TW202116303A - α—１抗胰蛋白酶缺乏症之治療方法 - Google Patents

α—１抗胰蛋白酶缺乏症之治療方法 Download PDF

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布萊恩 海爾
愛德華 殷格尼托
高薩姆 馬里高達
卡洛琳 歐文
保羅 帕諾強
大衛 李
畢桑 譚
賽門 田
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Abstract

本申請案闡述治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)之方法，其包括投與化合物I 及/或其醫藥學上可接受之鹽。
Figure 109134276-A0101-11-0001-1
本申請案亦闡述包含化合物I 及/或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。

Description

α-1抗胰蛋白酶缺乏症之治療方法
本文揭示能夠調節α-1抗胰蛋白酶(AAT)活性之化合物、含有該化合物之醫藥組合物、α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)之治療方法及製備該化合物之製程。
AATD係特徵在於α-1抗胰蛋白酶(AAT)之循環水準較低之遺傳性病症。AAT主要在肝臟中產生且分泌至血液中，但其他細胞類型(包括肺上皮細胞、單核球、巨噬細胞及嗜中性球)在局部產生少量之該蛋白質(Bergin等人，Sci Transl Med . 2014; 6(217):217ra1；Geraghty等人，Am J Respir Crit Care Med. 2014; 190(11):1229-42)。AAT抑制多形核嗜中性球所分泌之若干種絲胺酸蛋白酶(PMN；最顯著的是嗜中性球彈性蛋白酶、細胞自溶酶G及蛋白酶-3)，且由此保護諸如肺等器官免受該等蛋白酶之損害，尤其是在感染及發炎增加時期期間。
最常見的與AATD相關之突變涉及在編碼AAT蛋白之SERPINA1 基因中用離胺酸取代麩胺酸(E342K)。此突變(稱為Z突變)導致轉譯蛋白質之錯摺疊，該轉譯蛋白質在肝細胞內聚合且不分泌至血流中。因此，Z突變為同型接合(PiZZ )之個體中的循環AAT水準顯著降低；僅大約15%之突變Z AAT蛋白正確摺疊且由肝細胞分泌至循環中。
最常見的與AATD相關之突變涉及在編碼AAT蛋白之SERPINA1 基因中用離胺酸取代麩胺酸(E342K)。此突變(稱為Z突變)導致轉譯蛋白質之錯摺疊，該轉譯蛋白質在細胞內聚合且不分泌至血流中。因此，Z突變為同型接合(PiZZ )之個體中的循環AAT水準顯著降低；僅大約15%之突變Z AAT蛋白正確摺疊且由細胞分泌。
聚合Z-AAT蛋白在肝細胞內之累積引起細胞毒性，該細胞毒性可導致新生兒肝病或成年期進行性肝病，其可導致硬化或肝癌。循環活性AAT之水準降低導致蛋白酶與抗蛋白酶活性之間失衡，其在肺中之影響最大。因此，肺組織隨時間推移而受損，從而導致肺氣腫，其係患有慢性阻塞性肺病(COPD)之個體之肺中所發生的一種病理，係導致COPD之特徵性不良可逆性氣流阻塞之原因。PiZZ 個體中之肺氣腫通常在中年顯現，且通常導致肺功能之進行性衰退、生活品質下降及壽命縮短(平均67歲)。Piitulainen及Tanash，COPD 2015; 12(1):36-41。PiZZ 個體佔患有臨床上相關之AATD相關性肺病之彼等個體中之大多數(約95%)。聚合Z-AAT蛋白在肝細胞內之累積引起細胞毒性，該細胞毒性可導致新生兒肝病或成年期進行性肝病，其可導致硬化或肝癌。
一種較輕之AATD形式與α-1抗胰蛋白酶中稱為SZ突變之突變相關，該突變導致臨床上顯著之肺病，但不會導致肝病。Fregonese及Stolk，Orphanet J Rare Dis. 2008; 33:16。與ZZ突變一樣，具有SZ突變之個體中循環AAT之缺乏導致蛋白酶活性失控，從而使肺組織隨時間推移而降解，且可導致肺氣腫、尤其是在吸煙者中。
對於具有或顯示出發生明顯肺病或肝病徵象之AAT缺乏個體，現行照護標準係增補療法(augmentation therapy)(AAT替代療法)。AAT增補療法涉及投與合併的經純化之人類血漿蛋白質濃縮物，以增補患有嚴重AATD之個體中的降低之AAT循環水準。在隨機化安慰劑對照之臨床研究中，已顯示輸注血漿蛋白質減緩CT掃描上肺氣腫進展之速率。然而，AAT增補療法並不會阻止肺病進展且亦不會恢復正常(PiMM)個體因應於各種損害而發生之AAT急性期反應。在正常AAT急性期反應期間，血漿AAT水準因應於損害(諸如肺惡化)而增加至約2倍，從而在更大程度上保護肺免受PMN源性絲胺酸蛋白酶之肺負荷增加影響，該PMN源性絲胺酸蛋白酶與在肺惡化期間發生的嗜中性球性肺發炎增加相關。類似地，儘管AAT替代療法在減緩患有嚴重AATD之個體之肺氣腫進展方面顯示有希望，但所投與之藥物中僅有2%到達肺。另外，替代AAT療法需要每週進行就診，此對於患者而言係負擔。因此，業內持續需要新的且更有效的針對AATD之治療。
對於具有或顯示出發生明顯肺病或肝病徵象之AAT缺乏個體，現行照護標準係增補療法(AAT替代療法)。AAT增補療法涉及投與合併的經純化之人類血漿蛋白質濃縮物，以增補患有嚴重AATD之個體中的降低之AAT循環水準。在隨機化安慰劑對照之臨床研究中，已顯示輸注血漿蛋白質減緩CT掃描上肺氣腫進展之速率。然而，AAT增補療法並不會阻止肺病進展且亦不會恢復正常(PiMM)個體因應於各種損害而發生之AAT急性期反應。在正常AAT急性期反應期間，血漿AAT水準因應於損害(諸如肺惡化)而增加至約2倍，從而在更大程度上保護肺免受PMN源性絲胺酸蛋白酶之肺負荷增加影響，該PMN源性絲胺酸蛋白酶與在肺惡化期間發生的嗜中性球性肺發炎增加相關。類似地，儘管AAT替代療法在減緩患有嚴重AATD之個體之肺氣腫進展方面顯示有希望，但所投與之藥物中僅有2%到達肺。另外，替代AAT療法需要每週進行就診，此對於患者而言係負擔。因此，業內持續需要新的且更有效的針對AATD之治療。
在一些實施例中，本揭示案提供能夠調節α-1抗胰蛋白酶活性之化合物3-(5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸(化合物I)及其醫藥學上可接受之鹽。化合物I可繪示為具有以下結構：
Figure 02_image005
I
本申請案主張於2019年10月2日提出申請之美國臨時申請案第62/909,365號及於2020年5月21日提出申請之美國臨時申請案第63/028,304號之優先權益，該等美國臨時申請案各自之全部揭示內容均係以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本揭示案提供包含化合物I 及/或至少一種其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，該等組合物可進一步包括至少一種其他活性醫藥成分及/或至少一種載劑。在一些實施例中，本揭示案提供治療AATD之方法，該方法包括向有需要之個體投與化合物I及/或其至少一種醫藥學上可接受之鹽，其視情況作為包含至少一種其他組分之醫藥組合物之一部分。在一些實施例中，本揭示案提供製備化合物I 及/或其醫藥學上可接受之鹽之製程。定義
如整個本揭示案中所用之「化合物I」係指3-(5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1,5-二氫吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基)丙酸，其可繪示為具有以下結構：
Figure 02_image007
I 化合物I可呈異構混合物或鏡像異構富集(例如，＞90% ee、＞95% ee、＞ 98% ee)之異構物形式。化合物I可呈醫藥學上可接受之鹽之形式。
如本文所用，「AAT」意指α-1抗胰蛋白酶。如本文所用，「AATD」意指α-1抗胰蛋白酶缺乏症。
如本文所用，「突變」可指SERPINA1 基因(編碼AAT之基因)中之突變或基因序列中之改變對AAT蛋白之效應。「SERPINA1 基因突變」係指SERPINA1 基因中之突變，且「AAT蛋白突變」係指導致AAT蛋白之胺基酸序列改變之突變。遺傳缺陷或突變或基因中核苷酸之變化通常導致自該基因轉譯之AAT蛋白發生突變。
如本文所用，特定基因突變為「同型接合」之患者在每一等位基因上具有相同突變。
如本文所用，特定基因突變為「異型接合」之患者在一個等位基因上具有該特定突變，且在另一等位基因上具有不同的突變。
如本文所用，具有PiZZ 基因型之患者係A1AT蛋白中之Z突變為同型接合之患者。
如本文所用，術語「活性醫藥成分」或「治療劑」(「API」)係指生物活性化合物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本揭示案之化合物之鹽形式，其中該鹽係無毒的。本揭示案之化合物之醫藥學上可接受之鹽包括衍生自適宜無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人於J. Pharmaceutical Sciences , 1977,66 , 1-19中詳細地闡述醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，「ULN」意指「正常值上限」。
適宜醫藥學上可接受之鹽係(例如) S. M. Berge等人，J. Pharmaceutical Sciences , 1977,66 , 1-19中所揭示之彼等鹽。例如，該文章之表1提供以下醫藥學上可接受之鹽：表 1:
乙酸鹽 碘化物 苄星青黴素(Benzathine)
苯磺酸鹽 羥乙基磺酸鹽 氯普魯卡因(Chloroprocaine)
苯甲酸鹽 乳酸鹽 膽鹼
碳酸氫鹽 乳糖酸鹽 二乙醇胺
酒石酸氫鹽 蘋果酸鹽 乙二胺
溴化物 馬來酸鹽 葡甲胺
依地酸鈣(Calcium edetate) 扁桃酸鹽 普魯卡因
樟腦磺酸鹽 甲磺酸鹽 鋁
碳酸鹽 甲基溴化物 鈣
氯化物 甲基硝酸鹽 鋰
檸檬酸鹽 甲基硫酸鹽 鎂
二鹽酸鹽 黏酸鹽 鉀
依地酸鹽 萘磺酸鹽 鈉
乙二磺酸鹽 硝酸鹽 鋅
依託酸鹽(Estolate) 雙羥萘酸鹽(Pamoate、Embonate)   
乙磺酸鹽 泛酸鹽   
富馬酸鹽 磷酸鹽/磷酸氫鹽   
葡庚糖酸鹽 聚半乳醣醛酸鹽   
葡萄糖酸鹽 柳酸鹽   
麩胺酸鹽 硬脂酸鹽   
乙醇醯基胺基苯砷酸鹽(Glycollylarsanilate) 次乙酸鹽   
己基間苯二酸鹽 琥珀酸鹽   
哈胺(Hydrabamine) 硫酸鹽   
氫溴酸鹽 鞣酸鹽   
鹽酸鹽 酒石酸鹽   
羥基萘甲酸鹽 茶氯酸鹽(Teociate)   
   三乙基碘化物   
