WO2022230921A1 - 精神疾患の治療又は予防のための医薬 - Google Patents

精神疾患の治療又は予防のための医薬 Download PDF

Info

Publication number
WO2022230921A1
WO2022230921A1 PCT/JP2022/019034 JP2022019034W WO2022230921A1 WO 2022230921 A1 WO2022230921 A1 WO 2022230921A1 JP 2022019034 W JP2022019034 W JP 2022019034W WO 2022230921 A1 WO2022230921 A1 WO 2022230921A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
disorder
autism spectrum
difluorophenyl
indol
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Application number
PCT/JP2022/019034
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
康裕 中神
美奈 西
Original Assignee
第一三共株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 第一三共株式会社 filed Critical 第一三共株式会社
Publication of WO2022230921A1 publication Critical patent/WO2022230921A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants

Definitions

  • the present invention provides mental disorders (autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc.).
  • the present invention provides mental disorders (autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression, The present invention relates to a drug for improving symptoms such as anxiety and social communication disorder in bipolar disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc.
  • the present invention provides a mental disorder with symptoms such as anxiety, social communication disorder, etc. (autism spectrum disorder, anxiety disease, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc.).
  • DSM Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders
  • autism spectrum disorder Autism Spectrum Disorder: ASD
  • Autism spectrum disorders include two core symptoms of social communication disorder and stereotyped behavior/restricted interests, but there are no effective therapeutic agents for these core symptoms (Non-Patent Document 1). Considering that the number of patients with autism spectrum disorder is large and that it develops from childhood and lasts for life, there is a great medical need for it worldwide.
  • peripheral symptoms of autism spectrum disorder related physical findings (ear malformation, dermatoglyphics, etc.), epilepsy, language development and use disorders, intellectual disability, irritability (aggression, self-harm, tantrums, etc.), mood and emotional instability (anxiety, depression, tension, irritability, etc.), reactions to sensory stimuli, hyperactivity and attention deficits, precocious talents (e.g., Savant syndrome), insomnia, mild infections. , gastrointestinal disorder, muscle hypotonia, etc. are known. If these peripheral symptoms interfere with daily life, drug therapy is considered.
  • Antipsychotic drugs for suppressing paroxysmal overactivity, antiepileptic drugs for suppressing epilepsy, and the like are sometimes used as symptomatic drugs, but the degree of medical sufficiency is not high (Non-Patent Document 1).
  • Non-Patent Document 2 an evaluation system in which rodents are exposed to valproic acid during the embryonic period is widely used. While valproic acid is regarded as the only treatment for epilepsy in fertile women, it is also known to increase the risk of having children with malformations and mental retardation. Along with such clinical findings, the usefulness of a test system in which rodents are exposed to valproic acid during the embryonic period has been recognized, and has come to be used in the evaluation of marketed antipsychotics and antibiotics. In addition, low sociability in inbred Balb/cBy (hereinafter, Balb/cBy) mice is believed to be associated with autism spectrum disorders.
  • Balb/cBy inbred Balb/cBy mice is believed to be associated with autism spectrum disorders.
  • Balb/cBy mice also exhibit other phenotypes that may be associated with autism spectrum disorders, such as relatively high levels of anxiety and aggressive behavior, large brain size, underdeveloped corpus callosum, and low levels of brain serotonin synthesis. show.
  • the DSM-5 major classification includes anxiety disorder group/anxiety disorder group, including specific anxiety disorder, social anxiety disorder, panic disorder, generalized anxiety disorder, and the like.
  • Obsessive-compulsive disorder is divided into obsessive-compulsive disorders and related disorders.
  • Anxiety itself is, by nature, a normal reaction to threats and psychological stress. However, it is considered an anxiety disorder if it occurs in unfavorable situations, if it occurs frequently, or if it is intense and long-lasting enough to interfere with daily life.
  • Common drug therapies include anti-anxiety drugs such as benzodiazepines and antidepressants such as selective serotonin reuptake inhibitors. Drugs with different mechanisms of action are also being tested in clinical trials.
  • Anxiety is one of the symptoms observed in many mental illnesses. Examples of diseases in which anxiety is observed include the above-mentioned autism spectrum disorders and anxiety disorders, as well as schizophrenia, depression (major depressive disorders such as treatment-resistant depression and postpartum depression, and persistent disorders such as dysthymia). depressive disorder, etc.), bipolar disorder (manic-depressive disorder, etc.), and the like.
  • Schizophrenia spectrum disorders and other psychotic disorders are included in the DSM-5 major classification, among which is schizophrenia.
  • Main symptoms of schizophrenia include positive symptoms such as hallucinations and delusions, negative symptoms such as decreased motivation and spontaneity, and cognitive dysfunction.
  • Antipsychotic drugs are the main treatment for schizophrenia, but anti-anxiety drugs, antidepressants, sleeping pills, etc., are used to reduce the side effects of antipsychotic drugs. is used.
  • the accumulation of stress due to anxiety, isolation, overwork, insomnia, etc. may lead to worsening or recurrence of symptoms, so care should be taken.
  • depressive disorder group in the major classification of DSM-5, and depression is one of them.
  • Major depressive disorders such as treatment-resistant depression and postpartum depression, and persistent depressive disorders such as dysthymia are also classified into this category.
  • Characteristic symptoms of depression include depressed mood such as persistent sadness and anxiety, decreased motivation and interest, agitation, loss of appetite, and insomnia.
  • Treatment includes psychotherapy, drug therapy, exercise therapy, and the like.
  • antidepressants antipsychotic drugs, antianxiety drugs, sleep-inducing drugs, mood stabilizers, and the like are used as therapeutic drugs, depending on the symptoms.
  • the DSM-5 major classification includes bipolar disorder and related disorders.
  • Bipolar I disorder with severe manic and depressive episodes and Bipolar II disorder with milder episodes of hypomania are also classified within this category.
  • Bipolar disorder is characterized by recurring manic episodes of elevated mood and depressive episodes of depressed mood. Typical symptoms of a depressive episode include depressed mood such as persistent sadness and anxiety, decreased motivation and interest, impatience, loss of appetite, and insomnia, as in depression.
  • Psychtherapy and drug therapy are the main treatments, and mood stabilizers are the basis of drug therapy. Depressive episodes are combined with atypical antipsychotics and mood stabilizers, and manic episodes are combined with antipsychotics. Depending on the symptoms, anti-anxiety drugs and sleeping pills may also be prescribed.
  • DSM-5 major classification includes neurodevelopmental disorder group/neurodevelopmental disorder group, including communication disorder group/communication disorder group, autism spectrum disorder/autism spectrum disorder spectrum disorder, attention deficit/hyperactivity disorder/attention deficit • Hyperactivity disorder, other neurodevelopmental disorder group/other neurodevelopmental disorder group, other specified neurodevelopmental disorder/other specified neurodevelopmental disorder, etc.
  • Disorders in social communication are present in many neurodevelopmental/neurodevelopmental disorders. In particular, it is one of the two core symptoms in autism spectrum disorders.
  • disorders in which social communication disorders are observed include, in addition to the above-mentioned autism spectrum disorders, attention-deficit/hyperactivity disorder, and disorders identified as being associated with known medical or genetic conditions or environmental factors, e.g., hereditary Diseases such as Rett syndrome and fragile X syndrome can be mentioned.
  • neurodevelopmental disorder group/neurodevelopmental disorder group in the DSM-5 major classification including attention-deficit/hyperactivity disorder/attention-deficit/hyperactivity disorder.
  • the characteristic symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder include persistent inattention, hyperactivity, and impulsivity, and social communication disorders due to these are also a problem. Other symptoms include intellectual disability and aggression.
  • Central stimulants or non-central stimulants are used as therapeutic agents.
  • neurodevelopmental disorders/neurodevelopmental disorders in the DSM-5 subgroup which include diseases identified as being associated with known medical or genetic conditions or environmental factors, such as the hereditary disorder Rett syndrome. , fragile X syndrome, etc. These diseases are not classified individually, but are identified by specific information such as genetic mutations in the hypothesis of diagnosis.
  • Rett syndrome is an inherited neurodevelopmental disorder caused by mutations in the Methyl-CpG-binding protein 2 (MECP2), or MECP2, gene.
  • Symptoms include autism spectrum disorder-like symptoms, ie social communication disorders, stereotypies, intellectual disability, hypotonia, epilepsy, and others include respiratory disturbances.
  • symptomatic treatment drugs for each symptom such as antiepileptic drugs, are used as symptomatic treatment.
  • Fragile X syndrome is an inherited neurodevelopmental disorder caused by mutations in the fragile X mental retardation 1 (FMR1) gene on the X chromosome. It is characterized by facial dysplasia, megalorchidism, and symptoms include autism spectrum disorder-like symptoms such as social communication disorders and stereotyped behaviors, intellectual disability, epilepsy, attention deficits, and hyperactivity. There is no effective radical treatment drug, and symptomatic treatment drugs for each symptom, such as antiepileptic drugs, are used as symptomatic treatment.
  • FMR1 fragile X mental retardation 1
  • Patent Document 1 discloses that indole-3-acetic acid derivatives exhibit erythropoietin expression-enhancing activity and are useful for the treatment of anemia, liver damage, ischemic damage, renal damage, insulin secretion disorders, mitochondrial diseases, and the like. 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4 has been described as showing a production-enhancing effect and being useful in the treatment of diseases caused by decreased ATP production. - oxobutanoic acid is exemplified.
  • Non-Patent Document 3 describes that 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid promotes ATP production, which is related to mitochondrial dysfunction. And it has been suggested that it may be a new therapeutic agent for the treatment of renal disease.
  • Patent Document 2 describes that indole-3-acetic acid derivative compounds are useful for treating various muscle atrophic diseases, and 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H- Indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid is exemplified.
  • Patent Document 3 discloses that an indole-3-acetic acid amide derivative, which is structurally similar to an indole-3-acetic acid derivative, is induced by oxidative stress in patient cells with a disease involving mitochondrial dysfunction (specifically, Leigh's encephalopathy). It is expected to be useful in the treatment of mitochondrial diseases, neurodegenerative diseases, immunological neurological diseases, brain rejection diseases, renal diseases, muscle diseases, heart diseases, etc. Have been described.
  • the subject of the present invention is particularly autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression (major depressive disorders such as treatment-resistant depression and postpartum depression, and persistent depressive disorders such as dysthymia). etc.), bipolar disorder (manic depression etc.), attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome.
  • autism spectrum disorder autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression (major depressive disorders such as treatment-resistant depression and postpartum depression, persistent depressive disorders such as dysthymia, etc.) etc.), bipolar disorder (manic-depressive disorder, etc.), attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc.
  • -(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used to treat anxiety, social
  • the present invention was completed based on the discovery that the compound exhibits an ameliorating effect on symptoms such as social communication disorder.
  • the present invention is as follows.
  • a psychiatric disorder selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome, containing acceptable salts .
  • the pharmaceutical according to [1] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • the medicament according to [3] above, wherein the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression and bipolar disorder.
  • the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome.
  • the pharmaceutical according to [9] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • Neurodevelopmental disorders including 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or optical isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof /Medicine for the improvement of anxiety and/or social communication disorders in neurodevelopmental disorders, especially in autism spectrum disorders.
  • anxiety and/or including 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • a psychiatric disorder selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome
