelteón sobre el trastorno del sueño, y evalúa elementos relacionados con el trastorno del sueño.
El documento de patente 1 describe un uso combinado del agente 5HTR y similares y ramelteón, y describe el autismo como una aplicación.
El documento de patente 2 describe (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida. El documento de patente 3 se refiere a un compuesto tricíclico de la siguiente fórmula:
el cual es útil como agente en la profilaxis o tratamiento de enfermedades relacionadas con la acción de la melatonina. El documento no de patente 3 sugiere que la cantidad de melatonina disminuye en pacientes con un trastorno del espectro autista y que está involucrada la ASMT implicada en la síntesis de melatonina en el cuerpo.
El documento no de patente 4 revela los resultados de que el metabolito de melatonina (6-SM) en la orina de pacientes con autismo disminuye durante el día, la noche y durante todo el día, los resultados de que la cantidad de 6-SM urinario por la noche y la gravedad del autismo, tal como la capacidad del lenguaje y similares muestran, una correlación negativa, y los resultados de que la cantidad de 6-SM urinario durante el día y la puntuación de CI y similares muestran una correlación positiva.
El documento de no patente 5 sugiere que la melatonina tiene un efecto terapéutico sobre el trastorno del sueño en niños con insomnio y trastorno del sueño acompañado de trastorno del espectro autista y síndrome de vulnerabilidad X (frágil X).
El documento no de patente 6 informa que existen seis pruebas en el pasado en las que se informó una mejora del comportamiento diario mediante la administración nocturna de melatonina en pacientes con trastornos del espectro autista y similares.
El documento no de patente 7 se refiere a los beneficios de la agomelatina en alteraciones conductuales, neuroquímicas y de la barrera hematoencefálica en el trastorno prenatal del espectro autista inducido por ácido valproico.
El documento no de patente 8 está dirigido a los avances en la investigación de la melatonina en los trastornos del espectro autista y proporciona una revisión de la bibliografía y nuevas perspectivas sobre este tema.
Lista de documentos
Documentos de patente
Documento de patente 1: WO 2007/134077
Documento de patente 2: WO 2007/148808
Documento de patente 3: JP 2009/541202
Documentos no de patente
Documento no de patente 1: Diagnostic and Statistical Manual of Psychiatric Disorders, 5a edición [DSM-5], pág. 50-59 Documento no de patente 2: Stigler K. A., et. al., J Child Adolesc Psychopharmacol. Octubre de 2006; 16(5):631 -6 Documento no de patente 3: Melke J et. al., Abnormal melatonin synthesis in autism spectrum disorders, Mol Psychiatry. Enero de 2008; 13(1 ):90-8
Documento no de patente 4: Tordjman S et. al., Day and nighttime excretion of 6-sulphatoxymelatonin in adolescents and young adults with autistic disorder, Psychoneuroendocrinology. Diciembre de 2012; 37 (12): 1990-7 Documento no de patente 5: Wirojanan J et. al., The efficacy of melatonin for sleep problems in children with autism, fragile X syndrome, or autism and fragile X syndrome, J Clin Sleep Med. 15 de abril de 2009; 5 (2): 145-50.
Documento no de patente 6: Rossignol DA et. al., Melatonin in autism spectrum disorders: a systematic review and meta-analysis. Dev Med Child Neurol., septiembre de 2011; 53(9):783-792.
Documento no de patente 7: Kumar H et. al., Benefits of agomelatine in behavioral, neurochemical and blood brain barrier alterations in prenatal valproic acid induced autism spectrum disorder, Neurochemistry International, diciembre de 2015, 91: 34-45.
Documento no de patente 8: Tordjman, S et al., Advances in Research of Melatonin in Autism Spectrum Disorders: Literature Review and New Perspectives, International Journal of Molecular Sciences, 14(10) de octubre de 2013: 20508-20542
Sumario de la invención
Problemas que resuelve la invención
Un objeto de la presente invención es proporcionar un medicamento que contiene un compuesto que posiblemente tenga afinidad por el receptor de melatonina y que se espera que sea eficaz para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
Medio para resolver los problemas
Los presentes inventores han realizado estudios intensivos y han descubierto que el compuesto de la presente invención mencionado a continuación puede ser eficaz para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista, lo que dio como resultado la finalización de la presente invención.
Es decir, la presente invención se refiere a
[1] Un compuesto seleccionado de
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]propionamida,
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida,
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-iliden)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, y
(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
o una sal del mismo (a veces abreviado como "el compuesto de la presente invención" en la presente memoria) para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno del espectro autista;
[2] El compuesto para su uso según [1], en el que el compuesto es (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol -8-il)etil]acetamida o una de sus sales.
La presente invención también se refiere a un agente para uso en la profilaxis o terapia de un trastorno del espectro autista que comprende un compuesto seleccionado de
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]propionamida,
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida,
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-iliden)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d] [1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d] [1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d] [1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, y
(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
o una de sus sales como ingrediente activo (a veces abreviado como "el agente de la presente invención" en la
presente memoria).
En una realización de la invención, el agente comprende (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida o una de sus sales como ingrediente activo.