醫藥學上可接受之酸加成鹽之非限制性實例包括：與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)形成之鹽；與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)形成之鹽；及藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)形成之鹽。醫藥學上可接受之鹽之非限制性實例包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、已酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽及戊酸鹽。衍生自適當鹼之醫藥學上可接受之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N+ (C1-4 烷基)4 鹽。本揭示案亦設想本文所揭示化合物之任一鹼性含氮基團之四級銨化。鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽之適宜非限制性實例包括鈉、鋰、鉀、鈣及鎂。醫藥學上可接受之鹽之其他非限制性實例包括使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子形成之銨、四級銨及胺陽離子。醫藥學上可接受之鹽之其他適宜非限制性實例包括苯磺酸鹽及葡糖胺鹽。
術語「患者」及「個體」可互換使用，且係指包括人類在內之動物。
如本文所用，術語「治療(treatment、treating)」及諸如此類通常意指改善個體之AATD或其症狀及/或減輕AATD或其症狀之嚴重程度。
如本文所用，術語「與……組合」在提及兩種或更多種化合物、劑或其他活性醫藥成分時，意指在彼此之前、同時或之後向患者投與該兩種或更多種化合物、劑或活性醫藥成分。
術語「約」及「大約」在結合組合物或劑型之成分之劑量、量或重量百分比使用時，包括指定劑量、量或重量百分比之值或熟習此項技術者所認可之提供等效於自該指定劑量、量或重量百分比獲得的藥理學效應之劑量、量或重量百分比之範圍。術語「約」及「大約」可指熟習此項技術者所測定之特定值之可接受誤差，其部分地取決於該等值之量測或測定方式。在一些實施例中，術語「約」及「大約」意指在給定值或範圍之20%、15%、10%、5%、4%、3%、2%、1%、或0.5%內。
熟習此項技術者應認識到，當揭示「化合物及/或其醫藥學上可接受之鹽」之量時，該化合物之醫藥學上可接受之鹽形式之量係與該化合物之游離鹼之濃度相等之量。應注意，本文化合物或其醫藥學上可接受之鹽之量係基於其游離鹼形式。舉例而言，「100 mg之至少一種選自化合物I之化合物及其醫藥學上可接受之鹽」包括100 mg化合物I及濃度相當於100 mg化合物I的化合物I之醫藥學上可接受之鹽。
如本文所用，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽的「每日」投與量係指在一天內投與之總量，但不限制每天之投與頻率。投與給患者之每日量可在一天內以一次或多次投與，諸如每天兩次或每天三次(其中鑒於「每日」量係指一天內投與之總量，故多次投與各自包含投與一定量之少於「每日」量的化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽)。化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽之每次投與可由以單一組合物形式(例如單一劑量，諸如單一錠劑或單一膠囊)或以多種組合物形式(例如多個劑量，諸如多個(亦即兩個或更多個)錠劑及/或膠囊)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽組成。
在一些實施例中，本揭示案提供利用化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽治療AATD之方法。在一些實施例中，每日投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次或每日多次(諸如每日兩次或每日三次)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日投與一次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日投與兩次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日投與三次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以單一組合物形式投與。在一些實施例中，化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽係以多種組合物投與(例如，以每次單一投與多個錠劑及/或多個丸劑之形式)。因此，在一些實施例中，每日一次以單一組合物形式投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每日一次以多種組合物形式投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，該等多種組合物同時投與。在一些實施例中，以每日100 mg至1600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每日100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每日100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量每日投與一次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每日100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量每日投與兩次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，亦即，以每日100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量(亦即每天之總量)在一天中分兩部分(可相等或不相等)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，在一天中分兩部分(可相等或不相等)以每日量(亦即每天之總量)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，其中一個部分為550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg或850 mg。對以「每日兩次」之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽的提及係指在一天中兩次投與一定量之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，其中該兩次投與各自包含以小於每日量投與一定量之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽，但其中在一天中所投與之該等量之總和等於每日量。
在一些實施例中，以每日約100 mg至約1600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每日約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1200 mg或約1600 mg之量每日投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每日約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1200 mg或約1600 mg之量每日投與一次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，以每日約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1200 mg或約1600 mg之量每日投與兩次化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每8小時(「q8h」)、每12小時(「q12h」)或每24小時(「q24h」)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每8小時(q8h)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每24小時(q24h)投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每8小時(q8h)以100 mg、200 mg、300 mg或400 mg之量、每12小時(q12h)以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg或800 mg之量或每24小時(q24h)以100 mg、200 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg或800 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg或800 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以100 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以200 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以300 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以400 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以800 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，每8小時(q8h)以約100 mg、約200 mg、約300 mg或約400 mg之量、每12小時(q12h)以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg或約800 mg之量或每24小時(q24h)以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg、約800 mg、約1200 mg或約1600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約100 mg、約200 mg、約300 mg、約400 mg、約600 mg或約800 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約100 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約200 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約300 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約400 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約600 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，每12小時(q12h)以約800 mg之量投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本揭示案提供包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，該等組合物可進一步包括至少一種其他活性醫藥成分及/或至少一種載劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含至少一種選自化合物I及其醫藥學上可接受之鹽之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑。