  • the mental disorder is autism spectrum disorder, or its optical properties Isomers or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • a psychiatric disorder selected from autism spectrum disorders, anxiety disorders, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable A method of ameliorating anxiety in psychiatric disorders comprising administering to a patient a salt containing [36] The method of [35] above, wherein the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression and bipolar disorder. [37] The method of [35] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable A method of treating or preventing anxiety-associated psychiatric disorders comprising administering to a patient a salt of [39] The method of [38] above, wherein the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression and bipolar disorder. [40] The method of [38] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable A method of ameliorating impaired social communication in psychiatric disorders comprising administering to a patient a salt that [42] The method of [41] above, wherein the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome. [43] The method of [41] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable A method of treating or preventing mental illness associated with impaired social communication, comprising administering to a patient a salt of [45] The method of [44] above, wherein the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, and fragile X syndrome. [46] The method of [44] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • a therapeutically or prophylactically effective amount of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable A method of ameliorating anxiety and/or social communication disorders in neurodevelopmental disorders/neurodevelopmental disorders, particularly autism spectrum disorders, comprising administering to a patient a salt of [48] A therapeutically or prophylactically effective amount of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable
  • a method of treating or preventing neurodevelopmental disorders/neurodevelopmental disorders, especially autism spectrum disorders, associated with anxiety and/or social communication disorders comprising administering to a patient a salt of
  • a psychiatric disorder selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome
  • a psychiatric disorder selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome
  • the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression and bipolar disorder.
  • the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression and bipolar disorder.
  • the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • [57] 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid or its optics in the manufacture of a medicament for ameliorating social communication disorders in psychiatric disorders
  • the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome.
  • the use of [57] above, wherein the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • the mental disorder is selected from autism spectrum disorder, attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome and fragile X syndrome.
  • the mental disorder is autism spectrum disorder.
  • Compound 1 an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits an ameliorating effect on symptoms such as anxiety and social communication disorder in a pathological model of psychiatric disease, and is therefore useful for psychiatric disease (autism spectrum disorder, anxiety disorder, Schizophrenia, depression (major depressive disorders such as treatment-resistant depression and postpartum depression, persistent depressive disorders such as dysthymia, etc.), bipolar disorder (manic depression, etc.), attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc.).
  • it is useful as a drug for improving anxiety and/or social communication disorders in neurodevelopmental disorders/neurodevelopmental disorders, especially autism spectrum disorders.
  • the vertical axis represents the stay time in the open arm (FIG. 1(A)) or the stay time in the closed arm (FIG. 1(B)).
  • Open field test by administration of 4-(2,4-difluorophenyl)-2-(1H-indol-3-yl)-4-oxobutanoic acid (compound 1) in embryonic valproic acid-exposed mice shows the results.
  • the vertical axis represents the rate of staying time in the center area (FIG. 2A) or the rate of staying time in the center area and the middle area (FIG. 2B).
  • the vertical axis represents the time of contact with the wire cage (sniffing time) (Fig. 4(A)) and the social index (Fig. 4(B)).
  • autism spectrum disorder refers to one of the diagnostic names classified into the neurodevelopmental disorder group in DSM-5. Autism spectrum disorders exhibit two core symptoms, social communication disorders and stereotyped behaviors/restricted interests, and these symptoms range from mild to severe in a continuum. It forms a continuum (spectrum) that includes autism, Asperger's syndrome, childhood disintegrative disorder, and other pervasive developmental disorders not specified. In addition, anxiety and depression are associated with peripheral symptoms of autism spectrum disorder.
  • anxiety disorder refers to one of the diagnostic names classified into the anxiety disorder group/anxiety disorder group in DSM-5.
  • Anxiety disorders include mental illnesses characterized by excessive fear and anxiety and associated behavioral disorders.
  • Anxiety disorders are also characterized by the frequent coexistence of other psychiatric disorders.
  • schizophrenia refers to a diagnosis classified into schizophrenia spectrum disorders and other psychotic disorders in the DSM-5. Includes psychiatric disorders characterized by positive symptoms, negative symptoms, and cognitive impairment. Hallucinations and delusions are among the positive symptoms of schizophrenia, and many of the hallucinations and delusions are said to be real to patients and cause anxiety and fear.
  • depression refers to one diagnosis classified into the depressive disorder group in DSM-5. Includes psychiatric disorders characterized by symptoms such as depressed mood such as sadness and anxiety, and decreased motivation and interest.
  • bipolar disorder refers to a diagnostic name classified into the bipolar disorder and related disorders group in DSM-5. It includes psychiatric disorders characterized by recurrent manic and depressive episodes as the main symptom. In depressive episodes, characteristics typical of "depression” are observed. Patients with bipolar disorder may also have comorbid anxiety disorders.
  • attention-deficit/hyperactivity disorder refers to one of the diagnostic names classified into the neurodevelopmental disorder group/neurodevelopmental disorder group in DSM-5. It includes mental disorders characterized by attention deficits, also called impulsivity, hyperactivity and inattention.
  • Rett syndrome is a hereditary neurodevelopmental disorder that develops due to MeCP2 gene mutation and exhibits mental retardation and autism spectrum disorder-like symptoms.
  • fragment X syndrome is a hereditary neurodevelopmental disorder that develops due to mutations in the FMR1 gene on the X chromosome and exhibits mental retardation and autism spectrum disorder-like symptoms.
  • treatment refers to symptoms of mental illness such as autism spectrum disorder, anxiety, schizophrenia, depression, bipolar disorder, attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, and fragile X syndrome.
  • the purposes of treatment include, but are not limited to, one or more of alleviating or preventing symptoms, slowing or halting progression or deterioration of a disease, disorder or condition, and remission of a disease, disorder or condition.
  • the symptoms of the psychiatric disorder that are ameliorated by treatment include mood and emotional instability and maladaptive behavior in the patient.
  • prevention refers to any action that reduces the burden on individuals who may develop such symptoms in the future, for example. "Prevention” occurs at the primary, secondary and tertiary levels of prevention, where a) primary prevention avoids the occurrence of a symptom/disorder/condition; c) tertiary prevention, e.g. by restoring function and/or any condition/ Reducing the adverse effects of already established conditions/disorders/symptoms by reducing the disorder/symptoms or associated complications.
  • therapeutically or prophylactically effective amount means an amount that exhibits a therapeutic or prophylactic effect for the target disease, dosage form and administration route, and is synonymous with “pharmacologically effective amount.” .
  • Compound 1 or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is an evaluation system that exposes valproic acid during the embryonic period of rodents, which is widely used for pharmaceutical evaluation of psychiatric disorders such as autism spectrum disorders Or in the evaluation system of Balb/cBy mice, it exhibits anxiolytic effects and ameliorating effects on social communication disorders. Therefore, compound 1 or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a psychiatric disease (autism spectrum disorder accompanied by anxiety as a symptom, anxiety disorder, schizophrenia, depression (treatment-resistant depression, postpartum depression, etc.
  • a psychiatric disease autism spectrum disorder accompanied by anxiety as a symptom
  • anxiety disorder schizophrenia
  • depression treatment-resistant depression, postpartum depression, etc.
  • autism spectrum disorders accompanied by social communication disorders attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett Syndrome, fragile X syndrome, etc., especially autism spectrum disorders accompanied by both anxiety and social communication disorder as symptoms
  • compound 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is effective for treating mental disorders (autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression (treatment-resistant depression, postpartum depression, etc.).
  • Depressive disorders persistent depressive disorders such as dysthymia, etc.), bipolar disorder (manic depression, etc.), attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, Fragile X syndrome, etc., especially anxiety in autism spectrum disorder), social It is useful as a medicine for improving symptoms such as social communication disorder.
  • compound 1 or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used for psychiatric disorders with symptoms such as anxiety, social communication disorder (autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression (treatment resistance Major depressive disorders such as sexual depression and postpartum depression, persistent depressive disorders such as dysthymia, etc.), bipolar disorder (manic depression, etc.), attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc. It is useful as a medicament for the treatment or prevention of closed spectrum disease.
  • social communication disorder autism spectrum disorder, anxiety disorder, schizophrenia, depression (treatment resistance Major depressive disorders such as sexual depression and postpartum depression, persistent depressive disorders such as dysthymia, etc.), bipolar disorder (manic depression, etc.), attention deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, etc. It is useful as a medicament for the treatment or prevention of closed spectrum disease.
  • Compound 1, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is the active ingredient of the medicament of the present invention can be produced by a known method, for example, the method described in Patent Document 1.
  • a pharmaceutically acceptable salt thereof refers to a salt that does not have significant toxicity and can be used as a medicine.
  • alkali metal salts such as sodium salts, potassium salts and lithium salts
  • alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts
  • metal salts such as aluminum salts, iron salts and zinc salts
  • Compound 1 or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is left in the atmosphere or recrystallized to attach adsorbed water or incorporate water molecules to form a hydrate.
  • such hydrates are also included in Compound 1, its optical isomers, or its pharmaceutically acceptable salts.
  • Compound 1 or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof absorbs a certain solvent to form a solvate by standing in a solvent or by recrystallization in a solvent.
  • such solvates are also included in Compound 1 or its optical isomers or its pharmaceutically acceptable salts.
  • Solvents capable of forming solvates are not particularly limited as long as they do not have significant toxicity and can be used as medicines.
  • Compound 1 has one asymmetric carbon atom.
  • compound 1 may be an optical isomer (R-isomer or S-isomer) or a mixture thereof at any ratio.
  • Optical isomers can be isolated and purified from the mixture by conventional methods such as fractional recrystallization (salt resolution) in which recrystallization is performed with an appropriate salt, column chromatography, and the like.
  • fractional recrystallization salt resolution
  • References for methods for resolving optical isomers from racemates include J. Am. Jacques et al., "Enantiomers, Racemates and Resolution, John Wiley And Sons, Inc.”
  • parenteral administration such as ointments, transdermal patches, inhalants, transnasal agents, transmucosal liquids, transmucosal patches and the like may be used.
  • the medicament of the present invention may be in the form of a pharmaceutical composition containing compound 1 as an active ingredient, an optical isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a pharmaceutically acceptable carrier is a pharmaceutically acceptable carrier that is involved in transporting Compound 1 or an optical isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof from one organ or organ to another. Materials (for example, excipients, diluents, additives, solvents, etc.), and specifically include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials in each formulation, as described later.
  • Solid compositions for oral administration include tablets, pills, powders, granules and the like.
  • inert excipients such as lactose, mannitol, glucose, hydroxypropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrolidone, and/or magnesium aluminometasilicate.