Efecto de la invención
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un medicamento que contiene como ingrediente activo un compuesto que posiblemente tiene afinidad por los receptores de la melatonina y que se espera que sea eficaz para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
Breve descripción de los dibujos
La Fig. 1 es un gráfico que muestra el efecto del compuesto de la presente invención sobre los trastornos sociales del modelo de autismo expuesto al ácido valproico en ratas (índice y tiempo de olfateo hasta el cilindro con objeto (objeto inanimado) (tiempo de olfateo hasta el objeto)).
Descripción detallada de la invención
De los compuestos de la presente invención, es preferible la (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida.
Como sal del compuesto de la presente invención, se usan una sal farmacológicamente aceptable y similares. Los ejemplos de las mismas incluyen sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos, sales con aminoácidos básicos o ácidos y similares. Los ejemplos preferibles de sales con bases inorgánicas incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de aluminio, sal de amonio y similares. Los ejemplos preferibles de sales con bases orgánicas incluyen sales con trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, 2,6-lutidina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, ciclohexilamina, diciclohexilamina, N,N'-dibenciletilendiamina y similares. Los ejemplos preferibles de sales con ácidos inorgánicos incluyen sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares. Los ejemplos preferibles de sales con ácidos orgánicos incluyen sales con ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos preferibles de sales con aminoácidos básicos incluyen sales con arginina, lisina, ornitina y similares y los ejemplos preferibles de sales con aminoácidos ácidos incluyen sales con ácido aspártico, ácido glutámico y similares.
En particular, se prefiere una sal farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de la misma cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo funcional básico incluyen sales con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los ejemplos de la misma cuando el compuesto de la presente invención tiene un grupo funcional ácido incluyen sales de metales alcalinos tales como sal de sodio, sal de potasio y similares, sales de metales alcalinotérreos tales como sal de calcio, sal de magnesio y similares, sal de amonio y similares.
El compuesto de la presente invención puede ser un hidrato o un no hidrato.
El compuesto de la presente invención se puede producir de acuerdo con un método conocido por sí mismo, por ejemplo, el método de producción descrito en el documento WO 2007/148808, registrado el 18 de junio de 2007 como una solicitud PCT y publicado o un método análogo al mismo.
El compuesto de la presente invención puede ser un cristal, y tanto un monocristal como mezclas de cristales están incluidos en el compuesto de la presente invención. El cristal se puede producir por cristalización aplicando un método de cristalización conocido per sí mismo.
El compuesto de la presente invención o una sal del mismo puede ser un cocristal o una sal de un cocristal farmacéuticamente aceptable. Aquí, el cocristal o la sal de un cocristal significa una sustancia cristalina que consiste en dos o más sustancias particulares que son sólidas a temperatura ambiente, cada una con diferentes propiedades físicas (por ej., estructura, punto de fusión, calor de fusión, higroscopicidad, solubilidad, estabilidad, etc.) . El cocristal y la sal de un cocristal se pueden producir mediante un método de cocristalización conocido por sí mismo.
El compuesto de la presente invención abarca solvatos (p. ej., hidrato) y no solvatos dentro del alcance del mismo. El compuesto de la presente invención puede ser un compuesto marcado o sustituido con un isótopo (por ej., 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I). Un compuesto marcado o sustituido por un isótopo se puede utilizar, por ejemplo, como trazador utilizado para la tomografía por emisión de positrones (PET) (trazador PET) y puede ser útil en el campo del diagnóstico médico y similares.
Cuando el compuesto de la presente invención tiene un centro asimétrico, pueden estar presentes isómeros tales como enantiómeros, diastereómeros y similares. Dichos isómeros y una mezcla de los mismos están todos incluidos
dentro del alcance de la presente invención. Cuando se forma un isómero debido a la conformación o tautomería, dichos isómeros y una mezcla de los mismos también se incluyen en el compuesto de la presente invención.
En el compuesto de la presente invención, se pueden generar estereoisómeros dependiendo del tipo de sustituyente. Dichos isómeros solos o una mezcla de los mismos también están incluidos en la presente invención.
El compuesto de la presente invención puede usarse como profármaco. El profármaco del compuesto de la presente invención significa un compuesto que puede convertirse en el compuesto de la presente invención por reacción con una enzima, ácido gástrico o similar en condiciones fisiológicas en el cuerpo vivo. En otras palabras, significa un compuesto que puede convertirse en el compuesto de la presente invención por oxidación, reducción, hidrólisis enzimática o similares, o un compuesto que puede convertirse en el compuesto de la presente invención por hidrólisis con ácido gástrico o similares.