化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽可以單一醫藥組合物或單獨的醫藥組合物投與。可每日一次(亦即每24小時(q24h))或每日多次(諸如每日兩次)投與此等醫藥組合物。可在任一時間投與每日之多次投與，諸如每8小時(q8h) (亦即每天三次)或每12小時(q12h) (亦即每天兩次)。
在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含100 mg至1600 mg之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含100 mg、200 mg、300 mg、400 mg或600 mg之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含800 mg、1200 mg或1600 mg之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg、800 mg、825 mg或850 mg之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，本揭示案提供醫藥組合物，其包含550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg或800 mg之化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽以及至少一種醫藥學上可接受之載劑，該醫藥組合物每12小時(q12h)進行投與。
在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之患者處於禁食狀態。如本文所用，處於「禁食狀態」之患者在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前已戒斷所有食物及飲料(水除外)達至少8小時(諸如達至少10小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後戒斷4小時，其中允許飲水直至投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之前1小時且可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之後1小時允許繼續飲水。
在一些實施例中，投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物之患者處於進食狀態。如本文所用，處於「進食狀態」之患者在開始進餐前已戒斷所有食物及飲料(水除外)達至少8小時(諸如達至少10小時)，且在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物30分鐘內開始進餐且整個進餐在30分鐘或更短時間內完成。在一些實施例中，在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物後至少2小時(諸如4小時)內不允許進食其他食物。在一些實施例中，可在投與化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽或包含其之醫藥組合物後開始不受限制地飲水。在一些實施例中，可在投與後至少1小時開始不受限制地飲水。在一些實施例中，飲食為高脂肪飲食，諸如含有總計約800-1000卡且含有來自脂肪之約500-600卡及/或55-65克脂肪之飲食。在一些實施例中，飲食為低脂肪飲食，諸如含有總計約500-600卡且含有來自脂肪之約100-125卡及/或11-14克脂肪之飲食。在一些實施例中，飲食含有約20 g脂肪。
醫藥組合物可進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之載劑係選自醫藥學上可接受之媒劑及醫藥學上可接受之佐劑。在一些實施例中，該至少一種醫藥學上可接受之係選自醫藥學上可接受之填充劑、崩解劑、表面活性劑、黏合劑、潤滑劑。
如上所述，本文所揭示之醫藥組合物可視情況進一步包含至少一種醫藥學上可接受之載劑。該至少一種醫藥學上可接受之載劑可選自佐劑及媒劑。如本文所用，該至少一種醫藥學上可接受之載劑包括適用於特定期望劑型之任何及所有溶劑、稀釋劑、其他液體媒劑、分散助劑、懸浮助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑、乳化劑、防腐劑、固體黏合劑及潤滑劑。Remington:The Science and Practice of Pharmacy , 第21版，2005，編輯D.B. Troy, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia，及Encyclopedia of Pharmaceutical Technology ，編輯J. Swarbrick及J. C. Boylan, 1988-1999, Marcel Dekker, New York揭示用於調配醫藥組合物之各種載劑及其已知製備技術。除非任一習用載劑均因諸如產生任何不期望之生物學效應或以有害方式與醫藥組合物中之任何其他組分相互作用而與本揭示案之化合物不相容，否則本揭示案之範圍內考慮其使用。適宜醫藥學上可接受之載劑之非限制性實例包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸及山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽及電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉及鋅鹽)、膠狀二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、羊毛脂、糖(諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖)、澱粉(諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉)、纖維素及其衍生物(諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素)、粉末狀黃蓍膠、麥芽、明膠、滑石、賦形劑(諸如可哥脂及栓劑蠟)、油(諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油)、二醇(諸如丙二醇及聚乙二醇)、酯(諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯)、瓊脂、緩衝劑(諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁)、海藻酸、無熱原水、等滲鹽水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇、磷酸鹽緩衝溶液、無毒相容性潤滑劑(諸如月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂)、著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、矯味劑、芳香劑、防腐劑及抗氧化劑。
本文所闡述之醫藥組合物可用於治療AATD。
此項技術中已知之任何適宜醫藥組合物均可用於化合物I及其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本揭示案之療法中所採用之醫藥組合物係錠劑。在一些實施例中，錠劑適於經口投與。該等組合物及組合可用於治療AATD。
在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物(包括(但不限於)錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及纖維素。在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物(包括(但不限於)錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物(包括(但不限於)錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽及硬脂醯富馬酸鈉。在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物(包括(但不限於)錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉。在一些實施例中，本揭示案之醫藥組合物(包括(但不限於)錠劑)包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂醯富馬酸鈉。
含有400 mg化合物I之錠劑之例示性實施例示於表2中。表 2. 包含 400 mg 化合物 I 之例示性錠劑 。
組分 組分功能 含量(w/w %) 每粒錠劑之量(mg)
化合物I 活性劑 40.0 400.0
微晶纖維素 填充劑 52.5 525.0
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.5 45.0
硬脂醯富馬酸鈉 潤滑劑 3.0 30.0
總計 - 100.0 1000.0
含有100 mg化合物I之錠劑之例示性實施例示於表3中。表 3. 包含 100 mg 化合物 I 之例示性錠劑 。
組分 組分功能 含量(w/w %) 每粒錠劑之量(mg)
化合物I 活性劑 40.0 100.0
微晶纖維素 填充劑 52.5 131.25
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.5 11.25
硬脂醯富馬酸鈉 潤滑劑 3.0 7.5
總計 - 100.0 250.0
在一些實施例中，包含化合物I之錠劑進一步包含包衣。在一些實施例中，包含化合物I之錠劑進一步包含有包含聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣，其在本文中稱為「非功能性膜包衣」。包含100 mg化合物I且進一步包含非功能性膜包衣之錠劑之例示性實施例示於表4中。可使用傳統錠劑膜包衣製程將非功能性膜包衣施加至包含化合物I之錠劑。表 4. 包含 100 mg 化合物 I 及非功能性膜包衣之例示性錠劑 。
組分 組分功能 含量(w/w %) 每粒錠劑之量(mg)
化合物I 活性劑 38.8 100.0
微晶纖維素 填充劑 51.0 131.25
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.4 11.25
硬脂醯富馬酸鈉 潤滑劑 2.9 7.5
非功能性膜包衣 膜包衣 2.9 7.5
總計 - 100.0 257.5