  • the composition may contain inert additives such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as sodium carboxymethyl starch, stabilizers, and solubilizers in accordance with conventional methods. good. Tablets or pills may, if desired, be sugar-coated or film-coated with gastric or enteric substances.
  • Liquid compositions for oral administration include solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs, etc.
  • inert diluents examples include purified water or ethanol.
  • it may also contain adjuvants such as solubilizers, wetting agents and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, fragrances and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • Aqueous solvents used in preparing solutions, suspensions, or emulsions include, for example, distilled water for injection or physiological saline; non-aqueous solvents include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, or vegetable oils such as olive oil; Alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 and the like are included.
  • Such compositions may further comprise a tonicity agent, a preservative, a wetting agent, an emulsifying agent, a dispersing agent, a stabilizing agent, or a solubilizing agent.
  • They are sterilized by, for example, filtration through a bacteria-retaining filter, formulation with disinfectants or irradiation. They can also be used by preparing a sterile solid composition and dissolving or suspending them in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • Formulations applied to mucous membranes are solid, liquid, or semi-solid, and can be produced according to conventionally known methods.
  • known excipients, pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • Administration can use a suitable inhalation or insufflation device.
  • administering Compound 1 alone or as a powder in a formulated mixture, or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier using known devices or nebulizers such as metered dose inhalation devices. can do.
  • Dry powder inhalers and the like may be for single or multiple doses and may use dry powder or powder-containing capsules. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray or the like using a suitable propellant such as a chlorofluoroalkane, hydrofluoroalkane or carbon dioxide.
  • the daily dose is usually about 0.001-100 mg/kg, preferably 0.1-30 mg/kg, more preferably 0.1-10 mg/kg of body weight. administered in one dose or in two or more doses.
  • a daily dosage of about 0.0001-10 mg/kg of body weight is appropriate, administered in one or more divided doses per day.
  • a transmucosal agent about 0.001 to 100 mg/kg body weight is administered once a day or in multiple doses. The dosage is appropriately determined on a case-by-case basis, taking into consideration symptoms, age, sex, and the like.
  • the pharmaceutical of the present invention can be combined with technology that enhances the efficiency of drug delivery into the brain.
  • Techniques for enhancing the efficiency of drug delivery into the brain include a technique for enhancing the passage of a compound through the blood-brain barrier by adding a specific chemical structure to the compound that delivers it, and a technique for adding a specific antibody or peptide to the compound that delivers it. Technologies that enhance blood-brain barrier penetration of compounds via receptors for insulin, amino acids, glucose, or transferrin; techniques that enhance blood-brain barrier penetration by encapsulating compounds to be delivered in micelles, etc.; do not do.
  • the medicament of the present invention can be used in combination with various therapeutic or preventive agents for psychiatric disorders that are considered to be effective.
  • the combinations may be administered simultaneously or administered separately sequentially or at desired time intervals.
  • Co-administered formulations may be combined or formulated separately. Concretely, combined use with the following prescriptions may be mentioned.
  • atypical antipsychotics such as aripiprazole and risperidone are prescribed.
  • benzodiazepine anti-anxiety drugs such as lorazepam and diazepam are prescribed.
  • tricyclic and tetracyclic antidepressants imipramine and maprotiline, antidepressants classified as selective serotonin reuptake inhibitors fluvoxamine, and benzodiazepine antianxiety drugs lorazepam and diazepam are used.
  • bipolar disorder lithium, a mood stabilizer, and atypical antipsychotics, such as aripiprazole and risperidone, are prescribed.
  • central stimulant Concerta or non-central stimulant drugs such as Strattera and Intunib are prescribed.
  • Mass spectrometry was performed using Agilent's 1200 Series (ionization method: APCI + ESI, mobile phase: 0.1% formic acid/acetonitrile) and Water's Xevo Q-Tof MS Acquity UPLC system (ionization method: ESI, mobile phase: 0.1% formic acid/acetonitrile ), reporting single m/z values for MH ions containing the most common atomic isotopes.
  • Example 1 Evaluation of Anxiolytic Effects The anxiolytic effects of Compound 1 administration in prenatal valproic acid-exposed mice and Balb/cBy mice were evaluated by elevated plus maze test and/or open field test.
  • mice on embryonic day 12.5 were intraperitoneally administered valproic acid at a dose of 500 mg/kg to expose fetuses to valproic acid.
  • a control group received physiological saline. After birth, they were weaned at 3 weeks of age.
  • Ordinary bait pellets bait pellets prepared by adding compound 1 to ordinary bait pellets to 0.01% by weight (Low group), or compound 1 to 0.03% by weight Feed pellets prepared by adding food pellets (Middle group) were given, and only male mice were bred with 4 mice per cage.
  • the elevated plus maze test was performed at 6 weeks of age and the open field test at 8 weeks of age. The number of animals used was 20 in each group.
  • Balb/cBy mice 6-week-old male Balb/cBy mice were fed with a standard powdered diet, a powdered diet prepared by adding 0.01% by weight of compound 1 to a standard powdered sample (Low group), or , a powdered feed prepared by adding 0.03% by weight of compound 1 to a standard powdered sample (Middle group). An open feed test was performed at 9 weeks of age.
  • Example 1-1 Elevated plus maze test in fetal valproic acid-exposed mice
  • the arms of the elevated plus maze are positioned at a height of 40 cm from the floor, and the arms are 30 cm long and 6 cm wide (Muromachi Kikai Co., Ltd., model EPM-04M).
  • the illuminance of the open arm was adjusted to 40 lux
  • the illuminance of the closed arm was adjusted to 5 lux.
  • Behavior for 5 minutes after placing the mouse on the end of the open arm was video-recorded, and the staying time in the area was analyzed using software (ANY-Maze, Stoelting).
  • FIG. 1(A) shows the stay time with the open arm
  • FIG. 1(B) shows the stay time with the closed arm.
  • Prenatal valproate-exposed mice had decreased open-arm dwell time and increased closed-arm dwell time. These reductions and prolongation were suppressed in the compound 1 administration group, and significant suppression was observed in the Middle group. That is, administration of Compound 1 was shown to improve anxiety in fetal valproic acid-exposed mice.
  • the elevated plus maze is widely used in the evaluation of anxiety behavior in experimental animals.
  • this maze two open arms and two closed arms crisscross above the floor. Therefore, it exploits the conflict between animals' anxiety about open spaces and their desire to explore new environments.
  • a closed arm in a dark place surrounded by walls gives a sense of security, while an open arm stimulates the desire to explore.
  • Anxious animals tend to prefer dark, closed spaces to bright open spaces.
  • anxiety behavior can be assessed by the extent to which the animal avoids the open arms of the maze, and exploratory behavior by the extent to which it moves into the open arms.
  • Example 1-2 Open field test with fetal valproic acid-exposed mice
  • SCANET model MV-40, limited company Melquest
  • Each side of this field is evenly divided into 5 to form 25 square areas, one central section is the center area, the surrounding 8 areas are the middle areas, and the stay time in the area is determined according to SAS system Release 9.2. . (SAS Institute Inc.).
  • FIG. 2(A) shows the rate of staying time in the center area
  • FIG. 2(B) shows the rate of staying time in the center area and the middle area.
  • the residence time decreased in both the center region (Fig.
  • Example 1-3 Open field test with Balb/cBy mice An open field test and analysis were performed in the same manner as in Example 1-2.
  • FIG. 3(A) shows the rate of staying time in the center area
  • FIG. 3(B) shows the rate of staying time in the center area and the middle area.
  • the residence time decreased in both the center region (Fig. 3(A)) and the center region and the middle region (Fig. 3(B)). These decreases were suppressed in the Compound 1 administration group, and significant suppression was observed in the Middle group. That is, administration of Compound 1 was shown to improve anxiety in Balb/cBy mice.
  • the open field test is also widely used in the evaluation of anxiety behavior in laboratory animals. It utilizes the conflict between the animal's sense of anxiety about the open space centered on the field and the desire to explore the new environment. That is, the location close to the wall provides a sense of security, while the central area away from the wall stimulates the desire to explore. Anxious animals tend to prefer a location closer to the wall than the central area. Based on this property, anxiety behavior can be assessed by the extent to which the animal avoids movement to the central region, and exploratory behavior by the extent to which it moves to the central region. Compared to other inbred mice such as C57BL/6 mice, Balb/cBy mice showed a shorter stay time in the center area and decreased exploratory behavior, and they also reported that anxiety-like behavior was enhanced. It is Therefore, Balb/cBy mice can be used for evaluation of anxiolytic effects in addition to embryonic valproic acid-exposed mice, which are also used for evaluation of antipsychotic drugs and antibiotics.
  • Example 2 Evaluation of improvement effect on social communication disorder Preparation of prenatal valproic acid-exposed mice
  • Pregnant ICR mice on embryonic day 12.5 were intraperitoneally administered valproic acid at a dose of 500 mg/kg to expose fetuses to valproic acid.
  • a control group received physiological saline. After birth, they were weaned at 3 weeks of age.
  • Ordinary bait pellets bait pellets prepared by adding compound 1 to ordinary bait pellets to 0.01% by weight (Low group), or compound 1 to 0.03% by weight
  • Feed pellets prepared by adding food pellets (Middle group) were given, and only male mice were bred with 5 mice per cage.
  • a 3-chamber social test was performed at 9 weeks of age.
  • Balb/cBy mice 6-week-old male Balb/cBy mice were fed with a standard powdered feed, a powdered feed prepared by adding Compound 1 to a standard powdered feed at 0.01% by weight (Low group), or , and a powdered feed (Middle group) prepared by adding Compound 1 to a standard powdered feed at a concentration of 0.03% by weight.
  • a 3-chamber social test was performed at 9 weeks of age.
  • 3-chamber social test The 3-chamber social test, which is widely used to evaluate social communication in experimental animals, was used to evaluate the effect of improving social communication disorders.
  • An apparatus (Ohara Medical Sangyo Co., Ltd.) consisting of a rectangular three-chamber box, a video camera and a box with lighting was used.
  • Each chamber was 20 x 40 x 47 cm and was made from an acrylic partition with a small square opening (5 x 3 cm) allowing access to each chamber.
  • Subject mice were placed in a 3-chamber box (10 lux) and allowed to explore for 10 minutes (habituation) before performing a 3-chamber social test.
  • Valproic acid is used as a mood disorder and antiepileptic drug, but children exposed to valproic acid during pregnancy are more likely to develop autism spectrum disorders. has been reported.
  • Prenatal valproic acid-exposed mice also show autism spectrum disorder-like symptoms such as impaired social communication and increased stereotypic behavior, and are known to be useful models for autism spectrum disorders. Therefore, we first examined social communication impairment caused by valproic acid exposure. In prenatal valproic acid-exposed mice, the exploration time for novel mice was shorter than the exploration time for novel objects, and social communication impairment was observed as previously reported.
  • Balb/cBy mice are an inbred strain of mice reported to have social communication disorders. Therefore, first, social communication impairment in Balb/cBy mice was confirmed. Balb/cBy mice tended to spend longer time exploring novel objects than novel mice, and as previously reported, impaired social communication was observed. When Balb/cBy mice were fed a diet containing Compound 1 for 3 weeks, Compound 1 showed a dose-dependent improvement effect on social communication impairment in Balb/cBy mice, and significant improvement was observed in the Middle group ( Figure 5).
  • (Formulation Example 1) Powder A powder is obtained by mixing 5 g of compound 1 or its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 895 g of lactose and 100 g of corn starch in a blender.
  • (Formulation Example 2) Granules After mixing 5 g of compound 1 or its optical isomer or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 65 g of lactose and 100 g of low-substituted hydroxypropylcellulose, 300 g of a 10% aqueous hydroxypropylcellulose solution was added and kneaded. match. This is granulated using an extrusion granulator and dried to obtain granules.
  • psychiatric disorders particularly autism spectrum disorders, anxiety disorders, schizophrenia, depression (major depressive disorders such as treatment-resistant depression and postpartum depression, persistent depressive disorders such as dysthymia) etc.), bipolar disorder (manic depression, etc.), attention-deficit/hyperactivity disorder, Rett syndrome, fragile X syndrome, and other psychiatric disorders can be treated or prevented.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