El compuesto de la presente invención puede ser útil como agente profiláctico o terapéutico para un trastorno del espectro autista [p. ej., trastornos del espectro autista con discapacidad social (p. ej., deficiencias en la comunicación social, trastorno de reacción mutua interpersonal, etc.), trastornos del espectro autista con restricción repetitiva (p. ej., comportamiento, intereses, actividades, etc.), trastornos generalizados del desarrollo, autismo (p. ej., autismo de la niñez, autismo infantil, autismo de alto funcionamiento, psicosis infantil, síndrome de Kanner, autismo atípico, etc.), síndrome de Rett, síndrome de Asperger (p. ej., psicopatía autista, trastorno de esquizofrenia, etc.), trastorno desintegrativo infantil (p. ej., demencia infantil, psicosis desintegrativa, síndrome de Heller, psicosis simbiótica, etc.), síndrome de Down, síndrome de Kabuki, síndrome frágil X, síndrome de Kleefstra, síndrome de Rubinstein-Taybi, neurofibromatosis tipo 1 (NF1), síndrome de Noonan, esclerosis tuberosa, síndrome de Coffin-Lowry, síndrome de Sotos, síndrome de Smith-Magenis, síndrome de Weaver, síndrome de Cornelia de Lange, síndrome de Beckwith-Wiedemann, síndrome de Angelman, síndrome 5p, síndrome 4p, síndrome de trisomía 18, síndrome de trisomía 13, síndrome de anomalías cromosómicas, síndrome CFC, síndrome de Marfan, síndrome de Costello, síndrome de CHARGE, enfermedad de Werdnig- Hoffman, enfermedad de Dubowitz, enfermedad de Kugelberg-Welander, grupo de discapacidades intelectuales (p. ej., discapacidad intelectual, retraso en el desarrollo global, retraso en la sabiduría, nivel bajo de inteligencia, retraso mental, estupidez, necedad, idiotez, defecto de inteligencia, etc.), trastornos de la comunicación (p. ej., trastorno del lenguaje, trastorno de los sonidos del habla, trastorno de la fluidez de inicio en la infancia, trastorno de la comunicación social, etc.), trastorno específico del aprendizaje, trastornos motores (p. ej., trastorno del desarrollo de la coordinación, trastorno del movimiento estereotípico, etc.), grupo de trastornos de tics (p. ej., trastorno de Tourette, trastorno persistente de tic motor o vocal, trastorno de tic provisional, etc.), trastorno del aprendizaje (p. ej., dislexia, discalculia, disgrafía, etc.), mutismo selectivo, inteligencia límite, trastorno del espectro autista con trastorno intelectual, trastorno del espectro autista con trastorno del lenguaje, trastorno del espectro autista con tensión, otro neurodesarrollo, trastorno del espectro autista con enfermedad mental o trastorno del comportamiento (p. ej., trastorno de déficit de atención/hiperactividad, trastorno de la coordinación, comportamiento destructivo, trastorno del control de los impulsos, trastorno del comportamiento, ansiedad, depresión, trastorno bipolar, trastorno de tics, trastorno de Tourette, comportamiento agresivo, comportamiento autolesivo, trastorno alimentario, trastornos excretores, trastornos del sueño, etc.), trastorno del espectro autista con epilepsia] en mamíferos (por ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, ser humano y similares).
El compuesto de la presente invención puede tener una alta afinidad por los receptores de la melatonina (receptor MT1, receptor MT2). El compuesto de la presente invención puede actuar como un agonista de la melatonina y puede ser útil como una composición que tiene afinidad por el receptor de la melatonina, en particular, un agonista del receptor de la melatonina. Por lo tanto, se pueden esperar efectos de tratamiento superiores para las enfermedades mencionadas anteriormente.
Los compuestos que tienen afinidad por los receptores de la melatonina y se describen en las memorias descriptivas registradas de los documentos WO 96/08466 registrado el 11 de septiembre de 1995 y publicado, WO 97/01539 registrado el 26 de junio de 1996 y publicado, WO 97/05098 registrado el 25 de julio de 1996 y publicado, WO 97/32871 registrado el 5 de marzo de 1997 y publicado, WO 2008/069311 registrado el 7 de diciembre de 2007 y publicado, WO 2008/084717 registrado el 27 de diciembre de 2007 y publicado, y WO 2008/136382 registrado el 25 de abril de 2008 y publicado, también pueden ser útiles para la profilaxis, la mejora de los síntomas, la supresión de la progresión o el tratamiento de las enfermedades descritas anteriormente, específicamente, un trastorno del espectro autista y similares.
Además, un compuesto representado por la fórmula
donde
R1 es un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes, amino que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes, hidroxi que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes o un grupo heterocíclico que opcionalmente tiene uno o varios sustituyentes;
R5 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidrocarburo que tiene opcionalmente sustituyente(s), amino que opcionalmente tiene sustituyente(s), hidroxi que opcionalmente tiene sustituyente(s) o mercapto que opcionalmente tiene sustituyente(s);
R6 es un átomo de hidrógeno o un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente uno o varios sustituyentes; X es un átomo de oxígeno o un átomo de azufre;
m es 0, 1 o 2;
el anillo A es un anillo de 5 miembros que tiene opcionalmente sustituyente(s);
el anillo B es un anillo de 6 miembros que tiene opcionalmente sustituyente(s);
el anillo C es un anillo de 5 miembros que tiene opcionalmente sustituyente(s); y
es un enlace simple o doble, o una de sus sales (a veces abreviado como "compuesto (I)" en la presente memoria), que se describe en el documento WO 2007/148808, también pueden ser útiles para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
De los compuestos (I), un compuesto representado por la fórmula
donde
R1 es alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), cicloalquilo de C3-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s) o alquenilo de C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s);
R2 es un átomo de hidrógeno, un grupo hidrocarbonado que tiene opcionalmente sustituyente(s) o un grupo heterocíclico que tiene opcionalmente sustituyente(s);
R3 es un átomo de hidrógeno, alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s), alquenilo de C2-6 que tiene opcionalmente sustituyente(s) o amino que tiene opcionalmente sustituyente(s);
R4a y R4b son iguales o diferentes y cada uno es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, hidroxi que tiene opcionalmente sustituyente(s) o alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes;
R5 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes; y
R6 es un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes, o es preferible una de sus sales.
