JP2003201255A - アルツハイマー病予防および治療剤 - Google Patents
アルツハイマー病予防および治療剤Info
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- JP2003201255A JP2003201255A JP2002045313A JP2002045313A JP2003201255A JP 2003201255 A JP2003201255 A JP 2003201255A JP 2002045313 A JP2002045313 A JP 2002045313A JP 2002045313 A JP2002045313 A JP 2002045313A JP 2003201255 A JP2003201255 A JP 2003201255A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 新規なアルツハイマー病予防および治療剤を
提供することである。 【解決手段】 アロプリノール、オキシプリノール及び
下記一般式で表わされるピラゾロトリアジン誘導体及び
／又はその塩からなる群より選ばれるキサンチンオキシ
ダーゼ阻害剤と、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例え
ばアポシニン）及び／又はカスパーゼ阻害剤（例えばア
セチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−アスパルト−１−アール）とを有効成分として
含有するアルツハイマー病予防および治療剤である。 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは明細書に記載の通りであ
る。〕
提供することである。 【解決手段】 アロプリノール、オキシプリノール及び
下記一般式で表わされるピラゾロトリアジン誘導体及び
／又はその塩からなる群より選ばれるキサンチンオキシ
ダーゼ阻害剤と、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤（例え
ばアポシニン）及び／又はカスパーゼ阻害剤（例えばア
セチル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリ
ル−Ｌ−アスパルト−１−アール）とを有効成分として
含有するアルツハイマー病予防および治療剤である。 【化３】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2およびｎは明細書に記載の通りであ
る。〕
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、アルツハイマー病
の予防および治療剤に関する。
の予防および治療剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】時代は２１世紀に突入し、老年者人口は
増加の一途をたどり、老年性痴呆症やアルツハイマー病
が増々大きな社会問題となっている。アルツハイマー病
は、加齢に伴い脳が変性して起こる疾患で、全く家族歴
がない孤発性とよばれるタイプ（約９割）と、家族集積
性のみられる家族性と呼ばれるタイプ（約１割）に分け
られる。いずれにしても、発症により、記憶障害、判断
障害、失語、失行、人格障害などの症状が現れ、更にて
んかん等の神経症状が加わり、最後には寝たきりとなっ
て死に至る。
増加の一途をたどり、老年性痴呆症やアルツハイマー病
が増々大きな社会問題となっている。アルツハイマー病
は、加齢に伴い脳が変性して起こる疾患で、全く家族歴
がない孤発性とよばれるタイプ（約９割）と、家族集積
性のみられる家族性と呼ばれるタイプ（約１割）に分け
られる。いずれにしても、発症により、記憶障害、判断
障害、失語、失行、人格障害などの症状が現れ、更にて
んかん等の神経症状が加わり、最後には寝たきりとなっ
て死に至る。
【０００３】近年、アルツハイマー病の詳しい病態や発
症メカニズムについて、かなり研究が進み、ある種の遺
伝子の異常がアルツハイマー病発症原因の一つであるこ
とが明らかになってきた。しかしながら、アルツハイマ
ー病の絶対的な予防、治療方法については、いまだ有効
なものが見出されていないのが現状で、特に薬物として
は、脳機能改善薬が対症療法的に用いられているに過ぎ
ず、それとて劇的な予防効果や症状改善は期待できな
い。
症メカニズムについて、かなり研究が進み、ある種の遺
伝子の異常がアルツハイマー病発症原因の一つであるこ
とが明らかになってきた。しかしながら、アルツハイマ
ー病の絶対的な予防、治療方法については、いまだ有効
なものが見出されていないのが現状で、特に薬物として
は、脳機能改善薬が対症療法的に用いられているに過ぎ
ず、それとて劇的な予防効果や症状改善は期待できな
い。
【０００４】このように、アルツハイマー病を確実に予
防しまたその進行を抑える画期的な薬剤の出現が、斯界
で要望されている現状にある。
防しまたその進行を抑える画期的な薬剤の出現が、斯界
で要望されている現状にある。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題 】本発明の目的は、上
記斯界の要望に合致する新しいアルツハイマー病予防お
よび治療剤を提供することにある。 本発明者らは、上
記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、痛風の治療
剤として用いられているキサンチンオキシダーゼ阻害剤
が、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤及び／又はカスパー
ゼ阻害剤と併用することにより、驚くべきことに、痛風