精神疾患の中でも、特に自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等の治療又は予防に有用な新たな医薬を提供する。　本発明は、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等）の治療又は予防のための医薬を提供する。

Description

精神疾患の治療又は予防のための医薬
　本発明は、特定のインドール－３－酢酸誘導体若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等）の治療又は予防のための医薬に関する。詳細には、本発明は、特定のインドール－３－酢酸誘導体若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等）における不安、社会的コミュニケーション障害等の症状の改善のための医薬に関する。また、本発明は、特定のインドール－３－酢酸誘導体若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、不安、社会的コミュニケーション障害等の症状を伴う精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等）の治療又は予防のための医薬に関する。
　アメリカ精神医学会が出版している、精神疾患の診断基準・診断分類に関する「精神疾患の診断・統計マニュアル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ　ａｎｄ　Ｓｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　Ｍａｎｕａｌ　ｏｆ　Ｍｅｎｔａｌ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、略称ＤＳＭ）は、アメリカで作成されたマニュアルではあるが、現在は国際的に利用されており、日本でも精神疾患の診断に用いられている。
　ＤＳＭの第５版（２０１３年に作成、日本語版は２０１４年に作成）であるＤＳＭ－５では、自閉スペクトラム症（Ａｕｔｉｓｍ　Ｓｐｅｃｔｒｕｍ　Ｄｉｓｏｒｄｅｒ：ＡＳＤ）は、大分類では神経発達症群に分類される。自閉スペクトラム症には、社会的コミュニケーション障害と常同行動・限定的興味という２つの中核症状が挙げられるが、これらの中核症状に対する有効な治療薬はない（非特許文献１）。自閉スペクトラム症の患者数が多いこと、幼時の段階から発症して一生涯続くことを考慮すると、その医療上の必要性は世界的に大きい。
　また、自閉スペクトラム症の周辺症状として、関連する身体所見（耳の奇形、皮膚紋理等）、てんかん、言語の発達や使用の障害、知的障害、易刺激性（攻撃性、自傷行為、かんしゃく等）、気分と感情の不安定性（不安、うつ、緊張、興奮しやすさ等）、感覚刺激に対する反応、多動と注意欠陥、早熟の才能（サヴァン症候群等）、不眠、軽度の感染症、消化管障害、筋緊張低下等が知られている。この周辺症状が生活に支障を来す場合には薬物療法が検討される。発作的過活動を抑制するための抗精神病薬、てんかんを抑制するための抗てんかん薬等が対症療法薬として用いられることはあるが、医療充足度は高くはない（非特許文献１）。
　自閉スペクトラム症の医薬品評価に際しては、齧歯類の胎生期にバルプロ酸を曝露させる評価系が汎用されている（非特許文献２）。バルプロ酸は妊娠可能な女性のてんかん患者の唯一の治療薬としてみなされている一方、その子供が奇形や精神遅滞を有するリスクが高いことも知られている。このような臨床知見とともに、齧歯類の胎生期にバルプロ酸を曝露させる試験系の有用性は認知され、上市されている抗精神病薬や抗生物質の評価にも使用されるに至っている。また、近交系Ｂａｌｂ/ｃＢｙ（以下、Ｂａｌｂ/ｃＢｙ）マウスにおける社交性の低さは、自閉スペクトラム症に関連すると考えられている。さらに、Ｂａｌｂ/ｃＢｙマウスは、比較的高いレベルの不安および攻撃的行動、大きな脳サイズ、脳梁の未発達、低いレベルの脳セロトニン合成など、自閉スペクトラム症に関連し得る他の表現型も示す。
　ＤＳＭ－５の大分類に不安症群／不安障害群があり、その中に、限局性不安症、社交不安症、パニック症、全般不安症等がある。なお、強迫症は、強迫症および関連症群のなかに区分されている。
　不安そのものは、本来、脅威や精神的ストレスに対する正常な反応である。しかし、好ましくない状況で生じる場合、頻繁に生じる場合、日常生活に支障をきたすほど強く長く持続する場合等は不安症とみなされる。一般的な薬物療法としては、ベンゾジアゼピン系等の抗不安薬と、選択的セロトニン再取り込み阻害薬等の抗うつ薬が挙げられ、また、それらとは異なる作用機序を有する医薬品も臨床試験で試されている。多くの不安症では、症状そのものが更に病状を進行させるという悪循環がある。この脳内病的機構のために、症状の進行そのものが慢性化に寄与することになる。それ故、強い薬効あるいは異なる作用機序を有する医薬品の開発が望まれる。
　不安は多くの精神疾患で認められる症状の一つである。不安が認められる疾患の例として、上記の自閉スペクトラム症や不安症のほか、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）等が挙げられる。
　ＤＳＭ－５の大分類に統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害群があり、その中に、統合失調症がある。統合失調症の主症状としては、幻覚や妄想などの陽性症状、意欲や自発性低下などの陰性症状、認知機能障害などが挙げられる。統合失調症の治療では抗精神病薬が主であるが、症状に合わせて、抗不安薬、抗うつ薬、睡眠薬などが、抗精神病薬の副作用低減を目的として、抗パーキンソン病薬、便秘薬などが使用される。また、不安、孤立、過労、不眠などによるストレスの蓄積は、症状の悪化や再発につながる恐れがあるので注意を要する。
　ＤＳＭ－５の大分類に抑うつ障害群があり、その中に、うつ病がある。治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等も、この中に分類される。うつ病の特徴的な症状としては、持続する悲しみや不安などの抑うつ気分、意欲や興味の低下、焦燥、食欲低下、不眠などが挙げられる。治療としては、心理療法、薬物療法、運動療法などがある。治療薬としては、抗うつ薬に加え、症状に合わせて、抗精神病薬、抗不安薬、睡眠導入薬、気分安定薬などが使用される。
　ＤＳＭ－５の大分類に双極性障害および関連障害群がある。その中に、激しい躁状態とうつ状態がある双極Ｉ型障害、より軽い軽躁病のエピソードを持つ双極ＩＩ型障害等もこの中に分類される。双極性障害は、気分が高揚した躁エピソードと気分が落ち込むうつエピソードの状態が繰り返されるのを主症状とする。うつエピソードの代表的な症状としては、うつ病と同様に、持続する悲しみや不安などの抑うつ気分、意欲や興味の低下、焦燥、食欲低下、不眠などが挙げられる。心理療法と薬物療法が主たる治療となり、薬物療法では気分安定薬を基本とする。うつ病エピソードでは非定型抗精神病薬や気分安定薬の併用、躁病エピソードにおいては抗精神病薬の併用が行われる。また、症状によっては、抗不安薬や睡眠薬をあわせて処方したりする場合もある。
　しかしながら更に効果的にこれらの疾患における不安などのさまざまな症状を改善できる治療薬や予防薬の開発が望まれている。
　ＤＳＭ－５の大分類に神経発達症群／神経発達障害群があり、その中に、コミュニケーション症群／コミュニケーション障害群、自閉スペクトラム症／自閉スペクトラム症スペクトラム障害、注意欠如・多動症／注意欠如・多動性障害、他の神経発達症群／他の神経発達障害群、他の特定される神経発達症／他の特定される神経発達障害等がある。
　社会的コミュニケーション障害は、多くの神経発達症群／神経発達障害群で認められる症状である。特に、自閉スペクトラム症における二つの中核症状のひとつである。社会的コミュニケーション障害が認められる疾患の例として、上記の自閉スペクトラム症のほか、注意欠如・多動症、また既知の医学的または遺伝的状態または環境要因に関連するとして特定される疾患、例えば遺伝性疾患であるレット症候群、脆弱Ｘ症候群等が挙げられる。
　ＤＳＭ－５の大分類に神経発達症群／神経発達障害群があり、その中に注意欠如・多動症／注意欠如・多動性障害がある。注意欠如・多動症の特徴な症状は、持続する不注意、多動性、衝動性が挙げられ、それらによる社会的コミュニケーション障害も問題とされる。他の症状としては、知的障害、攻撃性を含む。治療薬としては、中枢刺激薬あるいは非中枢刺激薬が使用される。
　ＤＳＭ－５の大分類に神経発達症群/神経発達障害群があり、それらには既知の医学的または遺伝的状態または環境要因に関連するとして特定される疾患、例えば遺伝性疾患であるレット症候群、脆弱Ｘ症候群等が含まれる。これらの疾患は個別の分類はされていないが、診断の仮定において遺伝子変異といった特定の情報によって特定される。
　レット症候群は、メチルＣｐＧ結合タンパク質２（Ｍｅｔｈｙｌ－ＣｐＧ－ｂｉｎｄｉｎｇ　ｐｒｏｔｅｉｎ２（ＭＥＣＰ２））、またはＭＥＣＰ２遺伝子中の突然変異によって引き起こされる遺伝性の神経発達障害である。症状には、自閉スペクトラム症様症状、すなわち社会的コミュニケーション障害や常同行動、知的障害、筋緊張低下、てんかんなどが挙げられ、他の症状としては呼吸障害などが挙げられる。有効な根本的な治療薬はなく、対処療法として、抗てんかん薬など、それぞれの症状に対する対症療法薬が使用される。
　脆弱Ｘ症候群は、Ｘ染色体上にｆｒａｇｉｌｅ　Ｘ　ｍｅｎｔａｌ　ｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ　１（ＦＭＲ１）遺伝子中の突然変異によって引き起こされる遺伝性の神経発達障害である。顔異形成、巨睾丸症によって特徴付けられ、症状には、自閉スペクトラム症様症状、すなわち社会的コミュニケーション障害や常同行動、知的障害、てんかん、注意欠陥、多動などが挙げられる。有効な根本治療薬はなく、対処療法として、抗てんかん薬など、それぞれの症状に対する対症療法薬が使用される。
　しかしながらこれらの疾患における社会的コミュニケーション障害を改善できる治療薬や予防薬は存在せず、そのような薬剤の開発が望まれている。
　特許文献１には、インドール－３－酢酸誘導体が、エリスロポエチン発現増強作用を示し、貧血、肝障害、虚血障害、腎障害、インスリン分泌障害、ミトコンドリア病等の治療に有用であること、またＡＴＰ産生促進作用を示し、ＡＴＰ産生低下に起因する疾患の治療に有用であることが記載されており、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸が例示されている。
　非特許文献３には、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸がＡＴＰ産生を促進することから、ミトコンドリア機能障害に関連する心臓および腎疾患の治療のための新しい治療薬となる可能性が示唆されている。
　特許文献２には、インドール－３－酢酸誘導体化合物が、種々の筋萎縮性疾患の治療に有用であることが記載されており、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸が例示されている。
　特許文献３には、インドール－３－酢酸誘導体に構造的に類似するインドール－３－酢酸アミド誘導体が、ミトコンドリア機能異常が関わる疾患（具体的にはリー脳症）の患者細胞で酸化ストレスにより誘発される細胞死に対して細胞死抑制作用を示すことから、ミトコンドリア病のほか、神経変性疾患、免疫性神経疾患、脳拒絶性疾患、腎疾患、筋疾患、心疾患等の治療に有用であることが記載されている。
　しかし、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸の精神疾患の治療薬としての用途は、いずれの文献にも何ら記載がない。
ＷＯ２０１４／０８０６４０Ａ１ ＷＯ２０１７／０７２９８４Ａ１ ＪＰ２０１８／１２７４２９Ａ
Ｓａｍａｔ　Ｒ　Ｓｈａｒｍａ　ｅｔ　ａｌ．　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　Ｔｈｅｒ．　２０１８　Ｏｃｔ；１９０：９１－１０４． Ｈｓｉａｏ－Ｙｉｎｇ　Ｋｕｏ　ａｎｄ　Ｆｕ－Ｃｈｉｎ　Ｌｉｕ．　Ｆｒｏｎｔ　Ｃｅｌｌ　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．　２０１８　Ｎｏｖ　２０；１２：４２２． Ｔａｋｅｈｉｒｏ　Ｓｕｚｕｋｉ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ａｍ　Ｓｏｃ　Ｎｅｐｈｒｏｌ．　２０１６　Ｊｕｌ；２７（７）：１９２５－３２．
　本発明の課題は、精神疾患の中でも特に自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群の治療又は予防に有用な新たな医薬を提供することにある。
　本発明者らは、精神疾患の中でも特に自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等の治療又は予防に有用である物質を探索し、鋭意検討を重ねた結果、意外にも、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその医薬上許容される塩が、精神疾患の病態モデルにおいて不安、社会的コミュニケーション障害等の症状の改善作用を示すことを見出し、本発明を完成した。
　すなわち本発明は、以下の通りである。
［１］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（以下、化合物１と称することがある）若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防のための医薬。
［２］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［１］に記載の医薬。
［３］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患における不安の改善のための医薬。
［４］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［３］に記載の医薬。
［５］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［３］に記載の医薬。
［６］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、不安を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬。
［７］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［６］に記載の医薬。
［８］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［６］に記載の医薬。
［９］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬。
［１０］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［９］に記載の医薬。
［１１］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［９］に記載の医薬。
［１２］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬。
［１３］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［１２］に記載の医薬。
［１４］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［１２］に記載の医薬。
［１５］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬。