En la fórmula antes mencionada, el anillo representado por
es
De los compuestos (I), es particularmente preferible un compuesto representado por la fórmula
donde
R1a es (a) alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6-carboniloxi, hidroxi y átomo de halógeno, (b) cicloalquilo de C3-6 , (c) fenilo o (d) mono o dialquilo de C1-6-amino;
R2a es un átomo de hidrógeno o alquilo de C1-6 ;
R2b es un átomo de hidrógeno o hidroxi; y
R3a es (a) un átomo de hidrógeno, (b) alquilo de C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 3 sustituyentes seleccionados de fenilo, hidroxi, un átomo de halógeno, alquilo de C1-6-carbonilo, aralquiloxi de C7-13 y piridilo, (c) cicloalquilo de C3-6 , (d) fenilo, (e) alcoxi de C1-6 , (f) mercapto, (g) alquilo de C1-6-tio o (h) mono o dialquilo deC1-6-mino,
o una sal del mismo.
En la fórmula antes mencionada, el anillo representado por
es
Además, los medicamentos tales como tasimelteón, agomelatina, preparación de liberación sostenida de melatonina, preparación de liberación sostenida de melatonina para niños, y similares también pueden ser útiles para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
El compuesto de la presente invención puede tener propiedades superiores como producto farmacéutico ya que se puede esperar que sea superior en solubilidad en agua, se puede esperar que el segundo fluido de la prueba de disolución de la Farmacopea Japonesa o el segundo fluido de la prueba de desintegración de la Farmacopea Japonesa sean superiores en farmacocinética (p. ej., vida media del fármaco en sangre, transferibilidad intracerebral, estabilidad metabólica, inhibición de CYP), puede esperarse que tenga baja toxicidad (p. ej., más superior como medicamento en términos de toxicidad aguda, toxicidad crónica, toxicidad genética, toxicidad reproductiva, cardiotoxicidad, interacción farmacológica, carcinogenicidad, fototoxicidad y similares), puede esperarse que muestre pocos efectos secundarios y similares. Por lo tanto, el compuesto de la presente invención se puede administrar de forma segura por vía oral o
parenteral a mamíferos (por ej., ratón, rata, hámster, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono, humano y similares). La "parenteral" incluye administraciones intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, intranasal, intradérmica, instilación, intracerebral, intrarrectal, intravaginal, intraperitoneal e intratumoral, administración en la vecindad del tumor y administración directa a la lesión.
El agente de la presente invención puede adoptar cualquier forma de preparación sólida, como polvo, gránulos, tabletas, cápsulas, película desintegrable por vía oral o similar, o líquido, como jarabe, emulsión, inyección o similar.
El agente de la presente invención se puede producir mediante un método usado convencionalmente, por ejemplo, mezcla, amasado, granulación, formación de comprimidos, recubrimiento, tratamiento de esterilización, emulsificación o similares según la forma del mismo. En cuanto a la producción de la preparación, por ejemplo, se puede hacer referencia a cada sección de las Normas generales de preparación de la Farmacopea japonesa y similares. El agente de la presente invención también se puede formular como una preparación de liberación sostenida que contiene el ingrediente activo y un compuesto polimérico biodegradable. Tal preparación de liberación sostenida se puede formular de acuerdo con el método descrito en el documento JP-A-9-263545.
En el agente de la presente invención, el contenido del compuesto de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación. Generalmente es de aproximadamente 0,01 - 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 - 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 - 20% en peso, como la cantidad del compuesto de la presente invención o una sal del mismo en relación con la preparación completa (medicamento completo).
El compuesto de la presente invención se puede administrar por vía oral o parenteral tal como está o en forma de un agente sólido tal como polvo, gránulos finos, gránulos, comprimidos, cápsulas o similares o un agente líquido como inyección o similares mezclando con un vehículo farmacológicamente aceptable apropiado, por ejemplo, un excipiente (p. ej., almidón, lactosa, sacarosa, carbonato de calcio, fosfato de calcio y similares), un aglutinante (p. ej., almidón, goma arábiga, carboximetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa cristalina, ácido algínico, gelatina, polivinilpirrolidona y similares), un lubricante (p. ej., ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, talco y similares), un desintegrante (p. ej., carboximetilcelulosa cálcica, talco y similares), un diluyente (p. ej., agua para inyección, solución salina y similares similar), un aditivo (por ejemplo, estabilizador, conservante, colorante, aroma, agente solubilizante, emulsionante, agente tampón, agente isotónico y similares) según sea necesario y similares por un método convencional. Cuando el compuesto de la presente invención o una sal del mismo se formula como una preparación para administración tópica, se puede administrar directamente a las partes afectadas por una enfermedad articular y similares. En este caso, es preferible formar una inyección. El compuesto se puede administrar como agente parenteral para administración tópica (p. ej., inyección intramuscular, inyección subcutánea, inyección en órganos, inyección en una articulación y similares, una preparación sólida como implante, gránulo, polvo y similares, líquido como suspensión y similares, ungüento, etc.) o similares.