在一些實施例中，本文揭示治療患者之AATD、減輕其嚴重程度或根據症狀治療AATD之方法，其包括向患者(諸如人類)投與有效量的本揭示案之化合物、其醫藥學上可接受之鹽或前述任一者之氘化類似物；或醫藥組合物，其中該患者患有AATD。在一些實施例中，該患者具有PiZZ 基因型。在一些實施例中，該患者具有SZ突變。
在一些實施例中，本揭示案亦係關於使用化合物I之經同位素標記之化合物(在一些實施例中稱為化合物I’ )或其醫藥學上可接受之鹽之治療方法，其中此等化合物及鹽之式及變數各自且獨立地如上文或上文所述之任何其他實施例所闡述，條件係其中的一或多個原子已經原子質量或質量數不同於通常天然存在的原子之原子質量或原子質量數之一或多個原子(經同位素標記)置換。市售且適於本揭示案之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，例如分別為2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F及36 Cl。
經同位素標記之化合物及鹽可以諸多有益方式使用。其可適用於藥劑及/或各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析。舉例而言，由於製備相對簡單及優良之可偵測性，經氚(3 H)及/或碳-14 (14 C)標記之化合物尤其可用於各種類型之分析，諸如受質組織分佈分析。舉例而言，經氘(2 H)標記者在治療上係有用的，其具有優於未經2 H標記的化合物之潛在治療優點。一般而言，與未經同位素標記之彼等化合物及鹽相比，經氘(2 H)標記之化合物及鹽由於下文所闡述之動力學同位素效應可具有較高之代謝穩定性。較高之代謝穩定性直接轉化為可期望之延長的活體內半衰期或較低之劑量。經同位素標記之化合物及鹽通常可藉由實施本文中之合成方案及相關說明、實例部分及製備部分中所揭示之程序，藉由易於獲得的經同位素標記之反應物置換未經同位素標記之反應物來製備。
在一些實施例中，經同位素標記之化合物及鹽係經氘(2 H)標記者。在一些具體實施例中，經同位素標記之化合物及鹽係經氘(2 H)標記的，其中之一或多個氫原子已經氘置換。在化學結構中，氘表示為「D」。
經氘(2 H)標記之化合物及鹽可藉助一級動力學同位素效應操縱化合物之氧化代謝。一級動力學同位素效應係由於同位素核之交換所致化學反應速率之變化，而同位素核之交換係由此同位素交換之後共價鍵形成所需基態能量之變化所引起。較重同位素之交換通常導致化學鍵之基態能量降低，且由此減少限速鍵斷裂。若沿著多產物反應之配位在鞍點區域內或附近發生鍵斷裂，則可實質上改變產物分佈比。關於解釋：若氘在不可交換之位置處鍵結至碳原子，則kM/ kD = 2-7之速率差係典型的。關於進一步論述，參見S. L. Harbeson及R. D. Tung，Deuterium In Drug Discovery and Development , Ann. Rep. Med. Chem. 2011, 46, 403-417，其係以全文引用的方式併入本文中。
併入至本揭示案之經同位素標記之化合物及鹽中的一或多種同位素(例如氘)之濃度可藉由同位素富集因子來定義。如本文所用，術語「同位素富集因子」意指指定同位素之同位素豐度與天然豐度之間的比率。在一些實施例中，若本揭示案化合物中之取代基表示為氘，則此化合物中每一指定氘原子之同位素富集因子為至少3500 (在每一指定氘原子處併入52.5%氘)、至少4000 (併入60%氘)、至少4500 (併入67.5%氘)、至少5000 (併入75%氘)、至少5500 (併入82.5%氘)、至少6000 (併入90%氘)、至少6333.3 (併入95%氘)、至少6466.7 (併入97%氘)、至少6600 (併入99%氘)或至少6633.3 (併入99.5%氘)。
在發現及開發治療劑時，熟習此項技術者試圖在保留合意之活體外性質的同時最佳化藥物動力學參數。合理地假定，許多藥物動力學特徵較差之化合物易於氧化代謝。
本揭示案之非限制性實施例包括： 1a.  一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包括以每日100 mg至1600 mg之量向有需要之患者投與化合物I
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I 其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 1b.  一種化合物I、其氘化衍生物及/或前述者之醫藥學上可接受之鹽，其用於以每日100 mg至1600 mg之量治療有需要患者之α-1抗胰蛋白酶缺乏症。 1c.  一種化合物I、其氘化衍生物及/或前述者之醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於以每日100 mg至1600 mg之量治療有需要患者之α-1抗胰蛋白酶缺乏症之藥劑。 2.    如實施例1a之方法，其中該患者具有PiZZ 基因型。 3.    如實施例1a之方法，其中該患者在α-1抗胰蛋白酶中具有SZ突變。 4.    如實施例1a、2及3中任一實施例之方法，其中以每日100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量投與化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 5.    如實施例1a及2至4中任一實施例之方法，其中每日投與多次化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 6.    如實施例1a及2至4中任一實施例之方法，其中每8小時(q8h)或每12小時(q12h)投與化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 7.    如實施例1a及2至4中任一實施例之方法，其中每日投與一次化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 8.    如實施例1a、2至4及7中任一實施例之方法，其中每24小時(q24h)投與化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 9.    如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg、200 mg、400 mg、300 mg、600 mg或800 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 10.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg、200 mg、300 mg或400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 11.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg、200 mg、400 mg或600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 12.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg或800 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 13.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 14.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與200 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 15.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 16.  如實施例1a及2至6中任一實施例之方法，其中每12小時(q12h)投與600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 17.  如實施例1a及2至16中任一實施例之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與化合物I。 18.  如實施例1a及2至16中任一實施例之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與化合物I之醫藥學上可接受之鹽。 19.  如實施例1a及2至4中任一實施例之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與包含化合物I及/或其醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。 20.  如實施例19之方法，其中每日投與一次該醫藥組合物。 21.  如實施例19之方法，其中每日投與多次該醫藥組合物。 22.  如實施例19至21中任一實施例之方法，其中每8小時(q8h)、每12小時(q12h)或每24小時(q24h)投與該醫藥組合物。 23.  如實施例19至21中任一實施例之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 24.  如實施例19至21之方法，其中該醫藥組合物以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg或800 mg之量包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽且每12小時(q12h)進行投與。 25.  如實施例24之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg、200 mg、300 mg或400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 26.  如實施例24之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg、200 mg、400 mg或600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 27.  如實施例22之方法，其中該醫藥組合物包含550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg或800 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽且每12小時(q12h)進行投與。 28.  如實施例25之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 29.  如實施例25之方法，其中該醫藥組合物包含200 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 30.  如實施例25之方法，其中該醫藥組合物包含400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 31.  如實施例25之方法，其中該醫藥組合物包含600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 32.  