［１６］　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う、神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症の治療又は予防のための医薬。
［１７］　自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［１８］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［１７］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［１９］　精神疾患における不安の改善に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２０］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［１９］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２１］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［１９］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２２］　不安を伴う精神疾患の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２３］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［２２］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２４］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［２２］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２５］　精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２６］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［２５］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２７］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［２５］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２８］　社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［２９］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［２８］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［３０］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［２８］に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［３１］　神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［３２］　不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う、神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
［３３］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防方法。
［３４］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［３３］に記載の方法。
［３５］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、精神疾患における不安の改善方法。
［３６］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［３５］に記載の方法。
［３７］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［３５］に記載の方法。
［３８］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、不安を伴う精神疾患の治療又は予防方法。
［３９］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［３８］に記載の方法。
［４０］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［３８］に記載の方法。
［４１］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善方法。
［４２］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［４１］に記載の方法。
［４３］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［４１］に記載の方法。
［４４］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防方法。
［４５］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［４４］に記載の方法。
［４６］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［４４］に記載の方法。
［４７］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善方法。
［４８］　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う、神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症の治療又は予防方法。
［４９］　自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
［５０］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［４９］に記載の使用。
［５１］　精神疾患における不安の改善のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
［５２］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［５１］に記載の使用。
［５３］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［５１］に記載の使用。
［５４］　不安を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
［５５］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、上記［５４］に記載の使用。
［５６］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［５４］に記載の使用。
［５７］　精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
［５８］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［５７］に記載の使用。
［５９］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［５７］に記載の使用。
［６０］　社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
［６１］　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、上記［６０］に記載の使用。
［６２］　精神疾患が自閉スペクトラム症である、上記［６０］に記載の使用。
［６３］　神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
［６４］　不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う、神経発達症群/神経発達障害群、特に自閉スペクトラム症の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、精神疾患の病態モデルにおいて不安、社会的コミュニケーション障害等の症状の改善作用を示すので、精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等）の治療又は予防のための医薬として有用である。特に、神経発達症群/神経発達障害群、中でも自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬として有用である。
胎生期バルプロ酸曝露マウスでの、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（化合物１）投与による高架式十字迷路試験（実施例１－１）の結果を示す。縦軸は、オープンアームでの滞在時間（図１（Ａ））、あるいはクローズドアームでの滞在時間（図１（Ｂ））を表す。ＶＰＡ：バルプロ酸、雄性ＩＣＲマウス、６週齢、Ｌｏｗ：Ｌｏｗ群、Ｍｉｄ：Ｍｉｄｄｌｅ群、＊＊ｐ＜０．０１％　ｖｓ　Ｓａｌｉｎｅ、ｔ検定、＃ｐ＜０．０５　ｖｓ　ＶＰＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、平均値＋標準誤差、ｎ＝１８－２０。 胎生期バルプロ酸曝露マウスでの、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（化合物１）投与によるオープンフィールド試験（実施例１－２）の結果を示す。縦軸は、センター領域での滞在時間の割合（図２（Ａ））、あるいはセンター領域とミドル領域での滞在時間の割合（図２（Ｂ））を表す。ＶＰＡ：バルプロ酸、雄性ＩＣＲマウス、８週齢、Ｌｏｗ：Ｌｏｗ群、Ｍｉｄ：Ｍｉｄｄｌｅ群、＊＊ｐ＜０．０１％　ｖｓ　Ｓａｌｉｎｅ、ｔ検定、＃ｐ＜０．０５　ｖｓ　ＶＰＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、平均値＋標準誤差、ｎ＝２０。 Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスでの、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（化合物１）投与によるオープンフィールド試験（実施例１－３）の結果を示す。縦軸は、センター領域での滞在時間の割合（図３（Ａ））、あるいはセンター領域とミドル領域での滞在時間の割合（図３（Ｂ））を表す。雄性Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウス、９週齢、Ｌｏｗ：Ｌｏｗ群、Ｍｉｄ：Ｍｉｄｄｌｅ群、＊ｐ＜０．０５、＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．００１　ｖｓ　ビヒクル（Ｖｅｈ）、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、平均値＋標準誤差、ｎ＝２９－３０。 胎生期バルプロ酸曝露マウスでの、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（化合物１）投与による３チャンバー社会性試験（実施例２）の結果を示す。縦軸は、ワイヤーケージにコンタクトした時間（ｓｎｉｆｆｉｎｇ時間）（図４（Ａ））、社会性指標（ｓｏｃｉａｌ　ｉｎｄｅｘ）（図４（Ｂ））を表す。ＶＰＡ：バルプロ酸、雄性ＩＣＲマウス、９週齢、Ｌｏｗ：Ｌｏｗ群、Ｍｉｄ：Ｍｉｄｄｌｅ群、＊＊ｐ＜０．０１　ｖｓ　Ｓａｌｉｎｅ、ｔ検定、＃ｐ＜０．０５　ｖｓ　ＶＰＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、平均値＋標準誤差、ｎ＝２８－３３。 Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスでの、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（化合物１）投与による３チャンバー社会性試験（実施例２）の結果を示す。縦軸は、ワイヤーケージにコンタクトした時間（ｓｎｉｆｆｉｎｇ時間）（図５（Ａ））、社会性指標（ｓｏｃｉａｌ　ｉｎｄｅｘ）（図５（Ｂ））を表す。雄性Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウス、９週齢、Ｌｏｗ：Ｌｏｗ群、Ｍｉｄ：Ｍｉｄｄｌｅ群、＃ｐ＜０．０５　ｖｓ　ビヒクル（Ｖｅｈ）、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定、平均値＋標準誤差、ｎ＝２９－３０。
　本明細書において「自閉スペクトラム症」とは、ＤＳＭ－５における、神経発達症群に分類されるひとつの診断名を指す。自閉スペクトラム症は、社会的コミュニケーション障害と常同行動・限定的興味という２つの中核症状を示し、これらの症状が軽度のものから重度のものへと連続している、つまり、まとまった１つの連続体（スペクトラム）をなしており、自閉症、アスペルガー症候群、小児期崩壊性障害、その他、特定不能の広汎性発達障害などがこれに包含される。また、自閉スペクトラム症の周辺症状として不安、うつ状態などを伴う。
　本明細書において「不安症」とは、ＤＳＭ－５における、不安症群／不安障害群に分類されるひとつの診断名を指す。不安症には、過剰な恐怖および不安と、関連する行動の障害を特徴とする精神疾患が含まれる。また、不安障害はほかの精神障害の併存が多いことも特徴のひとつである。
　本明細書において「統合失調症」とは、ＤＳＭ－５における、統合失調症スペクトラム障害および他の精神病性障害群に分類されるひとつの診断名を指す。陽性症状、陰性症状、認知機能障害などを特徴とする精神疾患が含まれる。統合失調症の陽性症状には幻覚・妄想があり、幻覚や妄想の多くは、患者にとっては真実のことと体験され、不安で恐ろしい気分を引き起こすといわれている。
　本明細書において「うつ病」とは、ＤＳＭ－５における、抑うつ障害群に分類されるひとつの診断名を指す。悲しみや不安などの抑うつ気分、意欲や興味の低下などの症状を特徴とする精神疾患が含まれる。
　本明細書において「双極性障害」とは、ＤＳＭ－５における、双極性障害および関連障害群に分類される診断名を指す。躁エピソードとうつエピソードとが繰り返される状態を主症状とする精神疾患が含まれる。うつエピソードでは「うつ病」に典型的な特徴が認められる。また、双極性障害の患者は不安障害を併存していることもある。
　本明細書において「注意欠如・多動症」とは、ＤＳＭ－５における、神経発達症群／神経発達障害群に分類されるひとつの診断名を指す。衝動性、多動性および不注意とも呼ばれる注意欠陥を特徴とする精神疾患が含まれる。
　本明細書において「レット症候群」とは、ＭｅＣＰ２遺伝子変異により発症し、精神遅滞や自閉スぺクトラム症様症状を示す遺伝性の神経発達障害である。
　本明細書において「脆弱Ｘ症候群」とは、Ｘ染色体にあるＦＭＲ１遺伝子の変異により発症し、精神遅滞や自閉スぺクトラム症様症状を示す遺伝性の神経発達障害である。
　本明細書において「治療」は、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等の精神疾患の症状が認められる患者の疾患、障害又は生理学的状態に応じて行われる臨床的介入を指す。治療の目的には、症状の軽減又は予防、疾患、障害若しくは状態の進行又は悪化の遅延又は停止、及び疾患、障害又は状態の寛解の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。例えば、本発明において、治療によって改善する上記精神疾患の症状としては、前記患者の気分と感情の不安定性および不適応行動が挙げられる。