とは全く別のアルツハイマー病の予防及び治療効果を発
揮することを見出し、ここに本発明を完成するに至っ
た。
記斯界の要望に合致する新しいアルツハイマー病予防お
よび治療剤を提供することにある。 本発明者らは、上
記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、痛風の治療
剤として用いられているキサンチンオキシダーゼ阻害剤
が、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤及び／又はカスパー
ゼ阻害剤と併用することにより、驚くべきことに、痛風
とは全く別のアルツハイマー病の予防及び治療効果を発
揮することを見出し、ここに本発明を完成するに至っ
た。
【０００６】
【課題を解決するための手段 】即ち本発明のアルツハ
イマー病予防および治療剤は、キサンチンオキシダーゼ
阻害剤と、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤及び／又はカ
スパーゼ阻害剤とを有効成分として含有することを特徴
とする。
イマー病予防および治療剤は、キサンチンオキシダーゼ
阻害剤と、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤及び／又はカ
スパーゼ阻害剤とを有効成分として含有することを特徴
とする。
【０００７】
【発明の実施形態】以下、本発明のアルツハイマー病予
防および治療剤を詳細に説明する。
防および治療剤を詳細に説明する。
【０００８】＜キサンチンオキシダーゼ阻害剤＞キサン
チンオキシダーゼ阻害剤としては、従来、抗痛風剤とし
て汎用されているアロプリノール、その類縁体であるオ
キシプリノール及び下記一般式（１）で表わされる化合
物〔特開昭64−79184号公報参照〕及び／又はその塩か
らなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましく用いら
れる。
チンオキシダーゼ阻害剤としては、従来、抗痛風剤とし
て汎用されているアロプリノール、その類縁体であるオ
キシプリノール及び下記一般式（１）で表わされる化合
物〔特開昭64−79184号公報参照〕及び／又はその塩か
らなる群より選ばれる少なくとも一種が好ましく用いら
れる。
【０００９】一般式 ：
【化２】
〔式中Ｒ1は水素原子、低級アルキル基又は低級アルコ
キシ基を、Ｒ2は水素原子又は水酸基を、ｎは０、１又
は２をそれぞれ示す。〕
キシ基を、Ｒ2は水素原子又は水酸基を、ｎは０、１又
は２をそれぞれ示す。〕
【００１０】上記一般式（１）において、Ｒ1で示され
る低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げら
れる。また、低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６のアルキコキシ基が挙げられる。
る低級アルキル基としては、例えばメチル、エチル、プ
ロピル、イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等の炭素数１〜６のアルキル基が挙げら
れる。また、低級アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、tert−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ
基等の炭素数１〜６のアルキコキシ基が挙げられる。
【００１１】キサンチンオキシダーゼ阻害剤として上記
一般式（１）の化合物を用いる場合、そのうち好ましい
化合物は、ｎが１である化合物が挙げられる。該化合物
は、硫黄原子を不斉中心とする光学活性体が存在し、そ
のうち（−）体が、アルツハイマー病予防および治療剤
の有効成分として好適である。特にそのナトリウム塩
は、水溶性が良好であるため、製剤的に有利である。該
光学活性体及びその塩は、例えば特開平３−１６３０８
２号公報記載の方法により製造することができる。
一般式（１）の化合物を用いる場合、そのうち好ましい
化合物は、ｎが１である化合物が挙げられる。該化合物
は、硫黄原子を不斉中心とする光学活性体が存在し、そ
のうち（−）体が、アルツハイマー病予防および治療剤
の有効成分として好適である。特にそのナトリウム塩
は、水溶性が良好であるため、製剤的に有利である。該
光学活性体及びその塩は、例えば特開平３−１６３０８
２号公報記載の方法により製造することができる。
【００１２】更に、上記一般式（１）で表される化合物
のアルカリ金属塩を用いる場合、水不溶性高分子化合物
と水溶性高分子とを配合することにより、該化合物のバ
イオアベイラビリティーをより向上させることができる
（特開平6-16572号公報参照）。
のアルカリ金属塩を用いる場合、水不溶性高分子化合物
と水溶性高分子とを配合することにより、該化合物のバ
イオアベイラビリティーをより向上させることができる
（特開平6-16572号公報参照）。
【００１３】尚、キサンチンオキシダーゼ阻害剤として
用いられるアロプリノール、オキシプリノール、並びに
上記一般式（１）で表わされるピラゾロトリアジン誘導
体の塩としては、通常の薬理的に許容される塩、例えば
上記したナトリウム塩や、カリウム塩等のアルカリ金属
塩や、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩等の酸付加塩等を例示できる。
用いられるアロプリノール、オキシプリノール、並びに
上記一般式（１）で表わされるピラゾロトリアジン誘導
体の塩としては、通常の薬理的に許容される塩、例えば
上記したナトリウム塩や、カリウム塩等のアルカリ金属
塩や、塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩、臭化水素酸塩、マレ