如實施例19至31中任一實施例之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I。 33.  如實施例19至31中任一實施例之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I之醫藥學上可接受之鹽。 34.  如實施例19至33中任一實施例之方法，其中該醫藥組合物係錠劑。 35.  如實施例34之方法，其中該錠劑適於經口投與。 36.  如實施例19至34中任一實施例之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。 37.  如實施例34或實施例35之方法，其中該錠劑包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。 38.  如實施例34、35或37中任一實施例之方法，其中該錠劑包含有包含聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣。 39.  如實施例1a及2至38中任一實施例之方法，其中該患者處於禁食狀態。 40.  如實施例1a及2至38中任一實施例之方法，其中該患者處於進食狀態。 41.  一種包含100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg或800 mg化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物，其用於治療有需要之患者之α-1抗胰蛋白酶缺乏症。 42.  如實施例41之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含100 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 43.  如實施例41之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含200 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 44.  如實施例41之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 45.  如實施例41之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。 46.  如實施例41至45中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物1。 47.  如實施例41至45中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物1之醫藥學上可接受之鹽。 48.  如實施例41至47中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物係錠劑。 49.  如實施例48之醫藥組合物，其中該錠劑適於經口投與。 50.  如實施例41至49中任一實施例之醫藥組合物，其中該醫藥組合物包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。 51.  如實施例48或實施例49之醫藥組合物，其中該錠劑包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。 52.  如實施例48、49或51中任一實施例之醫藥組合物，其中該錠劑包含有包含聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣。 53.  如實施例1b所用之化合物I、其氘化衍生物及/或前述者之醫藥學上可接受之鹽，其中該用途在實施例2至52中所列舉之任一限制中予以進一步定義。 54.  如實施例1c之化合物I、其氘化衍生物及/或前述者之醫藥學上可接受之鹽之用途，其中該用途在實施例2至52中所列舉之任一限制中予以進一步定義。實例 1 ：化合物 I 之合成 部分 A ：起始材料之合成
C2 、S1 及S2 之製備闡述化合物I之合成中所用的中間體之合成途徑。 製備 C2 5- 氯 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )-1H- 吲唑 (C2 )
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將Pd(PPh3 )2 Cl2 (1.7 g, 2.4 mmol)添加至3-甲基丁-1-炔(10.7 mL, 104.6 mmol)、6-溴-5-氯-1H -吲唑C1 (10.4 g, 44.9 mmol)及CuI (497 mg, 2.6 mmol)於Et3 N (100 mL)及1,4-二噁烷(100 mL)中之氮氣吹掃溶液中。於帕爾瓶(Parr bottle)中將溶液在90℃下攪拌隔夜，接著添加Celite®及甲醇，且將混合物在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：於庚烷中之0-100% EtOAc)對Celite®吸附之混合物進行純化得到產物。產率：7.0 g，71%。LCMSm/z 219.04 [M+H]+ .1 H NMR (300 MHz，氯仿-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.02 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 7.80 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.62 (t,J = 0.9 Hz, 1H), 2.88 (hept,J = 6.9 Hz, 1H), 1.34 (d,J = 6.9 Hz, 6H)。 製備 S1 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1 )
Figure 02_image011
步驟 1. N-(4- 氟苯基 )-6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 -5- 胺 (C3 ) 之合成
將第三丁醇(11 mL)添加至含有5-氯-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H -吲唑C2 (744 mg, 3.3 mmol)、4-氟苯胺(600 mg, 5.4 mmol)、第三丁醇鈉(1.3 g, 13.0 mmol)及BrettPhos Pd G4觸媒(79 mg, 0.09 mmol)之小瓶中。將混合物用氮氣脫氣且在120℃下攪拌隔夜。用二氯甲烷(75 mL)稀釋該混合物且用50%飽和碳酸氫鈉溶液(40 mL)洗滌。藉由穿過分相器乾燥有機層。將Celite®添加至溶液，且將混合物在減壓下濃縮至乾燥。藉由矽膠層析(梯度：於庚烷中之0-100% EtOAc)進行純化得到產物。產率：812 mg，80%。LCMSm/z 294.3 [M+H]+ 確認產物C3 連同環化S1 為次要組分(4.6:1)。粗製混合物不經進一步純化即繼續進行至步驟2。步驟 2. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 ( S1 ) 之合成
於密封小瓶中將N- (4-氟苯基)-6-(3-甲基丁-1-炔基)-1H-吲唑-5-胺C4 (812 mg, 2.7 mmol)於DMSO (3.5 mL)中之溶液在150℃下加熱90 min。添加50%飽和碳酸氫鈉(25 mL)且用EtOAc (2 × 100 mL)萃取所得混合物，經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到產物。產率：778 mg，92%。LCMSm/z 294.3 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.59 (s, 1H), 7.96 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 5H), 7.15 (t,J = 1.0 Hz, 1H), 6.48 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 2.98 - 2.84 (m, 1H), 1.18 (d,J = 6.8 Hz, 6H)。 製備 S2 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S2 )
Figure 02_image013
向於冰-水浴上冷卻至1℃之5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑S1 (14.6 g, 49.1 mmol)於THF (288 mL)中之懸浮液中添加KOtBu (7.2 g, 64.2 mmol)。大約30 min後，添加Cbz-Cl (21.5 mL, 3 M, 64.5 mmol)，且於冷卻浴中將混合物再攪拌1 h。利用水(300 mL)使反應淬滅，攪拌5 min，接著使其在EtOAc (400 mL)與水(100 mL)之間分配。用鹽水(400 mL)洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥，且接著在真空中濃縮。利用MTBE (40 mL)處理殘餘物，導致形成橙色/棕色漿液。將漿液傾倒至過濾漏斗中且用MTBE洗滌固體直至材料為持續淺黃色為止。於真空烘箱中乾燥固體，得到產物。產率：17.04 g，80%。LCMSm/z 428.25 [M+1]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 8.39 - 8.33 (m, 1H), 8.29 - 8.23 (m, 1H), 7.62 - 7.36 (m, 9H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 5.55 - 5.49 (m, 2H), 2.94 (m, 1H), 1.20 (dd,J = 6.8, 1.7 Hz, 6H)。 S1 及 S2 之替代製備 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -1,5- 二氫吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1 ) 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1(5H)- 甲酸苄基酯 (S2 )
Figure 02_image015
步驟 1. 4- 溴 -5- 碘 -2- 甲基苯胺 (C5 ) 之合成