Por ejemplo, cuando se forma una inyección, el compuesto de la presente invención se formula en una suspensión acuosa junto con un agente dispersante (p. ej., un tensioactivo tal como Tween 80, HCO-60 y similares, un polisacárido tal como carboximetilcelulosa, alginato de sodio, hialurónico ácido y similares, polisorbato, etc.), un conservante (p. ej., metilparabeno, propilparabeno, etc.), un agente isotónico (p. ej., cloruro de sodio, manitol, sorbitol, glucosa, etc.), un agente amortiguador (p. ej., carbonato de calcio, etc.), un agente para el ajuste del pH (por ej., fosfato de sodio, fosfato de potasio, etc.) y similares, por lo que se puede obtener una preparación práctica para inyección. Alternativamente, el compuesto se dispersa junto con un aceite vegetal como aceite de sésamo, aceite de maíz, etc., o una mezcla de los mismos con fosfolípidos como lecitina y similares o triglicéridos de ácidos grasos de cadena media (p. ej., miglyol 812, etc.) para obtener una suspensión oleosa para administrar una inyección que se puede utilizar en la práctica.
La dosis del compuesto de la presente invención varía según el objeto de la administración, la vía de administración, la enfermedad diana, los síntomas y similares. Por ejemplo, para la administración oral a un adulto, la dosis única es generalmente de aproximadamente 0,01 - 100 mg/kg de peso corporal, preferentemente de 0,1 - 50 mg/kg de peso corporal, más preferentemente de 0,5 - 20 mg/kg de peso corporal. Esta cantidad se puede administrar en una a tres porciones por día.
El agente de la presente invención se puede usar solo o en forma de una composición farmacéutica obtenida al mezclarlo con un vehículo farmacológicamente aceptable de acuerdo con un método conocido por sí mismo (p. ej., el método descrito en la Farmacopea Japonesa, etc.) como método de producción de una preparación farmacéutica. El agente de la presente invención se puede administrar de manera segura como una composición farmacéutica, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos de azúcar, comprimidos recubiertos con película, comprimidos sublinguales, comprimidos que se desintegran por vía oral, bucales y similares), píldoras, polvos, gránulos, cápsulas (incluyendo cápsula blanda, microcápsula), pastillas, jarabes, líquidos, emulsiones, suspensiones, preparación para el control de la liberación (p. ej., preparación de liberación inmediata, preparación de liberación sostenida, microcápsula de liberación sostenida), aerosoles, películas (p. ej., película que se desintegra por vía oral, película adhesiva para la mucosa oral), inyecciones (p. ej., inyección subcutánea, inyección intravenosa, inyección intramuscular, inyección intraperitoneal), infusiones por goteo, preparaciones del tipo de absorción transdérmica, ungüento, loción, preparaciones adhesivas, supositorios (p. ej., óvulo rectal, óvulo vaginal), gránulos, preparaciones nasal, preparaciones pulmonares (inhalantes), gotas para los ojos o similares, por vía oral o parenteral (p. ej., intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraorgánica, administración intranasal, intradérmica, instilación,
intracerebral, intrarrectal, intravaginal e intraperitoneal, y administración a lesiones y similares).
Como el "vehículo farmacológicamente aceptable" mencionado anteriormente, se pueden usar diversos vehículos orgánicos o inorgánicos utilizados convencionalmente como materiales de preparación (materiales de partida). Por ejemplo, se pueden usar excipientes, lubricantes, aglutinantes y desintegrantes y similares para preparaciones sólidas, y se pueden usar solventes, agentes solubilizantes, agentes de suspensión, agentes isotónicos, agentes tamponadores, agentes calmantes y similares para preparaciones líquidas. Cuando sea necesario, pueden usarse aditivos de preparación tales como conservantes, antioxidantes, colorantes, agentes edulcorantes y similares.
Los ejemplos del excipiente incluyen lactosa, azúcar blanco, D-manitol, almidón, almidón de maíz, celulosa cristalina, ácido silícico anhidro ligero y similares.
Los ejemplos del lubricante incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, talco, sílice coloidal y similares.
Los ejemplos del agente aglutinante incluyen celulosa cristalina, azúcar blanco, D-manitol, dextrina, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón, sacarosa, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y similares.
Los ejemplos del desintegrante incluyen almidón, carboximetilcelulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilalmidón sódico, L-hidroxipropilcelulosa y similares.
Los ejemplos del disolvente incluyen agua para inyección, alcohol, propilenglicol, macrogol, aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de oliva y similares.
Los ejemplos del agente solubilizante incluyen polietilenglicol, propilenglicol, D-manitol, benzoato de bencilo, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sodio, citrato de sodio y similares.
Los ejemplos del agente de suspensión incluyen tensioactivos tales como esteariltrietanolamina, laurilsulfato de sodio, ácido laurilaminopropiónico, lecitina, cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, monoestearato de glicerina y similares; polímeros hidrófilos tales como poli(vinil alcohol), polivinilpirrolidona, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa y similares; y similares.