イン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、ベンゼンスルホン
酸塩等の酸付加塩等を例示できる。
【００１４】本発明において有効成分として利用するキ
サンチンオキシダーゼ阻害剤は、抗痛風剤として用いら
れることが従来知られているのみで、これ以外の薬理用
途についての知見は、上記一般式（１）で表されるピラ
ゾロトリアジン誘導体の虚血再灌流障害の改善効果（特
開平３−１５７３８５号）以外は皆無である。そして、
キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、ＮＡＤＰＨオキシダ
ーゼ阻害剤及び／又はカスパーゼ阻害剤との併用により
極めて優れたアルツハイマー病予防および治療作用を有
しアルツハイマー病予防および治療剤として有効である
という事実は、本発明者らが初めて見出した新知見であ
る。
サンチンオキシダーゼ阻害剤は、抗痛風剤として用いら
れることが従来知られているのみで、これ以外の薬理用
途についての知見は、上記一般式（１）で表されるピラ
ゾロトリアジン誘導体の虚血再灌流障害の改善効果（特
開平３−１５７３８５号）以外は皆無である。そして、
キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、ＮＡＤＰＨオキシダ
ーゼ阻害剤及び／又はカスパーゼ阻害剤との併用により
極めて優れたアルツハイマー病予防および治療作用を有
しアルツハイマー病予防および治療剤として有効である
という事実は、本発明者らが初めて見出した新知見であ
る。
【００１５】＜ＮＡＤＰＨ（還元型ニコチンアミドアデ
ニンジヌクレオチドリン酸）オキシダーゼ阻害剤＞ＮＡ
ＤＰＨオキシダーゼ阻害剤とは、活性酸素生成に関与す
る酵素の阻害剤で、炎症、癌等の活性酸素が関与すると
考えられている疾患の治療剤として有望である。しか
し、それ単独でのアルツハイマー病予防および治療効果
は期待できないものである。
ニンジヌクレオチドリン酸）オキシダーゼ阻害剤＞ＮＡ
ＤＰＨオキシダーゼ阻害剤とは、活性酸素生成に関与す
る酵素の阻害剤で、炎症、癌等の活性酸素が関与すると
考えられている疾患の治療剤として有望である。しか
し、それ単独でのアルツハイマー病予防および治療効果
は期待できないものである。
【００１６】ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤としては、
例えばアポシニン（ＡＰＯＣＹＮＩＮＥ）、ジフェニレ
ンヨードニウム、スタウロスポリン等を挙げることがで
きる。これらの使用割合は、特に限定されず、用いる薬
剤の種類により適宜決定させるが、一般にキサンチンオ
キシダーゼ阻害剤に対し０．１モル％〜１０6倍モル
量、好ましくは０．１モル％〜１０5倍モル量程度とす
ることができる。
例えばアポシニン（ＡＰＯＣＹＮＩＮＥ）、ジフェニレ
ンヨードニウム、スタウロスポリン等を挙げることがで
きる。これらの使用割合は、特に限定されず、用いる薬
剤の種類により適宜決定させるが、一般にキサンチンオ
キシダーゼ阻害剤に対し０．１モル％〜１０6倍モル
量、好ましくは０．１モル％〜１０5倍モル量程度とす
ることができる。
【００１７】＜カスパーゼ阻害剤＞カスパーゼ阻害剤と
は、細胞死（アポトーシス）の際に細胞内で特異的に活
性化される蛋白質分解酵素であるカスパーゼを阻害する
もので、脳卒中の改善剤等として有用であるが、それ単
独でのアルツハイマー病予防および治療効果は、期待で
きないものである。
は、細胞死（アポトーシス）の際に細胞内で特異的に活
性化される蛋白質分解酵素であるカスパーゼを阻害する
もので、脳卒中の改善剤等として有用であるが、それ単
独でのアルツハイマー病予防および治療効果は、期待で
きないものである。
【００１８】カスパーゼ阻害剤としては、例えばアセチ
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アスパルト−１−アール（ＤＥＶＤ）、ニトロフル
ルビプロフェン（Nitroflurbiprofen）、ＩＤＮ−５３
７０等の、公知の阻害剤をいずれも採用することができ
る。これらの使用割合も同様に、特に限定されず、用い
る薬剤の種類により適宜決定させるが、一般にキサンチ
ンオキシダーゼ阻害剤に対し０．１モル％〜１０6倍モ
ル量、好ましくは０．１モル％〜１０5倍モル量程度と
することができる。
ル−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−
Ｌ−アスパルト−１−アール（ＤＥＶＤ）、ニトロフル
ルビプロフェン（Nitroflurbiprofen）、ＩＤＮ−５３
７０等の、公知の阻害剤をいずれも採用することができ
る。これらの使用割合も同様に、特に限定されず、用い
る薬剤の種類により適宜決定させるが、一般にキサンチ
ンオキシダーゼ阻害剤に対し０．１モル％〜１０6倍モ
ル量、好ましくは０．１モル％〜１０5倍モル量程度と
することができる。
【００１９】本発明のアルツハイマー病予防および治療
剤は、通常、上記有効成分化合物と共に製剤担体を用い
て一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該
製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用さ
れる充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、こ
れらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使
用される。本発明アルツハイマー病予防および治療剤の
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