在-6℃下經約45 min分5部分向5-碘-2-甲基苯胺C4 (600 g, 2.6 mol)於DMF (3 L)中之溶液中添加N- 溴琥珀醯亞胺(460 g, 2.58 mol) (維持溫度在-3℃至-7℃之間)。將混合物在-5℃至-8℃下攪拌55 min。藉由添加0.5 M Na2 S2 O3 (200 mL)使混合物淬滅，接著經4 min添加至冰/水(4.8 kg)。形成漿液，且觀察到放熱至+10℃。用額外之冷水(1 L)稀釋混合物，在約10℃下攪拌1小時，過濾並用水(1.5 L)洗滌。在真空下在45℃下乾燥固體，得到呈灰白色固體之產物。產率：779 g，97%。1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 7.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 3.60 (2H, s), 2.05 (3H, s)。步驟 2. 5- 溴 -6- 碘 - 1H- 吲唑 (C6 ) 之合成
在44℃下經1 h向C5 (791 g, 2.5 mol)於AcOH (4.2 L)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(333 g, 2.8 mol)。使反應放熱至55℃，接著保持在55℃-64℃之間。將混合物在55℃下攪拌30 min，接著冷卻至50℃。經15 min添加冰冷水(4.2 L)，同時繼續冷卻至20℃。將漿液在20℃下攪拌25 min，過濾並用水(2 L)洗滌。在真空下在50℃下乾燥粗製橙色固體。接著在室溫下使固體於MeCN (2.25 L)中研磨30分鐘，過濾並用MeCN (約750 mL)洗滌，得到呈橙色固體之產物。產率：679 g，83%。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 13.25 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.20 (1H,s), 8.05 (1H, s)。步驟 3. 5- 溴 -6-(3- 甲基丁 -1- 炔 -1- 基 )- 1H- 吲唑 (C7 ) 之合成
利用4次真空/氮氣循環使C6 (2738 g, 8.5 mol)於DMF (10 L)中之溶液去氧。使混合物冷卻至6℃且接著添加二乙胺(1.54 kg, 21.1 mol)及3-甲基-1-丁炔(652 g, 9.57 mol)。使用氮氣壓力將混合物轉移至含有碘化銅(I) (32 g, 168 mmol)及PdCl2 (PPh3 )2 (115 g, 164 mmol)之惰性20-L高壓釜中。將高壓釜密封，使用氮氣加壓至5 psi且接著加熱至85℃持續15 h。最初使壓力增加至23 psi，且接著隨著3-甲基-1-丁炔消耗而逐漸降低至15 psi (在約8 h後壓力停止下降，推測指示反應完成)。使混合物冷卻至20℃，且接著在5℃下添加至37%鹽酸(1.5 kg, 14.9 mol)、水(13.7 L)及MTBE (8.7 L)之混合物中[放熱至26°]。分離各層，且用水(8 L)及飽和鹽水(2 L)之混合物洗滌有機層，且接著用飽和鹽水(3 L)洗滌。用MTBE (5 L，接著3 L)依序再萃取水層。使合併之有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並在真空中濃縮至乾燥。在35℃下於二氯甲烷(2 L)中研磨殘餘物，用己烷(2 L)逐漸稀釋並冷卻至20℃。過濾漿液，用1:1二氯甲烷:己烷(1.5 L)洗滌且在真空下在40℃下乾燥，得到呈淺棕色固體之產物。產率：1492 g，67%。1 H NMR (500 MHz，氯仿-d) δ 10.6 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (s,1H), 2.85 (m, 1H), 1.32 (d, 9H)。步驟 4 及 5.C3 及 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 (S1 ) 之合成
向50 L玻璃反應器中添加C7 (2973 g, 11.3 mol)、4-氟苯胺(1419 g, 12.8 mol)及THF (29 L)。將溶液用氮氣(5 ×)真空吹掃且冷卻至3℃。經20分鐘以1 kg份量添加第三丁醇鈉(3473 g, 36 mol)，導致熱量升高至16℃。將溶液用氮氣(5 ×)真空吹掃且冷卻至11℃。經1小時分3部分添加tBuXPhos Pd G1 MTBE觸媒(200 g, 0.2 mol)。觀察到經2 h放熱至33℃。將內容物攪拌隔夜，冷卻至室溫。HPLC分析指示轉化成C3 。用己烷(4 L)稀釋溶液且冷卻至3℃。經1 h添加乙酸(放熱至20℃)。添加水(8 L)並攪拌內容物，接著沈降。去除下層，且藉由真空蒸餾將上層濃縮至大約10 L。用甲醇(25 L)稀釋溶液且加熱隔夜至約55℃。藉由真空蒸餾將溶液濃縮至約10 L且冷卻至16℃。藉由過濾收集固體並用冷卻甲醇(4 L)洗滌且於真空烘箱中乾燥，提供呈棕色固體之產物S1 。產率：2.52 kg，76%產率。步驟 6. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1( 5H)- 甲酸苄基酯 (S2 ) 之合成
於配備有頂置式攪拌器之5 L圓底燒瓶中使S1 (132 g, 450 mmol)於THF (2 L)中之溶液冷卻至12℃。添加KOtBu (70 g, 625 mmol, 1.4 eq)。使混合物經10 min升溫至18℃，且再攪拌30 min。產生厚的棉樣針狀物。再添加200 mL THF。經1 h添加Cbz-Cl (107 g, 90 mL 635 mmol)，同時使燒瓶於水浴中冷卻。在添加期間及之後使內容物維持在16℃與22℃之間。用MTBE (1 L)稀釋所得漿液且用水(1 L)洗滌。將有機層在真空中濃縮，得到淺黃色漿液。使材料於甲醇(0.5 L)中製漿且冷卻隔夜至約0℃。藉由過濾收集材料並用MeOH (0.2 L)、之後乙腈(0.1 L)洗滌，接著乾燥，得到呈淺黃色固體之產物。產率：145 g，76%產率。部分 B ：化合物 I 之合成 化合物 I 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸
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步驟 1. 5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 -7-[(E)-3- 甲氧基 -3- 側氧基 - 丙 -1- 烯基 ] 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -1- 甲酸苄基酯 (C8 ) 之合成
向5-(4-氟苯基)-6-異丙基-吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯(122 g, 282 mmol)溶解於二氯甲烷(1 L)中之溶液中添加3,3-二甲氧基丙酸甲基酯(42 mL, 296 mmol)及三氟乙酸(140 mL, 1.8 mol)。將反應物在50℃下攪拌隔夜。接著再添加0.1當量之3,3-二甲氧基丙酸甲基酯，且將混合物在50℃下再攪拌6 h。將反應混合物濃縮成油狀物，且接著用二氯甲烷稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物。使有機層經硫酸鈉乾燥，過濾並在真空中濃縮，得到呈黃色油狀物之產物，其不經進一步純化即繼續進行至下一步驟。產率：140 g，81%。LCMSm/z 512.3 [M+H]+ 。步驟 2. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸甲基酯 (C9 ) 之合成
將5-(4-氟苯基)-6-異丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C8 (140 g)於甲醇(1.5 L)及EtOAc (1.5 L)中之溶液等分成3批。將碳載10%鈀(18 g, 16.9 mmol)於EtOAc中之漿液添加至每一批。使混合物脫氣(藉由抽真空)，且接著使用氫氣囊(每個反應2個氣囊)置於氫氣氣氛下。4 h後，對氫氣囊進行充氣，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。再次對氫氣囊進行充氣，且將反應物再攪拌一整夜時期。用氮氣吹掃混合物，且接著經由Celite®過濾，用甲醇及EtOAc洗滌。將合併之有機濾液在真空中濃縮。用EtOAc稀釋導致形成沈澱物，將該沈澱物過濾出且在真空下在40℃下乾燥，得到產物。產率：79 g，72%。LCMSm/z 380.2 [M+H]+ 。 3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸甲基酯(C9 )之替代合成
於配備有磁力攪拌棒、滴液漏斗及回流冷凝器之2 L 3頸圓底燒瓶中，向5-(4-氟苯基)-6-異丙基-7-[(E)-3-甲氧基-3-側氧基-丙-1-烯基]吡咯并[2,3-f]吲唑-1-甲酸苄基酯C8 (49.2 g, 96.1 mmol)於EtOH (1 L)中之溶液中添加碳載10% Pd (10 g, 9.397 mmol)觸媒。接著在室溫下逐滴添加三乙基矽烷(155 mL, 970.4 mmol)。將反應物在室溫下攪拌1 h。經Celite®塞過濾反應物。用EtOH洗滌celite塞且使濾液在真空中蒸發，得到略微黃色之油狀物。將該油狀物溶解於二氯甲烷中且經矽膠塞過濾。利用二氯甲烷對塞進行溶析以溶析出殘餘矽基副產物，且接著利用於二氯甲烷中之50% EtOAc進行溶析以溶析出產物。使濾液在真空中蒸發，得到呈白色固體之產物(30.9 g, 85%)。1 H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 9.93 (s, 1H), 8.04 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.55 (t,J = 1.1 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.31 - 7.26 (m, 2H), 7.13 (t,J = 0.8 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 3.09 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.64 (m, 2H), 1.33 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。19 F NMR (376 MHz，氯仿-d) δ -112.83。步驟 3. 3-[5-(4- 氟苯基 )-6- 異丙基 - 1H- 吡咯并 [2,3-f] 吲唑 -7- 基 ] 丙酸 ( 化合物 I ) 之合成