　また、本発明において、本明細書において、「予防」は、例えばこのような症状を将来的に発症しうる個体の負担を低減する任意の作用を指す。「予防」は、一次予防レベル、二次予防レベル及び三次予防レベルで行われ、ａ）一次予防では、症状／障害／状態の発生を避け；ｂ）二次予防活動は、状態／障害／症状の早期治療を目標として、状態／障害／症状の進行及び症状の発生を予防するための介入の機会を増やし；ｃ）三次予防では、例えば機能を回復させることによって、かつ／又は任意の状態／障害／症状若しくは関連する合併症を低減させることによって、既に確立された状態／障害／症状による悪影響を低減する。
　本明細書において「治療又は予防に有効な量」とは、対象の疾患、投与形態及び投与経路につき治療又は予防効果を奏する量を意味し、「薬理学的に有効な量」と同義である。
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、自閉スペクトラム症などの精神疾患の医薬品評価に汎用されている、齧歯類の胎生期にバルプロ酸を曝露させる評価系及び／又はＢａｌｂ/ｃＢｙマウスの評価系において、抗不安作用及び社会的コミュニケーション障害の改善作用を示す。従って、化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、精神疾患（不安を症状として伴う自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）等、並びに社会的コミュニケーション障害を症状として伴う自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等、特に不安と社会的コミュニケーション障害の両方を症状として伴う自閉スペクトラム症）の治療又は予防のための医薬として有用である。具体的には、化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等、特に自閉スペクトラム症）における不安、社会的コミュニケーション障害等の症状の改善するための医薬として有用である。また、化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、不安、社会的コミュニケーション障害等の症状を伴う精神疾患（自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）、注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等、特に自閉スペクトラム症）の治療又は予防のための医薬として有用である。
　本発明の医薬の有効成分である化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、公知の方法、例えば、特許文献１に記載の方法で製造することができる。
　本発明において「その薬学上許容される塩」とは、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得る塩をいう。例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩等の金属塩；アンモニウム塩のような無機塩、ｔｅｒｔ－ブチルアミン塩、ｔｅｒｔ－オクチルアミン塩、ジイソプロピルアミン塩、ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、グルコサミン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ－メチルグルカミン塩、グアニジン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン塩、クロロプロカイン塩、プロカイン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ－ベンジルフェネチルアミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩のような有機塩等のアミン塩；及び、リジン塩、アルギニン塩、オルニチン塩のようなアミノ酸塩を挙げることができるが、これらに限定されない。化合物１は、自体公知の方法により、目的とする薬学上許容される塩に変換することができる。
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、大気中に放置したり、または、再結晶したりすることにより、吸着水が付いたり、水分子を取り込んで、水和物となる場合があり、本発明では、そのような水和物も化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩に包含される。
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩は、溶媒中に放置したり、または、溶媒中で再結晶したりすることにより、ある種の溶媒を吸収し、溶媒和物とすることができる場合があり、本発明では、そのような溶媒和物も化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩に包含される。溶媒和物を形成しうる溶媒としては、著しい毒性を有さず、医薬として使用され得るものであれば特に限定されないが、例えば、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジメチルスルホキシド、ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ギ酸、酢酸、ペンタン、ヘプタン、クメン、アニソール等が挙げられる。
　化合物１は１個の不斉炭素原子を有する。本発明では、化合物１は光学異性体（Ｒ体またはＳ体）であってもよく、その任意の割合の混合物であってもよい。光学異性体は、適切な塩と再結晶する分別再結晶（塩分割）やカラムクロマトグラフィー等の常法によって、混合物から単離、精製することができる。
　ラセミ体から光学異性体を分割する方法の参考文献としては、J．Jacquesらの、「Enantiomers，Racemates and Resolution，John Wiley And Sons，Inc．」を挙げることができる。
（投与形態）
　投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、頼粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は注射剤（関節内、静脈内、筋肉内）、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、吸入剤、経鼻剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　本発明の医薬は、有効成分である化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩と、薬学上許容される担体とを含む医薬組成物の形態でもよい。薬学上許容される担体とは、化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を、ある器官または臓器から他の器官または臓器に輸送することに関与する、薬学的に許容される材料（例えば、賦形剤、希釈剤、添加剤、溶媒等）を意味し、具体的には、後述するような、各製剤において医薬素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が挙げられる。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、丸剤、散剤、頼粒剤等が挙げられるが、このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分を、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、及び／又はメタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。その組成物は、常法に従って、不活性な添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルスターチナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
　経口投与のための液体組成物としては、液剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤又はエリキシル剤等が挙げられるが、このような液体組成物においては、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。また、不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁化剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
　非経口投与のための注射剤としては、水性又は非水性の液剤、懸濁剤又は乳剤が挙げられる。液剤、懸濁剤または乳剤の製造に用いる水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれ、非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０等が含まれる。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す漉過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。
　吸入剤や経鼻剤等の粘膜に適用する製剤は固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のテバイスや噴霧器を使用して、化合物１を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを使用することができる。あるいは、適当な駆出剤、例えば、クロロフルオロアルカン、ヒドロフルオロアルカン又は二酸化炭素等の好適な気体を使用した加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
（投与量）
　通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約０．００１－１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１－３０ｍｇ／ｋｇ、更に好ましくは０．１－１０ｍｇ／ｋｇが適当であり、これを１回で、あるいは２回以上に分けて投与する。静脈内投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約０．０００１－１０ｍｇ／ｋｇが適当で、１日１回または複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約０．００１－１００ｍｇ／ｋｇを１日１回または複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
　本発明の医薬は、脳内への薬物送達効率を高める技術と組み合わせることができる。脳内への薬物送達効率を高める技術としては、特定の化学構造を送達する化合物に付加することで化合物の脳血液関門通過を高める技術、特定の抗体やペプチドを送達する化合物に付加することでインスリン、アミノ酸、グルコース又はトランスフェリンに対する受容体を介して化合物の脳血液関門通過を高める技術、送達する化合物をミセルなどに内包することで脳血液関門通過を高める技術などが含まれるが、これらに限定しない。
（併用）
　本発明の医薬はその有効性を示すと考えられる精神疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用することができる。当該併用は、同時投与、或いは別個に連続して、若しくは所望の時間間隔をおいて投与してもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　具体的には、下記の処方との併用が挙げられる。
　自閉スペクトラム症では、非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールやリスペリドン等が処方される。
　不安症では、ベンゾジアゼピン系抗不安薬であるロラゼパムやジアゼパム等が処方される。
　統合失調症では、定型抗精神病薬であるクロルプロマジンやハロペリドール、非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールやリスペリドン、ベンゾジアゼピン系抗不安薬であるロラゼパムやジアゼパム、三環系および四環系抗うつ薬であるイミプラミンやマプロチリン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬に分類される抗うつ薬であるフルボキサミン等が処方される。
　うつ病では、三環系および四環系抗うつ薬であるイミプラミンやマプロチリン、選択的セロトニン再取り込み阻害薬に分類される抗うつ薬であるフルボキサミン、ベンゾジアゼピン系抗不安薬であるロラゼパムやジアゼパム等が処方される。
　双極性障害では、気分安定薬であるリチウム、非定型抗精神病薬であるアリピプラゾールやリスペリドン等が処方される。
　注意欠如・多動症では、中枢刺激薬のコンサータ又は非中枢刺激薬のストラテラやインチュニブ等が処方される。
　本発明は、更に以下の実施例によって詳しく説明されるが、これらは単なる例であり、本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で改変し得る。
（合成例）４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（化合物１）の合成
　本明細書に記述した薬理評価に用いた化合物１は下記の合成法に従って合成した。尚、下記において使用している試薬及び溶媒は商業的供給源から入手することができる。合成法中の「ＮＭＲ」、「ＭＳ」の記号は各々「核磁気共鳴スペクトル」、「質量分析」を意味する。ＮＭＲはＪＥＯＬ社ＥＣＳ－４００（４００ＭＨｚ）にて測定した。括弧内は測定溶媒を意味し、内部標準物質としてＴＭＳ（テトラメチルシラン）を用いた。有意ピークを化学シフト、プロトン数、多重度（ｓ；一重線、ｄ；二重線、ｔ；三重線、ｍ；多重線、ｂｒｓ；広幅一重線）、ヘルツ（Ｈｚ）による結合定数の順序で示している。質量分析はＡｇｉｌｅｎｔ社１２００Ｓｅｒｉｅｓ（イオン化法：ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ、移動相：０．１％ギ酸／アセトニトリル）およびＷａｔｅｒ社Ｘｅｖｏ　Ｑ－Ｔｏｆ　ＭＳ　Ａｃｑｕｉｔｙ　ＵＰＬＣシステム（イオン化法：ＥＳＩ、移動相：０．１％ギ酸／アセトニトリル）を用い、最も一般的な原子同位体を含有するＭ－Ｈイオンについての単一ｍ／ｚ値を報告している。
　１，３－ジフルオロベンゼン（４９．０ｇ，０．４２９ｍｏｌ）、無水マレイン酸（４２．１ｇ，０．４２９ｍｏｌ）及びジクロロメタン（１．５Ｌ）の混合物に室温にて塩化アルミニウム（１１４．５ｇ，０．８５９ｍｏｌ）を加え４時間撹拌した。氷冷下、反応液に１Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を少量ずつ加えた後、水（５００ｍＬ）を加え不溶物を溶解し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。ろ過後、減圧下溶媒を留去した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた固体にイソプロピルエーテルを加え撹拌し、固体をろ取して（２Ｅ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸（１８．９ｇ，２１％）を淡黄白色固体として得た。