Los ejemplos del agente isotónico incluyen glucosa, D-sorbitol, cloruro de sodio, glicerina, D-manitol y similares.
Los ejemplos del agente tampón incluyen soluciones tampón tales como fosfatos, acetatos, carbonatos, citratos y similares.
Los ejemplos del agente calmante incluyen alcohol bencílico y similares.
Los ejemplos del conservante incluyen parahidroxibenzoatos, clorobutanol, alcohol bencílico, alcohol feniletílico, ácido dehidroacético, ácido sórbico y similares.
Los ejemplos del antioxidante incluyen sulfitos, ácido ascórbico, a-tocoferol y similares.
La composición farmacéutica se puede producir según un método convencional mediante la adición del compuesto de la presente invención en una proporción de generalmente 0,01 - 100% (p/p), preferiblemente 0,1 - 95% (p/p), con respecto a la cantidad total de la preparación, aunque sujeto a cambios dependiendo de la forma de dosificación, el método de administración, el vehículo y similares.
Se puede esperar que el compuesto de la presente invención tenga una toxicidad extremadamente baja, se puede usar para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista combinándolo con otro medicamento, y se puede esperar que muestre un efecto profiláctico o terapéutico superior mediante dicho uso combinado con dicho otro medicamento. También se puede esperar que reduzca los efectos secundarios de otros agentes profilácticos o terapéuticos para un trastorno del espectro autista al reducir la dosis de los mismos mediante tal terapia de combinación.
Como tales medicamentos que se pueden usar en combinación con el compuesto de la presente invención (en lo sucesivo abreviado como fármaco concomitante), por ejemplo, "otros agentes profilácticos o terapéuticos para un trastorno del espectro autista" (p. ej., un antagonista de la serotonina-dopamina (risperidona , olanzapina, quetiapina, clozapina, ziprasidona y similares), un agonista parcial de dopamina (aripiprazol y similares) y similares).
En lo que sigue, el uso combinado del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se indica mediante "el agente de combinación de la presente invención".
Se pueden usar dos o más tipos de los fármacos concomitantes mencionados anteriormente en combinación en una proporción apropiada.
Cuando el compuesto de la presente invención se usa en combinación con fármacos concomitantes, las cantidades de los fármacos pueden reducirse dentro de un intervalo seguro teniendo en cuenta el efecto contrario de los fármacos. Por lo tanto, el efecto contrario presumiblemente inducido por estos fármacos se puede prevenir con seguridad.
El compuesto de la presente invención puede usarse en combinación con una terapia no farmacológica. Los ejemplos específicos de la terapia no farmacológica incluyen (1) cirugía; (2) quimioterapia presurizada usando angiotensina II y similares; (3) terapia génica; (4) terapia de hipertermia; (5) crioterapia; (6) método de ablación con láser; (7) radioterapia; (8) inmunoterapia; (9) terapia regenerativa; (10) método de terapia celular; (11) psicoterapia o terapia psicosocial.
Estos fármacos concomitantes pueden ser formas libres o sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales cuando el fármaco tiene un grupo funcional ácido incluyen sales inorgánicas tales como sales de metales alcalinos (p. ej., sal de sodio, sal de potasio y similares), sales de metales alcalinotérreos (p. ej., sal de calcio, sal de magnesio, sal de bario y la similares) y similares, sal de amonio y similares. Los ejemplos de los mismos cuando el fármaco tiene un grupo funcional básico incluyen sales con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y sales con ácidos orgánicos como ácido acético, ácido ftálico, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido metanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico y similares. Los fármacos concomitantes ejemplificados aquí se pueden obtener fácilmente como productos comercialmente disponibles o se pueden producir de acuerdo con un método conocido.
Cuando el compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante se usan en combinación, los ejemplos del modo de administración incluyen lo siguiente:
(1) Administración de una sola preparación obtenida procesando simultáneamente el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante,
(2) Administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración,
(3) Administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por la misma vía de administración de manera escalonada,
(4) Administración simultánea de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración,
(5) Administración de dos tipos de preparaciones del compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante, que se han producido por separado, por diferentes vías de administración de forma escalonada (p. ej., administración en el orden del compuesto de la presente invención; el fármaco concomitante , o en el orden inverso) y similares.
Desde el punto de vista de la comodidad de los pacientes, la administración de una única preparación obtenida procesando simultáneamente el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante es una realización particularmente preferible.
La dosis del fármaco concomitante puede seleccionarse de forma adecuada utilizando la dosis utilizada clínicamente como estándar. Además, la relación de mezcla del compuesto de la presente invención y los fármacos concomitantes puede seleccionarse apropiadamente de acuerdo con el tema de la administración, la vía de administración, el síntoma, el tipo de fármaco concomitante utilizado y similares. En general, puede determinarse utilizando como patrón la dosis general del fármaco concomitante utilizado. Cuando el sujeto de la administración es un ser humano, por ejemplo, se usan 0,01 - 100 partes en peso del fármaco concomitante por parte en peso del compuesto de la presente invención.
El agente de combinación de la presente invención se puede usar como una composición farmacéutica, como el agente de la presente invención, que se obtiene mezclando el compuesto de la presente invención o (y) el fármaco concomitante mencionado anteriormente con un vehículo farmacológicamente aceptable.