將LiOH水溶液(183 mL, 2.5 M, 458 mmol)添加至C9 (35.8 g, 91.4 mmol)於THF (336 mL)及甲醇(336 mL)中之溶液中。將反應物在室溫下攪拌1 h。在真空中濃縮混合物，使體積降低至約400 mL。添加1 M NaOH (400 mL)，且用二氯甲烷(2 × 500 mL)洗滌水層。接著藉由添加6 M HCl溶液使水層酸化至約pH 3-4，接著用EtOAc (2 × 800 mL)萃取。將EtOAc層合併且經硫酸鈉乾燥，並在真空中濃縮。藉由矽膠層析(梯度：於二氯甲烷中之0-10%甲醇)分4批進行純化，接著在真空中濃縮，得到呈泡沫狀物之產物。添加最少之EtOAc導致形成沈澱物，過濾該沈澱物並在真空下乾燥，得到產物。產率：40.2 g，66%。LCMSm/z 366.2 [M+H]+ 。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 12.57 (s, 1H), 12.22 (s, 1H), 7.94 (d,J = 1.0 Hz, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 5H), 7.00 (d,J = 1.1 Hz, 1H), 3.13 (dd,J = 9.5, 6.6 Hz, 2H), 3.02 (m,J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 - 2.53 (m, 2H), 1.25 (d,J = 7.2 Hz, 6H)。 3-[5-(4-氟苯基)-6-異丙基-1H-吡咯并[2,3-f]吲唑-7-基]丙酸(化合物 I )之替代製備
在27℃下經1 min向C9 (1237 g, 3.3 mol)於甲醇(5 L)中之漿液中添加45% KOH (760 mL, 8.9 mol)於水(2.7 L)中之混合物[放熱至40℃]。將混合物加熱至46℃-49℃持續3 h。接著使混合物冷卻至14℃，且接著用乙酸(560 mL, 9.8 mol)處理3 min。用水(1.4 L)稀釋所得漿液且接著在約20℃下攪拌隔夜，之後過濾。用水(2 L)洗滌固體且在真空烘箱中在50℃下乾燥，得到產物。(1173 g, 3.2 mol, 98%)。實例 2 ：含有 400 mg 化合物 I 之錠劑之製備
在含有400 mg化合物I之錠劑之此例示性製備中使用以下材料。
材料 W/W %核心錠劑 錠劑量(mg) 批量(kg)
化合物I 40.00 400.0 1.600
微晶纖維素，NF Avicel PH-101 (顆粒內) 42.50 425.0 1.700
交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol，NF (顆粒內) 3.00 30.0 0.120
硬脂醯富馬酸鈉，NF (顆粒內) 2.00 20.0 0.080
微晶纖維素，NF Avicel PH-200 (顆粒外) 10.00 100.0 0.400
交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol，NF (顆粒外) 1.50 15.0 0.060
硬脂醯富馬酸鈉，NF (顆粒外) 1.00 10.0 0.040
在此例示性製備中，將化合物I、微晶纖維素及交聯羧甲基纖維素鈉過篩，合併於倉式摻合器中並摻和。將過篩之硬脂醯富馬酸鈉添加至倉式摻合器，且摻和混合物。接著對混合物進行乾法製粒並碾磨以形成碾磨顆粒。將該等碾磨顆粒添加至倉式摻合器，向其中添加過篩之微晶纖維素及過篩之交聯羧甲基纖維素鈉。摻和混合物。將過篩之硬脂醯富馬酸鈉添加至倉式摻合器，且摻和混合物。將所得摻合物排出且接著裝填至壓錠機。將摻合物壓製成錠劑，將其排出。實例 3 ：含有 100 mg 化合物 I 之錠劑之製備
可使用實例2之方法來製備含有100 mg化合物I之錠劑。除使用以下量之材料外，如實例2中實施該方法：
材料 W/W %核心錠劑 錠劑量(mg) 批量(kg)
化合物I 40.00 100.0 0.400
微晶纖維素，NF Avicel PH-101 (顆粒內) 42.50 106.25 0.425
交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol，NF (顆粒內) 3.00 7.5 0.030
硬脂醯富馬酸鈉，NF (顆粒內) 2.00 5.0 0.020
微晶纖維素，NF Avicel PH-200 (顆粒外) 10.00 25.0 0.100
交聯羧甲基纖維素鈉Ac-Di-Sol，NF (顆粒外) 1.50 3.75 0.015
硬脂醯富馬酸鈉，NF (顆粒外) 1.00 2.5 0.010
實例 4 ：包含 100 mg 化合物 I 之包衣錠劑之製備
可使用實例2之方法來製備包含100 mg化合物I之錠劑，該錠劑經本文中別處所闡述之非功能性膜包衣進行包衣。除使用以下量之材料外，如實例2中實施該方法：
組分 組分功能 含量(w/w %) 每粒錠劑之量(mg)
化合物I 活性劑 40.0 100.0
微晶纖維素 填充劑 52.5 131.25
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.5 11.25
硬脂醯富馬酸鈉 潤滑劑 3.0 7.5
總計 - 100.0 250.0
使用傳統錠劑膜包衣製程將非功能性膜包衣施加至包含化合物I之錠劑。因此，所得包衣錠劑之組成如下：
組分 組分功能 含量(w/w %) 每粒錠劑之量(mg)
化合物I 活性劑 38.8 100.0
微晶纖維素 填充劑 51.0 131.25
交聯羧甲基纖維素鈉 崩解劑 4.4 11.25
硬脂醯富馬酸鈉 潤滑劑 2.9 7.5
非功能性膜包衣 膜包衣 2.9 7.5
總計 - 100.0 257.5
實例 5 ：化合物 I 之預示性安全性及效能研究
此研究將為化合物I之2期隨機化雙盲安慰劑對照研究。
納入準則將包括 1.    個體年齡為18歲至80歲，且女性在篩選及第1天時妊娠測試為陰性。 2.    在篩選時血漿抗原性AAT水準＜ 8 μm (若適用，在最後一劑增補療法後＞超過42天測定)。 3.    個體具有PiZZ 基因型。
排除準則將包括 1.    符合以下準則中之任一者之個體： ●    已經歷實體器官、肺或血液移植或目前在移植名單上之個體。 ●    已經歷胃切除術或其他胃腸道手術之個體，闌尾切除術、膽囊切除術及痔瘡手術除外。 ●    患有癌症之個體，鱗狀細胞皮膚癌、基底細胞皮膚癌、0期及1期黑色素瘤以及0期原位子宮頸癌除外。 2.    具有使用基因療法或RNAi療法史之個體。 3.    在篩選前3個月內使用口服皮質類固醇(任何劑量)持續時間超過3個月之個體。 4.    在篩選期間，支氣管擴張劑後第1秒用力呼氣容積(FEV1 )值＜就年齡、性別及身高而言之預測平均值(全球肺功能倡議[Global Lung Function Initiative, GLI]之方程)的30%。[注意：第1天前1年內之歷史FEV1 結果可用於確定合格性]。 5.    患有除AATD相關之COPD以外的臨床重要肺病之個體。 6.    在篩選之前的前12個月內具有慢性肝病史或臨床重要肝病史之個體。 7.    在篩選時具有以下異常實驗室值中之任一者之個體： ●    血紅素＜10 g/dL ●    總膽紅素≥ULN ●    天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、γ-麩胺醯基轉移酶(GGT)或鹼性磷酸酶(ALP) ＞2 × ULN ●    估計腎小球濾過率≤30 mL/min/1.73 m2 (藉由腎病飲食改良研究方程式(Modification of Diet in Renal Disease Study Equation)計算) 8.    具有尖端扭轉型室性心動過速(Torsade de Pointes)風險因素或合併用藥延長QT/QTc間隔或任何心臟病症史之個體。 9.    具有吉伯特氏症候群(Gilbert’s Syndrome)史之個體。 10.  在篩選就診時及在篩選安全性就診時(若適用)顯示任何臨床上顯著之ECG異常之個體。 11.  在篩選時具有三次標準12導程ECG ＞450 msec之中值QTcF之個體。 12.  在篩選期間為HBsAg、HCV抗體或HIV-1及HIV-2抗體陽性之個體。 13.  對研究性藥物產品或安慰劑(例如乳糖)中之任一組分顯示過敏性之個體。 14.  基於治療醫師之臨床判斷，認為中斷增補療法不符合個體最佳利益之個體。
研究設計之示意圖示於表5及6中。如其中所繪示，該研究將包括篩選期、治療期、排除訪視(washout visit)及隨訪。在表5及6中，N等於個體數量，且該等個體數量包括從未進行增補療法之個體及在任一時間進行增補療法之個體。
對於從未進行增補療法之個體而言，篩選期(第-35天至第-1天)將在第一劑化合物I之前長達35天開始。在一些情形中，在醫療監護儀准許之情形下可使個體之篩選期窗口再延長2週(總計延長4週)。
在本研究之部分A1中，將總計大約15名具有PiZZ 基因型且在篩選時抗原性AAT水準＜ 8 µM之個體隨機化(2:1:1:1)至三個化合物I組(100 mg q12h、200 mg q12h及400 mg q12h)或安慰劑組中之一者。
在本研究之部分A2中，將總計大約8名具有PiZZ 基因型且在篩選時抗原性AAT水準＜ 8 µM之個體隨機化(3:1)至化合物I組(400 mg q12h)或安慰劑組。
在本研究之部分B中，將總計大約20名具有PiZZ 基因型且在篩選時抗原性AAT水準＜ 8 µM之個體隨機化(3:1) (600 mg q12h)至一個化合物I組或安慰劑組。
隨機化將根據在篩選期間或自歷史第1秒用力呼氣容積FEV1 佔預計值百分比(ppFEV1 )值獲得的ppFEV1 (＜50%對≥50%)進行分層。
對於從未進行增補療法之個體而言，篩選期(第-35天至第-1天)將在第一劑化合物I之前長達35天開始。在最後一劑增補療法後7天，將對個體進行化合物I排除訪視。在本研究之部分A1中，對從未進行增補療法之個體將評估3個劑量水準之化合物I (100 mg q12h、200 mg q12h及400 mg q12h)。具體而言，將對個體(總計大約15名)進行隨機化以每12小時接受400 mg化合物I (q12h; n = 6)、200 mg q12h化合物I (n = 3)、100 mg q12h化合物I (n = 3)或安慰劑(n = 3)。在本研究之部分A2中，對從未進行增補療法之個體將評估單一劑量水準之化合物I (400 mg q12h)。具體而言，將對個體(總計大約8名)進行隨機化以每12小時接受400 mg化合物I (q12h; n = 6)或安慰劑(n = 2)。在本研究之部分B中，對從未進行增補療法之個體將評估單一劑量水準之化合物I (600 mg q12h)。具體而言，將對個體(總計大約20名)進行隨機化以每12小時接受600 mg化合物I (q12h; n = 15)或安慰劑(n = 5)。
對於在任一時間進行增補療法之個體而言，篩選期(第-70天至第-1天)將在第一劑化合物I之前長達70天開始。最後一劑增補療法必須在第1天之前超過42天給予。為確立合格性，必須在最後一劑增補療法後超過42天抽取抗原性AAT水準(並審查結果以確認合格性)。在隨機化之前，必須確認結果＜ 8 μm。此後個體將一直不進行增補療法，直至進行最後一次安全性隨訪以後。個體必須在第一劑研究藥物之前超過42天中斷增補療法。個體可在安全性隨訪時完成評價後繼續進行增補療法。