ＭＳ（ＡＰＣＩ＋ＥＳＩ、ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：２１１［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ－ＮＭＲ（ａｃｅｔｏｎｅ－ｄ６）δ：６．７５（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，１．２Ｈｚ），７．１９－７．２８（２Ｈ，ｍ），７．７１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５．６，３．７Ｈｚ），７．９４－８．０２（１Ｈ，ｍ），１１．５３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
　（２Ｅ）－４－（２，４－ジフルオロフェニル）－４－オキソ－２－ブテン酸（１８．５ｇ，８７．２ｍｍｏｌ）、インドール（１２．３ｇ，０．１０５ｍｏｌ）及びトルエン（１Ｌ）の混合物を９０℃で１日間、１００℃で１日間加熱撹拌した。反応液を減圧下濃縮した残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０－１０％メタノール／ジクロロメタン）で精製した。得られた固体をジクロロメタン、酢酸エチルで順次トリチュレーションした後、エタノール（５００ｍＬ）を加え７０℃で撹拌、溶解した。活性炭を加え１５分間撹拌した後、セライトろ過し、ろ液を１００ｍＬまで減圧下濃縮した。室温にて放冷し析出した固体をろ取して４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸（１１．８ｇ，４１％）を黄色固体として得た。
ＭＳ（ＴＯＦ－ＥＳＩ、ｎｅｇ．）ｍ／ｚ：３２８［Ｍ－Ｈ］－
１Ｈ－ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：３．２５－３．３３（１Ｈ，ｍ），３．８９（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１８．６，１０．７，２．７Ｈｚ），４．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．４，３．７Ｈｚ），６．９７－７．０３（１Ｈ，ｍ），７．０６－７．１２（１Ｈ，ｍ），７．２１－７．２９（２Ｈ，ｍ），７．３６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄｄ，Ｊ＝１２．２，９．８，２．４Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ），７．９８（１Ｈ，ｔｄ，Ｊ＝８．９，６．７Ｈｚ），１１．０１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），１２．２３（１Ｈ，ｓ）．
　化合物１又はその薬理上許容される塩の薬理活性は、以下の実施例１及び２により検証した。
実施例１　抗不安効果の評価
　高架式十字迷路試験および／またはオープンフィールド試験により、化合物１投与による胎生期バルプロ酸曝露マウスおよびＢａｌｂ／ｃＢｙマウスにおける抗不安効果を評価した。
胎生期バルプロ酸曝露マウスの作製
　胎生１２．５日の妊娠ＩＣＲマウスに、バルプロ酸を５００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、胎仔をバルプロ酸に曝露させた。対照群には、生理食塩水を投与した。出産後、３週齢で離乳した。通常の餌ペレット、化合物１を０．０１重量％になるように通常の餌ペレットに添加して作製した餌ペレット（Ｌｏｗ群）、あるいは、化合物１を０．０３重量％になるように通常の餌ペレットに添加して作製した餌ペレット（Ｍｉｄｄｌｅ群）を与え、１ケージあたり４匹で雄性マウスのみを飼育をした。６週齢で高架式十字迷路試験を、８週齢でオープンフィールド試験を実施した。使用した動物匹数は各群で２０匹であった。
Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスの作製
　６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスに、標準粉末飼料、化合物１を０．０１重量％になるように標準粉末試料に添加して作製した粉末飼料（Ｌｏｗ群）、あるいは、化合物１を０．０３重量％になるように標準粉末試料に添加して作製した粉末飼料（Ｍｉｄｄｌｅ群）を与えた。オープンフィード試験は９週齢時に実施した。
（実施例１－１）胎生期バルプロ酸曝露マウスでの高架式十字迷路試験
　高架式十字迷路のアームは、床から４０ｃｍの高さに位置し、アームは３０ｃｍ長、６ｃｍ幅である（室町機械株式会社、型式ＥＰＭ－０４Ｍ）。オープンアームの照度は４０ｌｕｘ、クローズドアームの照度は５ｌｕｘに調整した。マウスをオープンアーム端に置いてからの５分間の行動をビデオ撮影し、領域での滞在時間をソフトウェア（ＡＮＹ－Ｍａｚｅ、Ｓｔｏｅｌｔｉｎｇ社）を用いて、解析した。
　図１（Ａ）にオープンアームでの滞在時間、図１（Ｂ）にクローズドアームでの滞在時間を示す。胎生期バルプロ酸曝露マウスでは、オープンアームでの滞在時間が減少し、クローズドアームでの滞在時間が延長した。化合物１投与群では、これらの減少および延長が抑制され、Ｍｉｄｄｌｅ群では有意な抑制が認められた。すなわち、化合物１の投与により、胎生期バルプロ酸曝露マウスの不安が改善されることが示された。
　高架十字迷路は、実験動物の不安行動評価で広く用いられている。この迷路は、２本のオープンアームと２本のクローズドアームが床面より高い位置で十字に交差している。そのため、開放的な場所に対する動物の不安感と、新奇環境に対する探索欲求との対立を利用している。すなわち、壁に囲まれた暗所のクローズドアームは安心感を与え、オープンアームは探索欲求を刺激する。不安を感じた動物は、明るい開放空間よりも、暗い閉ざされた空間を好む傾向にある。この特性に基づき、動物が迷路のオープンアームを回避する程度によって不安行動を、オープンアームへ移動する程度によって探索行動を評価することができる。
（実施例１－２）胎生期バルプロ酸曝露マウスでのオープンフィールド試験
　オープンフィールド試験では、５６．５ｃｍ四方にマウスを置いたときの行動を３０分間測定した（ＳＣＡＮＥＴ、型式ＭＶ－４０、有限会社メルクエスト）。このフィールドの各辺を均等に５分割し、２５個の正方形のエリアとし、中心の１区画をセンター領域、その周囲の８領域をミドル領域として、領域での滞在時間をＳＡＳ　ｓｙｓｔｅｍ　Ｒｅｌｅａｓｅ　９．２．（ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ．）で解析した。
　図２（Ａ）にセンター領域での滞在時間の割合、図２（Ｂ）にセンター領域とミドル領域での滞在時間の割合を示す。胎生期バルプロ酸曝露マウスでは、センター領域（図２（Ａ））、センター領域とミドル領域（図２（Ｂ））のいずれも滞在時間が減少した。化合物１投与群では、これらの減少が抑制され、Ｍｉｄｄｌｅ群では有意な抑制が認められた。すなわち、化合物１の投与により、胎生期バルプロ酸曝露マウスの不安が改善されることが示された。
（実施例１－３）Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスでのオープンフィールド試験
　実施例１－２と同様の方法で、オープンフィールド試験と解析を行った。
　図３（Ａ）にセンター領域での滞在時間の割合、図３（Ｂ）にセンター領域とミドル領域での滞在時間の割合を示す。Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスでは、センター領域（図３（Ａ））、センター領域とミドル領域（図３（Ｂ））のいずれも滞在時間が減少した。化合物１投与群では、これらの減少が抑制され、Ｍｉｄｄｌｅ群では有意な抑制が認められた。すなわち、化合物１の投与により、Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスの不安が改善されることが示された。
　オープンフィールド試験も、実験動物の不安行動評価で広く用いられている。フィールド中心の開放的な場所に対する動物の不安感と、新奇環境に対する探索欲求との対立を利用している。すなわち、壁に近い場所は安心感を与え、壁から離れた中心域は探索欲求を刺激する。不安を感じた動物は、中心域よりも、壁に近い場所を好む傾向にある。この特性に基づき、動物が中心域への移動を回避する程度によって不安行動を、中心域へ移動する程度によって探索行動を評価することができる。
　Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスは、Ｃ５７ＢＬ／６マウスなどの他の近交系マウスと比較し、センター領域での滞在時間の減少と探索行動の低下が認められ、不安様行動が亢進していることも報告されている。従って、抗精神病薬や抗生物質の評価にも使用されている胎生期バルプロ酸曝露マウスに加えて、Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスでも抗不安効果の評価に使用することができる。
実施例２　社会的コミュニケーション障害の改善効果の評価
胎生期バルプロ酸曝露マウスの作製
　胎生１２．５日の妊娠ＩＣＲマウスに、バルプロ酸を５００ｍｇ／ｋｇの用量で腹腔内投与し、胎仔をバルプロ酸に曝露させた。対照群には、生理食塩水を投与した。出産後、３週齢で離乳した。通常の餌ペレット、化合物１を０．０１重量％になるように通常の餌ペレットに添加して作製した餌ペレット（Ｌｏｗ群）、あるいは、化合物１を０．０３重量％になるように通常の餌ペレットに添加して作製した餌ペレット（Ｍｉｄｄｌｅ群）を与え、１ケージあたり５匹で雄性マウスのみを飼育をした。３チャンバー社会性試験は９週齢時に実施した。
Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスの作製
　６週齢の雄Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスに、標準粉末飼料、化合物１を０．０１重量％になるように標準粉末飼料に添加して作製した粉末飼料（Ｌｏｗ群）、あるいは、化合物１を０．０３重量％になるように標準粉末飼料に添加して作製した粉末飼料（Ｍｉｄｄｌｅ群）を与えた。３チャンバー社会性試験は９週齢時に実施した。
３チャンバー社会性試験
　実験動物において広く社会的コミュニケーション評価に利用されている３チャンバー社会性試験にて、社会的コミュニケーション障害の改善効果を評価した。長方形の３チャンバーボックス、ビデオカメラおよび照明付きの箱から構成された装置（小原医科産業株式会社）を使用した。各チャンバーは２０×４０×４７ｃｍとし、各チャンバーへのアクセスが可能な小さな四角形の開口部（５×３ｃｍ）を有するアクリル樹脂の仕切りから作成された。被験マウスを３チャンバーボックスに入れ（１０ルクス）、１０分間探索させた後（馴化）、３チャンバー社会性試験を実施した。馴化後、ワイヤーケージに被験マウスと事前に接したことのないＩＣＲマウス１匹（新奇マウス（ｓｔｒａｎｇｅｒ））を入れ、別のワイヤーケージには新奇物体（ｏｂｊｅｃｔ、白色の三角錐形状）を入れ、両端のチャンバーに設置した。被験マウスを中央のチャンバーに配置した。ＴｉｍｅＣＳＩプログラムシステム（小原医科産業株式会社）を用いてビデオ画像から１０分間それぞれのワイヤーケージにコンタクトした時間（ｓｎｉｆｆｉｎｇ時間）と回数およびワイヤーケージの周辺に滞在した時間を自動的に算出し、ワイヤーケージの周辺に滞在した時間から社会性指標（ｓｏｃｉａｌ　ｉｎｄｅｘ）を以下の式で算出した。本試験はいずれのマウス系統においても２日間連続で９時３０分から１５時までに実施した。
Social index = ((time in stranger zone) - (time in object zone))/((time in stranger zone) + (time in object zone))
　マウスは、一般的に新奇性を好む習性があるが、新奇物体と新奇マウスであればより同種を好む。３チャンバー社会性試験においては、この習性を利用して、新奇物体よりも新奇マウスへより長時間アクセスすることを指標として社会的コミュニケーション行動を評価した。
統計解析
　本試験のデータはすべて平均±Ｓ．Ｅ．Ｍ．で表す。統計はＳＡＳ　ｓｙｓｔｅｍ　Ｒｅｌｅａｓｅ　９．２．（ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ．）で解析した。バルプロ酸の影響は、ｔ検定により生理食塩水投与群とバルプロ酸曝露の標準飼料群の間で解析した。化合物１による改善効果は、Ｄｕｎｎｅｔｔ検定によりバルプロ酸暴露の標準飼料群とバルプロ酸暴露の化合物１含有飼料群の間で解析した。統計的有意性基準は、ｐ＜０．０５とした。
胎生期バルプロ酸曝露マウスの社会的コミュニケーション障害の改善効果
　バルプロ酸は気分障害や抗てんかん薬として用いられるが、妊娠中にバルプロ酸に曝露された子は自閉スペクトラム症を発症する確率が高くなることが報告されている。胎生期バルプロ酸曝露マウスにおいても社会的コミュニケーション障害、常同行動の増加などの自閉スペクトラム症様症状を示し、自閉スペクトラム症モデルとして有用なモデルであることが知られている。そこで、まず、バルプロ酸曝露による社会的コミュニケーション障害を検討した。胎生期バルプロ酸曝露マウスにおいては、新奇マウスへの探索時間は新奇物体への探索時間よりも減少し、既報どおり社会的コミュニケーション障害が認められた。胎生期バルプロ酸曝露マウスに化合物１含有飼料を６週間与えると、化合物１は胎生期バルプロ酸曝露マウスの社会的コミュニケーション障害に対して用量依存的な改善効果を示し、Ｍｉｄｄｌｅ群では有意な改善が認められた（図４）。
Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスの社会的コミュニケーション障害の改善効果
　Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスは社会的コミュニケーション障害が報告されている近交系マウスである。そこで、まず、Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスの社会的コミュニケーション障害を確認した。Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスは、新奇マウスよりも新奇物体に対する探索時間が長い傾向が認められ、既報どおり社会的コミュニケーション障害が認められた。Ｂａｌｂ／ｃＢｙマウスに化合物１含有飼料を３週間与えると、化合物１はＢａｌｂ／ｃＢｙマウスの社会的コミュニケーション障害に対して用量依存的な改善効果を示し、Ｍｉｄｄｌｅ群では有意な改善が認められた（図５）。
（製剤例１）散剤
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩５ｇ、乳糖８９５ｇおよびトウモロコシデンプン１００ｇをブレンダーで混合することにより、散剤が得られる。
（製剤例２）顆粒剤
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩５ｇ、乳糖６５ｇおよび低置換度ヒドロキシプロピルセルロース１００ｇを混合した後、１０％ヒドロキシプロピルセルロース水溶液３００ｇを加えて練合する。これを押出造粒機を用いて造粒し、乾燥すると顆粒剤が得られる。
（製剤例３）錠剤
　化合物１若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩５ｇ、乳糖９０ｇ、トウモロコシデンプン３４ｇ、結晶セルロース２０ｇおよびステアリン酸マグネシウム１ｇをブレンダーで混合した後、錠剤機で打錠することにより、錠剤が得られる。
　本発明によれば、精神疾患、特に、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病（治療抵抗性うつや産後うつ等の大うつ病性障害、気分変調症等の持続性抑うつ障害等）、双極性障害（躁うつ病等）注意欠如・多動症、レット症候群、脆弱Ｘ症候群等の精神疾患の治療又は予防に有用な医薬を提供することができる。