剤は、通常、上記有効成分化合物と共に製剤担体を用い
て一般的な医薬製剤組成物の形態とされ実用される。該
製剤担体としては製剤の使用形態に応じて、通常使用さ
れる充填剤、増量剤、結合剤、付湿剤、崩壊剤、表面活
性剤、滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例示でき、こ
れらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適宜選択使
用される。本発明アルツハイマー病予防および治療剤の
上記医薬製剤の投与単位形態としては、各種の形態が治
療目的に応じて選択でき、その代表的なものとしては錠
剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセ
ル剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）等が挙げられる。
【００２０】錠剤の形態に成形するに際しては、上記製
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
剤担体として例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブド
ウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結
晶セルロース、ケイ酸、リン酸カリウム等の賦形剤、
水、エタノール、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖
液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロ
ース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロー
スカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロー
ス、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム等の崩壊剤、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エ
ステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノ
グリセリド等の界面活性剤、白糖、ステアリン、カカオ
バター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモニウ
ム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、グリ
セリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カオリ
ン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、精製
タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリ
コール等の滑沢剤等を使用できる。更に錠剤は必要に応
じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠あるいは二重
錠、多層錠とすることができる。
【００２１】丸剤の形態に成形するに際しては、製剤担
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通
常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤
担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等
に充填して調製される。
体として例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、
硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、アラビアゴ
ム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合
剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等を使用できる。
坐剤の形態に成形するに際しては、製剤担体として例え
ばポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコー
ル、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、半合成グ
リセライド等を使用できる。カプセル剤は常法に従い通
常本発明の有効成分化合物を上記で例示した各種の製剤
担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等
に充填して調製される。
【００２２】本発明のアルツハイマー病予防および治療
剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場
合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好まし
く、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、
この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを本発明アルツハイマー病予
防および治療剤中に含有させてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に、