La relación de mezcla del compuesto de la presente invención y un fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención se puede seleccionar de manera apropiada en función del sujeto de la administración, la vía de administración, la enfermedad diana, el síntoma, la combinación y similares.
Por ejemplo, mientras que el contenido del compuesto de la presente invención en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación, generalmente es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso de la preparación total.
El contenido del fármaco concomitante en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación, y generalmente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso de toda la preparación.
Mientras que el contenido del aditivo tal como un vehículo y similares en el agente de combinación de la presente invención varía dependiendo de la forma de preparación, generalmente es de aproximadamente 1 a aproximadamente 99,99% en peso, preferiblemente de aproximadamente 10 a aproximadamente 90% en peso, basado en toda la preparación.
Cuando el compuesto de la presente invención y el fármaco concomitante se preparan por separado, los contenidos de los mismos son los mismos que antes.
Ejemplos
Si bien la presente invención se explica en detalle haciendo referencia adicional a los siguientes Ejemplos de producción, Ejemplos y Ejemplo de preparación, son meros Ejemplos de producción, Ejemplos y Ejemplo de preparación y no limitan la presente invención.
Los compuestos de los siguientes Ejemplos de producción se pueden producir mediante un método conocido por sí mismo, por ejemplo, los Ejemplos de referencia y los Ejemplos descritos en el documento WO 2007/148808 registrado el 8 de junio de 2007 como una solicitud PCT y publicado o un método análogo al mismo.
En los siguientes ejemplos y ejemplo de preparación, la (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida (compuesto del Ejemplo de producción 12) es el compuesto A.
Ejemplo de producción 1 (no reivindicado)
N-[2-(6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d] [1,3]oxazol-8-iliden)etil]acetamida
Ejemplo de producción 2 (no reivindicado)
N-[2-(6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]propionamida
Ejemplo de producción 3
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]acetamida
Ejemplo de producción 4
N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 5
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]propionamida
Ejemplo de producción 6
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida
Ejemplo de producción 7 (no reivindicado)
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}propionamida
Ejemplo de producción 8
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-iliden)etil]acetamida
Ejemplo de producción 9 (no reivindicado)
N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 10 (no reivindicado)
N-[2-(7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida
Ejemplo de producción 11
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 12
(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 13
(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 14
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida
Ejemplo de producción 15
(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida
Ejemplo de producción 16
(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 18 (no reivindicado)
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}propionamida
Ejemplo de producción 19
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 20
(S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 21
(R)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 22
N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 23 (no reivindicado)
N-{2-[2-(hidroximetil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 24 (no reivindicado)
N-[2-(2-isopropil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 25 (no reivindicado)
N-{2-[2-(trifluorometil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 26 (no reivindicado)
N-{2-[2-(4-hidroxibutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 27 (no reivindicado)
N-{2-[2-(3-hidroxibutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 28 (no reivindicado)
N-{2-[2-(3-oxobutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
N-[2-(2-ciclopropil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 30 (no reivindicado)
N-[2-(2-fenil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
N-[2-(2-bencil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 32 (no reivindicado)
N-{2-[2-(2-feniletil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 33 (no reivindicado)
N-{2-[2-(3-fenilpropil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 34 (no reivindicado)
N-(2-{2-[(benciloxi)metil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etilacetamida
Ejemplo de producción 35 (no reivindicado)
N-(2-{2-[4-(benciloxi)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etilacetamida
Ejemplo de producción 36 (no reivindicado)
N-(2-{2-[3-(benciloxi)butil]-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il}etilacetamida
Ejemplo de producción 37 (no reivindicado)
N-{2-[2-(4-piridin-2-ilbutil)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 38
N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 39 (no reivindicado)
N-{2-[2-(metiltio)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 40 (no reivindicado)
N-{2-[2-(dimetilamino)-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il]etil}acetamida
Ejemplo de producción 41 (no reivindicado)
1-metil-2-{[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]amino}-2-oxoetilo acetato
Ejemplo de producción 42 (no reivindicado)
2-hidroxi-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propanamida
Ejemplo de producción 43 (no reivindicado)
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]ciclopropanocarboxamida
Ejemplo de producción 44 (no reivindicado)
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]benzamida
Ejemplo de producción 46 (no reivindicado)
1-etil-3-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]urea
N-[2-(2-mercapto-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 48 (no reivindicado)
N-[2-(8-hidroxi-7-isopropil-2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo de producción 49 (no reivindicado)
N-[2-(7-isopropil-2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
Ejemplo 1
Efecto del compuesto de la presente invención sobre los trastornos sociales en un modelo de autismo expuesto al ácido valproico en ratas
Para el ensayo se utilizó un modelo embrionario de rata de autismo expuesto al ácido valproico. Se administró 500 mg/kg (mpk) de valproato de sodio (VPA) por vía intraperitoneal a ratas preñadas Sprague-Dawley en el día 12,5 de la etapa embrionaria. Las crías se destetaron el día 21 después del nacimiento y solo se utilizaron las ratas macho para el experimento. El compuesto A (0,2 o 1 mg/kg) se administró por vía oral una vez al día a las 18 horas durante 14 días desde las 3 semanas de edad después del destete y se realizó una prueba de comportamiento a las 5 semanas de edad. Como rata desconocida (Rata extraña), se utilizó una rata macho comprada de la misma cepa y la misma semana de edad sin contacto con la rata a ensayar (rata de ensayo) hasta el día del ensayo.