Claims (64)

  1. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防のための医薬。
  2. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項１に記載の医薬。
  3. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患における不安の改善のための医薬。
  4. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項３に記載の医薬。
  5. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項３に記載の医薬。
  6. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、不安を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬。
  7. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項６に記載の医薬。
  8. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項６に記載の医薬。
  9. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬。
  10. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項９に記載の医薬。
  11. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項９に記載の医薬。
  12. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬。
  13. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項１２に記載の医薬。
  14. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項１２に記載の医薬。
  15. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬。
  16. 　４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を含む、不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う自閉スペクトラム症の治療又は予防のための医薬。
  17. 　自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  18. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項１７に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  19. 　精神疾患における不安の改善に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  20. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項１９に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  21. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項１９に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  22. 　不安を伴う精神疾患の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  23. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項２２に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  24. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項２２に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  25. 　精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  26. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項２５に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  27. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項２５に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  28. 　社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  29. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項２８に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  30. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項２８に記載の４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  31. 　自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  32. 　不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う自閉スペクトラム症の治療又は予防に使用するための、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩。
  33. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防方法。
  34. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項３３に記載の方法。
  35. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、精神疾患における不安の改善方法。
  36. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項３５に記載の方法。
  37. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項３５に記載の方法。
  38. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、不安を伴う精神疾患の治療又は予防方法。
  39. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項３８に記載の方法。
  40. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項３８に記載の方法。
  41. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善方法。
  42. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項４１に記載の方法。
  43. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項４１に記載の方法。
  44. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防方法。
  45. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項４４に記載の方法。
  46. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項４４に記載の方法。
  47. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善方法。
  48. 　治療又は予防に有効な量の、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩を患者に投与することを含む、不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う自閉スペクトラム症の治療又は予防方法。
  49. 　自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病、双極性障害、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
  50. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項４９に記載の使用。
  51. 　精神疾患における不安の改善のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
  52. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項５１に記載の使用。
  53. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項５１に記載の使用。
  54. 　不安を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
  55. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、不安症、統合失調症、うつ病及び双極性障害から選ばれる精神疾患である、請求項５４に記載の使用。
  56. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項５４に記載の使用。
  57. 　精神疾患における社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
  58. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項５７に記載の使用。
  59. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項５７に記載の使用。
  60. 　社会的コミュニケーション障害を伴う精神疾患の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
  61. 　精神疾患が、自閉スペクトラム症、注意欠如・多動症、レット症候群及び脆弱Ｘ症候群から選ばれる精神疾患である、請求項６０に記載の使用。
  62. 　精神疾患が自閉スペクトラム症である、請求項６０に記載の使用。
  63. 　自閉スペクトラム症における不安及び/又は社会的コミュニケーション障害の改善のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
  64. 　不安及び/又は社会的コミュニケーション障害を伴う自閉スペクトラム症の治療又は予防のための医薬の製造における、４－（２，４－ジフルオロフェニル）－２－（１Ｈ－インドール－３－イル）－４－オキソブタン酸若しくはその光学異性体又はその薬学上許容される塩の使用。
PCT/JP2022/019034 2021-04-28 2022-04-27 精神疾患の治療又は予防のための医薬 WO2022230921A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2021-076085 2021-04-28
JP2021076085 2021-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2022230921A1 true WO2022230921A1 (ja) 2022-11-03

Family

ID=83848511

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2022/019034 WO2022230921A1 (ja) 2021-04-28 2022-04-27 精神疾患の治療又は予防のための医薬

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2022230921A1 (ja)

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "Elucidation of a new ATP production mechanism and its application to therapeutic agents for mitochondrial diseases -Therapeutic candidate MA-5 activates mitochondrial function-", 1 June 2017 (2017-06-01), pages 1 - 2, XP055980670, Retrieved from the Internet <URL:https://www.tohoku.ac.jp/japanese/2017/06/press20170601-01.html> [retrieved on 20221114] *
LEI QINGYUN, TAN JIAN, YI SHANGQING, WU NA, WANG YILIN, WU HENG: "Mitochonic acid 5 activates the MAPK–ERK–yap signaling pathways to protect mouse microglial BV-2 cells against TNFα-induced apoptosis via increased Bnip3-related mitophagy", CELLULAR & MOLECULAR BIOLOGY LETTERS, vol. 23, no. 1, 1 December 2018 (2018-12-01), PL , pages 1 - 16, XP055980672, ISSN: 1425-8153, DOI: 10.1186/s11658-018-0081-5 *
MASAYUKI NAKAMURA, AKIRA SANO: "Mitochondrial Diseases and Psychiatric Disorders", KYUSHU NEUROPSYCHIATRY, vol. 58, no. 2, 15 August 2012 (2012-08-15), pages 77 - 82, XP055980676, ISSN: 0023-6144, DOI: 10.11642/kyushuneurop.58.2_77 *
MATSUO KAZUYA; YABUKI YASUSHI; FUKUNAGA KOHJI: "5-aminolevulinic acid inhibits oxidative stress and ameliorates autistic-like behaviors in prenatal valproic acid-exposed rats", NEUROPHARMACOLOGY, vol. 168, 25 January 2020 (2020-01-25), AMSTERDAM, NL, pages 1 - 17, XP086104694, ISSN: 0028-3908, DOI: 10.1016/j.neuropharm.2020.107975 *
NAOTO OMATA: "Research Result Report of Grant-in-Aid for Scientific Research", 1 January 2011 (2011-01-01), pages 1 - 5, XP055980679, Retrieved from the Internet <URL:http://hdl.handle.net/10098/7155> [retrieved on 20221114] *
TAKEHIRO SUZUKI, YAMAGUCHI HIROAKI, KIKUSATO MOTOI, MATSUHASHI TETSURO, MATSUO AKIHIRO, SATO TAKEYA, OBA YUKI, WATANABE SHUN, MINA: "Mitochonic Acid 5 (MA-5), a Derivative of the Plant Hormone Indole-3-Acetic Acid, Improves Survival of Fibroblasts from Patients with Mitochondrial Diseases", TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE, vol. 236, no. 3, 1 January 2015 (2015-01-01), JP , pages 225 - 232, XP055379205, ISSN: 0040-8727, DOI: 10.1620/tjem.236.225 *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1949902B1 (en) USE OF COMBINATION OF ANTI-ANGIOGENIC SUBSTANCE AND c-kit KINASE INHIBITOR
JP2023181540A (ja) 神経学的疾患または障害を処置するためのｖｍａｔ２阻害剤
CN112409363B (zh) 用于治疗认知损害的苯并二氮杂䓬衍生物、组合物和方法
CA2990004C (en) Benzodiazepine derivatives, compositions, and methods for treating cognitive impairment
CN101547907B (zh) 抗菌的喹啉衍生物
TW202116303A (zh) α—１抗胰蛋白酶缺乏症之治療方法
EP2994457B1 (en) Radiomitigating pharmaceutical formulations
AU2018309372A1 (en) Methods of treating behavior alterations
CN103313982A (zh) 苯基-异噁唑衍生物及其制备方法
WO2022230921A1 (ja) 精神疾患の治療又は予防のための医薬
US11547707B2 (en) Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder
NZ534726A (en) Method for treating cognitive disorders usch as Alzheimer&#39;s disease using (+)9-N-phenylcarbinol esroline the (+) isomer of phenserine
JP2012229251A (ja) リソフィリン類縁体とその使用方法
JP2018030870A (ja) 治療計画
JP2022527386A (ja) 自閉症スペクトラム障害を治療するためのカルバモイルシクロヘキサン誘導体
JP7167235B2 (ja) 自閉症スペクトラム障害の予防または治療剤
TWI537245B (zh) 用於治療自體免疫發炎疾病之化合物
JP2010520236A (ja) リソフィリンアナログとその使用法
CN109069450A (zh) 神经障碍的新的组合疗法
WO2022007578A1 (zh) 治疗阿尔茨海默病的组合及其应用
RU2700595C1 (ru) Производное 3,6,9-триазатрициклотетрадекана и его применение для лечения депрессии
JP7304968B2 (ja) 縮合ピリミジン化合物を有効成分とする治療剤
RU2799049C2 (ru) Способы лечения изменений поведения
RU2793742C2 (ru) Применение карбаматного соединения для снижения или лечения нарушений развития, включая синдром хрупкой x-хромосомы, синдром ангельмана или синдром ретта
RU2726313C1 (ru) Применение производных N,N&#34;-замещенных 3,7-диазабицикло[3.3.1]нонанов для терапии депрессии

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 22795834

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 22795834

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1