本発明アルツハイマー病予防および治療剤中には、必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を含有させることもできる。
剤が液剤、乳剤、懸濁剤等の注射剤として調製される場
合、之等は殺菌され且つ血液と等張であるのが好まし
く、之等の形態に成形するに際しては、希釈剤として例
えば水、エチルアルコール、マクロゴール、プロピレン
グリコール、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポ
リオキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチ
レンソルビタン脂肪酸エステル類等を使用できる。尚、
この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブ
ドウ糖あるいはグリセリンを本発明アルツハイマー病予
防および治療剤中に含有させてもよく、また通常の溶解
補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよい。更に、
本発明アルツハイマー病予防および治療剤中には、必要
に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や他
の医薬品を含有させることもできる。
【００２３】本発明のアルツハイマー病予防および治療
剤中に含有されるべき有効成分の量は、特に限定されず
広範囲に適宜選択されるが、通常全医薬製剤組成物中に
約0.5〜50重量％程度含有される量とするのがよい。本
発明アルツハイマー病予防および治療剤の投与方法は特
に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミ
ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投
与される。
剤中に含有されるべき有効成分の量は、特に限定されず
広範囲に適宜選択されるが、通常全医薬製剤組成物中に
約0.5〜50重量％程度含有される量とするのがよい。本
発明アルツハイマー病予防および治療剤の投与方法は特
に制限がなく、各種製剤形態、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等に応じて決定される。例えば錠
剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤
は経口投与される。注射剤は単独で又はブドウ糖、アミ
ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与され、更に必
要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もしくは腹腔内投
与される。
【００２４】本発明アルツハイマー病予防および治療剤
の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件等に
より適宜選択されるが、通常有効成分の合計量が１日成
人１人当たり約0.1〜1000mg程度とするのがよく、該製
剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
の投与量は、用法、患者の年齢、性別その他の条件等に
より適宜選択されるが、通常有効成分の合計量が１日成
人１人当たり約0.1〜1000mg程度とするのがよく、該製
剤は１日に１〜４回に分けて投与することができる。
【００２５】
【実施例】以下、本発明を更に詳しく説明するため本発
明アルツハイマー病予防および治療剤の製剤例を実施例
として挙げ、次いで薬理試験例を挙げる。
明アルツハイマー病予防および治療剤の製剤例を実施例
として挙げ、次いで薬理試験例を挙げる。
【００２６】実施例１
・（−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−
フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］
−1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩 30g ・アポシニン 30g ・アビセル（商標名、旭化成社製）40g ・コーンスターチ 30g ・ステアリン酸マグネシウム 2g ・TC−５（商標名、信越化学工業社製ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース） 5g ・ポリエチレングリコール−6000 1g ・水 47g ・エタノール 47g
フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］
−1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩 30g ・アポシニン 30g ・アビセル（商標名、旭化成社製）40g ・コーンスターチ 30g ・ステアリン酸マグネシウム 2g ・TC−５（商標名、信越化学工業社製ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース） 5g ・ポリエチレングリコール−6000 1g ・水 47g ・エタノール 47g
【００２７】（−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メト
キシ−４−フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ
［1,5−ａ ］−1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩、ア
ポシニン、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸
マグネシウムを混合研磨後、糖衣R8mmのキネで打錠し
た。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレングリコール−
6000、水及びエタノールからなるフィルムコーティング
剤被覆を行ない、１錠当り上記有効成分をそれぞれ30mg
ずつ含有するフィルムコーティング錠を製造した。
キシ−４−フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ
［1,5−ａ ］−1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩、ア
ポシニン、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸
マグネシウムを混合研磨後、糖衣R8mmのキネで打錠し
た。得られた錠剤をTC−５、ポリエチレングリコール−
6000、水及びエタノールからなるフィルムコーティング
剤被覆を行ない、１錠当り上記有効成分をそれぞれ30mg
ずつ含有するフィルムコーティング錠を製造した。
【００２８】実施例２
・（−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−
フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］
−1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩 50g ・ＤＥＶＤ 50g ・結晶セルロース（日本薬局方品） 104g ・コーンスターチ（日本薬局方品） 92g ・タルク（日本薬局方品） 2g ・ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 2g （全 量 300g）
フェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］
−1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩 50g ・ＤＥＶＤ 50g ・結晶セルロース（日本薬局方品） 104g ・コーンスターチ（日本薬局方品） 92g ・タルク（日本薬局方品） 2g ・ステアリン酸マグネシウム（日本薬局方品） 2g （全 量 300g）
【００２９】有効成分としての（−）−４−ヒドロキシ
−８−（３−メトキシ−４−フェニルスルフィニルフェ
ニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］−1,3,5−トリアジン・ナ
トリウム塩及びＤＥＶＤを、１カプセル当りそれぞれ50
mgずつ含有する硬質ゼラチンカプセル（1000個）を、上
記処方により調製した。即ち、各成分を細かく粉末に
し、均一混合物となるように充分混和後、所望の寸法を
有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、本発明
カプセル剤を調製した。
−８−（３−メトキシ−４−フェニルスルフィニルフェ
ニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］−1,3,5−トリアジン・ナ
トリウム塩及びＤＥＶＤを、１カプセル当りそれぞれ50
mgずつ含有する硬質ゼラチンカプセル（1000個）を、上
記処方により調製した。即ち、各成分を細かく粉末に
し、均一混合物となるように充分混和後、所望の寸法を
有する経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、本発明
カプセル剤を調製した。
【００３０】実施例３
（−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フ
ェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］−
1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩に代えて、アロプリ
ノール10gを用いた他は、実施例１と同様にして、フィ
ルムコーティング錠を製造した。
ェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］−
1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩に代えて、アロプリ
ノール10gを用いた他は、実施例１と同様にして、フィ
ルムコーティング錠を製造した。
【００３１】実施例４
（−）−４−ヒドロキシ−８−（３−メトキシ−４−フ
ェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］−
1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩に代えて、オキシプ
リノール10gを用いた他は、実施例２と同様にして、カ
プセル剤を調製した。
ェニルスルフィニルフェニル）ピラゾロ［1,5−ａ ］−
1,3,5−トリアジン・ナトリウム塩に代えて、オキシプ
リノール10gを用いた他は、実施例２と同様にして、カ
プセル剤を調製した。
【００３２】薬理試験例１
（１）モデル細胞の調製
(a)神経細胞の調製
ラット１３日目胚初代培養ニューロンとマウス神経芽腫
のハイブリッド細胞であるＦ１１細胞［Science,272,13
49(1996)］を、１８％ウシ胎児血清および抗生物質を含
むＨａｍＦ−１２培地（ギブコ社製）で培養した。上記
細胞に、文献記載の方法［J. Biol. Chem.,275,34541(2
000)］に基づき、共発現ベクターpVgRXR（インビトロジ
ェン社製）を導入し、それに続くゼオシン（インビトロ
ジェン社製）選択により、目的ｃＤＮＡの発現調整物質