En el experimento, se utilizó un aparato experimental de plástico negro de 3 cámaras (90 x 60 x 34 cm, cada cámara de 30 x 60 x 34 cm). La partición de cada cámara estaba hecha de plástico transparente, con una abertura de 10x12 cm en la parte inferior, a través de la cual se permitía a las ratas moverse libremente entre los compartimentos. Se instaló un cilindro acrílico transparente (diámetro 12 cm, altura 25 cm, orificios (diámetro 1,5 cm) en el costado a intervalos iguales, con tapa de metal semiesférica negra) en los compartimentos izquierdo y derecho del aparato experimental, inhibiendo así el contacto directo con la rata desconocida.
El día del ensayo, las ratas a ensayar y las ratas desconocidas se aclimataron al entorno de ensayo durante 1 hora o más y luego se inició el ensayo. En el aparato de 3 cámaras, se colocó una placa divisoria transparente sin abertura para evitar la entrada a los compartimentos izquierdo y derecho y las ratas de ensayo se colocaron en el compartimento central durante 5 min. Después de 5 min, se colocó la rata desconocida en un cilindro y se colocó un objeto (esfera blanca) en el otro cilindro. La placa divisoria transparente sin abertura se retiró suavemente para que las ratas de ensayo puedan ir y venir libremente entre los compartimentos izquierdo y derecho. El olfateo de cada cilindro (acción de olfatear un objeto o un animal) se midió visualmente durante 10 min. Se calculó un índice de olfato, que es un indicador de interés para otros animales, mediante la siguiente fórmula basada en el tiempo de olfato de cada cilindro durante 10 min. Los resultados se muestran en la Fig. 1.
Índice de olfateo = ( (tiempo de olfateo (s) del cilindro con la rata desconocida) - (tiempo de olfateo (s) del cilindro con objeto)/ ( ( tiempo de olfateo (s) del cilindro con rata desconocida) ) (tiempo de olfateo (s) del cilindro con objeto))
En un ensayo de sociabilidad, las ratas embrionarias expuestas al ácido valproico mostraron una disminución significativa (***P < 0,001) en el índice de olfateo, que es un indicador de interés en otro animal y un aumento significativo (**P < 0,01) en el tiempo de olfateo del cilindro que contiene el objeto (objeto inanimado) en comparación con el testigo, a partir de lo cual se reconoció un trastorno social. Por el contrario, la administración crónica del compuesto A (0,2 o 1 mg/kg) mostró un efecto significativo (#P < 0.025) de mejora en el desempeño social.
La administración crónica del compuesto A mostró eficacia en el trastorno social del modelo de autismo expuesto al ácido valproico de rata embrionaria.
Ejemplo de preparación 1
El compuesto A (160 g), lactosa (4064 g) y almidón de maíz (640 g) se mezclaron uniformemente en un granulador secador de lecho fluido y la mezcla se granuló mientras se rociaba una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa (160 g) y se secaba. El producto granulado obtenido se trituró utilizando un molino mecánico con un tamiz perforador de 1,5 mm de diámetro para dar un polvo tamizado. Se midió el polvo tamizado (3894 g), se le añadieron almidón de maíz (124 g) y estearato de magnesio (12,4 g), y se mezclaron para dar gránulos para la formación de comprimidos. Los gránulos se comprimieron en una máquina de formación de comprimidos con un triturador de 7,0 mm de diámetro hasta un peso de 130 mg para dar comprimidos sin recubrir. Se pulverizó una solución de óxido de titanio, óxido férrico amarillo disperso en hidroxipropilmetilcelulosa 2910 y copolividona sobre los comprimidos sin recubrir obtenidos en la máquina de recubrimiento con película para dar aproximadamente 25000 comprimidos recubiertos con película que contenían 4 mg del compuesto A por comprimido y que tenían la formulación que se muestra en la Tabla 1.
Tabla 1
Aplicabilidad industrial
De acuerdo con la presente invención, se puede proporcionar un medicamento que contiene un compuesto que posiblemente tiene afinidad por los receptores de la melatonina como ingrediente activo y que se espera que sea eficaz para la profilaxis o el tratamiento de un trastorno del espectro autista.
Claims (2)
1. Un compuesto seleccionado de
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-iliden)etil]propionamida,
N-{2-[2-(4-fenilbutil)-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-ilideno]etil}acetamida,
N-[2-(2-metil-6,7-dihidro-8H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-iliden)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]propionamida,
N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]tiazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(S) -N-[2-(2-etil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida,
(R) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida, y
(S) -N-[2-(2-metoxi-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida
o una de sus sales para uso en la profilaxis o tratamiento de un trastorno del espectro autista.
2. El compuesto para uso según la reivindicación 1, en donde el compuesto es (S)-N-[2-(2-metil-7,8-dihidro-6H-indeno[5,4-d][1,3]oxazol-8-il)etil]acetamida o una de sus sales.
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