對於從未進行增補療法之個體而言，篩選期(第-35天至第-1天)將在第一劑化合物I之前長達35天開始。在最後一劑增補療法後7天，將對個體進行化合物I排除訪視。在本研究之部分A1中，對從未進行增補療法之個體將評估3個劑量水準之化合物I (100 mg q12h、200 mg q12h及400 mg q12h)。具體而言，將對個體(總計大約15名)進行隨機化以每12小時接受400 mg化合物I (q12h; n = 6)、200 mg q12h化合物I (n = 3)、100 mg q12h化合物I (n = 3)或安慰劑(n = 3)。在本研究之部分A2中，對從未進行增補療法之個體將評估單一劑量水準之化合物I (400 mg q12h)。具體而言，將對個體(總計大約8名)進行隨機化以每12小時接受400 mg化合物I (q12h; n = 6)或安慰劑(n = 2)。在本研究之部分B中，對從未進行增補療法之個體將評估單一劑量水準之化合物I (600 mg q12h)。具體而言，將對個體(總計大約20名)進行隨機化以每12小時接受600 mg化合物I (q12h; n = 15)或安慰劑(n = 5)。假定10%之隨機化個體在第28天將具有缺失值，此樣本之大小足以能進行初步比較且精密度足以估計部分B中600 mg化合物I q12h組在第28天之血漿功能性AAT水準。表 5 ：針對從未進行增補療法之個體之研究設計示意圖 部分 A1 ：
Figure 02_image019
部分 A2 ：
Figure 02_image021
部分 B ：
Figure 02_image023
1.    N：個體數量；q12h：每12小時 2.    注意：表未按比例繪製。 3.    個體數量包括從未進行增補療法之個體及在任一時間進行增補療法之個體。 4.    必須抽取抗原性AAT水準以確認合格性且送至中心實驗室；在隨機化之前，必須獲得結果且確認＜ 8 µM。一旦確認抗原性AAT水準符合此合格性準則，則可在剩餘篩選視窗內之任一時間開始隨機化及第1天。站點應留出至少14天以進行樣品處理及抗原性AAT水準結果報告。表 6 ：針對在任一時間進行增補療法之個體之研究設計示意圖 部分 A1 ：
Figure 02_image025
部分 A2 ：
Figure 02_image027
部分 B ：
Figure 02_image029
1.    N：個體數量；q12h：每12小時 2.    表未按比例繪製。 3.    個體數量包括從未進行增補療法之個體及在任一時間進行增補療法之個體。在抽取抗原性AAT水準且送至中心實驗室以確認合格性之前，個體必須中斷增補療法＞42天；在隨機化之前必須確認結果＜ 8 µM。一旦確認抗原性AAT水準符合此合格性準則，則可在剩餘篩選視窗內之任一時間開始隨機化及第1天。站點應留出至少14天以進行樣品處理及抗原性AAT水準結果報告。個體可在最後一次安全性隨訪時完成評價後繼續進行增補療法。 4.    將在實施其他篩選實驗室評價的同時獲得血液樣品中之抗原性及功能性AAT水準。若個體在＞42天前接受最後一劑增補療法，則可使用此樣品來量測抗原性AAT水準是否合格。若樣品係在最後一劑增補療法後≤42天獲得，則必須在最後一劑增補療法後＞42天抽取另一樣品且送至中心實驗室以確認合格性。
如上所述，研究群體將包含診斷為COPD及AATD且基因型確認為PiZZ 之男性及女性個體。在本研究中將評估總計4個劑量之化合物I：100 mg q12h、200 mg q12h、400 mg q12h及600 mg q12h。化合物I將一天2次間隔大約12小時經口投與，且規律進餐。
評價對循環AAT之效應之主要終點將為在第28天血漿功能性AAT水準自基線之變化。主要比較係由在主要終點上對400 mg q12h化合物I、600 mg q12h化合物I及安慰劑之劑量之間的成對比較組成。如本文所用，「基線值 」將係在第一劑研究藥物之前收集的最新非缺失量測值(排定的或未排定的)。對於ECG，基線值將定義為在第一劑化合物I之前的非缺失治療前量測值(一式三份)之平均值。如本文所用，「自基線之變化 ( 絕對變化 ) 」將計算為基線後之值-基線值。如本文所用，將以100% × (基線後之值-基線值)/基線值之百分比計算並表述「自基線之相對變化 」。主要分析將基於重複量測之混合效應模型(MMRM)，其中在第7天、第14天及第28天自基線之變化作為因變數。
將收集血漿樣品以基於化合物I之作用機制評估化合物I對具有PiZZ 基因型之個體中的AAT功能及抗原性水準之效應。所有欲實施之安全性及PK評價均係藥物開發中用於臨床研究之標準量測。此外，亦在治療時及在最後一次劑量後第7天、第14天及第28天研究就診時使用血液樣品來評價血清化學。
將根據安全性終點評價化合物I之總體安全性概況，該等終點包括： ●    治療期出現之不良事件(TEAE)之發生率 ●    臨床實驗室值(亦即血液學、血清化學、凝血及尿分析) ●    標準12導程ECG結果 ●    生命徵象 ●    脈搏血氧定量法其他實施例
前述論述僅揭示並闡述本揭示案之例示性實施例。熟習此項技術者自此論述且自隨附圖式及申請專利範圍將容易地認識到，可在不背離如在以下申請專利範圍中所界定的本揭示案之精神及範圍之情形下對其作出各種改變、修改及變化。
Figure 109134276-A0101-11-0002-3

Claims (32)

  1. 一種治療α-1抗胰蛋白酶缺乏症之方法，其包括以每日100 mg至1600 mg之量向有需要之患者投與化合物I
    Figure 03_image003
    I ， 其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之方法，其中該患者具有PiZZ 基因型。
  3. 如請求項1之方法，其中該患者在α-1抗胰蛋白酶中具有SZ突變。
  4. 如請求項1至3中任一項之方法，其中以每日100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之量投與化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  5. 如請求項1至4中任一項之方法，其中每日投與多次化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  6. 如請求項1至4中任一項之方法，其中每8小時(q8h)或每12小時(q12h)投與化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  7. 如請求項1至4中任一項之方法，其中每日投與一次化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  8. 如請求項1至4或7中任一項之方法，其中每24小時(q24h)投與化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  9. 如請求項1至6中任一項之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg或800 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  10. 如請求項1至6中任一項之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg、200 mg、300 mg或400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  11. 如請求項1至6中任一項之方法，其中每12小時(q12h)投與100 mg、200 mg、400 mg或600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  12. 如請求項1至6中任一項之方法，其中每12小時(q12h)投與550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg或800 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  13. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與化合物I。
  14. 如請求項1至12中任一項之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與化合物I之醫藥學上可接受之鹽。
  15. 如請求項1至4中任一項之方法，其中該方法包括向有需要之患者投與包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽之醫藥組合物。
  16. 如請求項15之方法，其中每日投與一次該醫藥組合物。
  17. 如請求項15之方法，其中每日投與多次該醫藥組合物。
  18. 如請求項15至17中任一項之方法，其中每8小時(q8h)、每12小時(q12h)或每24小時(q24h)投與該醫藥組合物。
  19. 如請求項15至17中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg、800 mg、1200 mg或1600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項15或17之方法，其中該醫藥組合物以100 mg、200 mg、300 mg、400 mg、600 mg或800 mg之量包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽且每12小時(q12h)進行投與。
  21. 如請求項20之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg、200 mg、300 mg或400 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  22. 如請求項20之方法，其中該醫藥組合物包含100 mg、200 mg、400 mg或600 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  23. 如請求項18之方法，其中該醫藥組合物包含550 mg、575 mg、600 mg、625 mg、650 mg、675 mg、700 mg、725 mg、750 mg、775 mg或800 mg之化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽且每12小時(q12h)進行投與。
  24. 如請求項15至23中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I。
  25. 如請求項15至23中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I之醫藥學上可接受之鹽。
  26. 如請求項15至25中任一項之方法，其中該醫藥組合物係錠劑。
  27. 如請求項26之方法，其中該錠劑適於經口投與。
  28. 如請求項15至27中任一項之方法，其中該醫藥組合物包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。
  29. 如請求項26或27之方法，其中該錠劑包含化合物I、其氘化衍生物及/或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉及/或硬脂醯富馬酸鈉。
  30. 如請求項26、27或29之方法，其中該錠劑包含有包含聚乙烯醇(PVA)、聚乙二醇(PEG)、二氧化鈦及滑石之包衣。
  31. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該患者處於禁食狀態。
  32. 如請求項1至30中任一項之方法，其中該患者處於進食狀態。
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