であるエクダイソンの受容体ＥｃＲと、その感受性を上
げるためのレチノイドＸ受容体の両方を安定に過剰発現
するＦ１１／ＥｃＲ細胞を樹立した。 (b)プラスミドの調製 プレセニリン２（ＰＳ２）の変異体Ｎ１４１Ｉ−ＰＳ２
のｃＤＮＡ（LucianoD'Adamio博士より寄贈［Science,2
74,1710(1996)］）を含むＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を
用いて、エクダイソン誘導型プラスミドであるpIND（イ
ンビトロジェン社製）を組替え、病態モデル遺伝子を含
むプラスミド（pIND-N141I-PS2）を調製した。また、野
生型プレセニリン２（ＰＳ２）のｃＤＮＡ（P. St-Geor
ge Hyslop博士より寄贈）を用いて、同様にして健常モ
デル遺伝子を含むプラスミド（pIND-wt-PS2）を調製し
た。 (c)モデル細胞の調製 上記(a)で得たＦ１１／ＥｃＲ細胞を、６ウェルプレー
トに７×１０4／ウェルで播き、１８％ウシ胎児血清を
含むＨａｍＦ−１２培地（ＨＦ−１８％；ギブコ社製）
で１２〜１６時間培養し、次に上記(b)で調製した各プ
ラスミドを、リポフェクション試薬としてリポフェクタ
ミン（ギブコ社製）を用い、文献記載のリポフェクショ
ン法［EMBO J.,15,3769(1996)］によりトランスフェク
トし、更にＨＦ−１８％中１２〜１６時間培養し、病態
モデル細胞及び健常モデル細胞を得た。
のハイブリッド細胞であるＦ１１細胞［Science,272,13
49(1996)］を、１８％ウシ胎児血清および抗生物質を含
むＨａｍＦ−１２培地（ギブコ社製）で培養した。上記
細胞に、文献記載の方法［J. Biol. Chem.,275,34541(2
000)］に基づき、共発現ベクターpVgRXR（インビトロジ
ェン社製）を導入し、それに続くゼオシン（インビトロ
ジェン社製）選択により、目的ｃＤＮＡの発現調整物質
であるエクダイソンの受容体ＥｃＲと、その感受性を上
げるためのレチノイドＸ受容体の両方を安定に過剰発現
するＦ１１／ＥｃＲ細胞を樹立した。 (b)プラスミドの調製 プレセニリン２（ＰＳ２）の変異体Ｎ１４１Ｉ−ＰＳ２
のｃＤＮＡ（LucianoD'Adamio博士より寄贈［Science,2
74,1710(1996)］）を含むＥｃｏＲＩ−ＸｂａＩ断片を
用いて、エクダイソン誘導型プラスミドであるpIND（イ
ンビトロジェン社製）を組替え、病態モデル遺伝子を含
むプラスミド（pIND-N141I-PS2）を調製した。また、野
生型プレセニリン２（ＰＳ２）のｃＤＮＡ（P. St-Geor
ge Hyslop博士より寄贈）を用いて、同様にして健常モ
デル遺伝子を含むプラスミド（pIND-wt-PS2）を調製し
た。 (c)モデル細胞の調製 上記(a)で得たＦ１１／ＥｃＲ細胞を、６ウェルプレー
トに７×１０4／ウェルで播き、１８％ウシ胎児血清を
含むＨａｍＦ−１２培地（ＨＦ−１８％；ギブコ社製）
で１２〜１６時間培養し、次に上記(b)で調製した各プ
ラスミドを、リポフェクション試薬としてリポフェクタ
ミン（ギブコ社製）を用い、文献記載のリポフェクショ
ン法［EMBO J.,15,3769(1996)］によりトランスフェク
トし、更にＨＦ−１８％中１２〜１６時間培養し、病態
モデル細胞及び健常モデル細胞を得た。
【００３３】（２）エクダイソン処理による細胞死の誘
導 上記(c)で得た各細胞を、被検薬の存在又は非存在下に
１０％ウシ胎児血清を含むＨａｍＦ−１２培地（ＨＦ−
１０％；ギブコ社製）中で２時間培養し、次にエクダイ
ソン（商品名ポナステロン；ギブコ社製）（エタノール
溶液）を培地に添加し、７２時間培養後の細胞の死亡率
をトリパンブルー排除アッセイ［J. Biol. Chem., 275,
34541(2000)］により測定した。また、対照としてエク
ダイソンの代わりにエタノールのみを添加した例を設け
た。尚、各例の被検薬の組み合わせは、表１に示す通り
である。表中、括弧内の数値は各被検薬の培地への添加
量を示す。
導 上記(c)で得た各細胞を、被検薬の存在又は非存在下に
１０％ウシ胎児血清を含むＨａｍＦ−１２培地（ＨＦ−
１０％；ギブコ社製）中で２時間培養し、次にエクダイ
ソン（商品名ポナステロン；ギブコ社製）（エタノール
溶液）を培地に添加し、７２時間培養後の細胞の死亡率
をトリパンブルー排除アッセイ［J. Biol. Chem., 275,
34541(2000)］により測定した。また、対照としてエク
ダイソンの代わりにエタノールのみを添加した例を設け
た。尚、各例の被検薬の組み合わせは、表１に示す通り
である。表中、括弧内の数値は各被検薬の培地への添加
量を示す。
【表１】
結果を図１〜３に示す。
【００３４】（３）結果について
(a)対照例
健常細胞も病態細胞も、エクダイソン処理を行わなけれ
ば、細胞死の率はおよそ１０％程度である（図１の対照
例１，２）。エクダイソン処理を行った場合、病態細胞
は低発現レベルでも細胞死の率が増加し、エクダイソン
濃度１０μＭで約６０％が死滅した（図１の対照例
４）。一方、健常細胞は、エクダイソン濃度が１０μＭ
を越えると、細胞死の率が濃度依存的に増加したが、そ
の率は病態細胞よりも低レベルであった（図１の対照例
３）。 (b)比較例 キサンチンオキシダーゼ阻害剤のみを添加した場合は、
病態細胞の細胞死の率は薬剤非添加の場合と変わらず、
細胞死は全く抑制されなかった（図２の比較例１）。ま
た、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤またはカスパーゼ阻
害剤単独でも、エクダイソン濃度が１０μＭを越える
と、細胞死の率が急激に増加し、４０μＭでは薬剤非添
加の場合と同等までに至った（図１及び図３の比較例２
〜３）。 (c)本発明 薬剤の組合わせにより、細胞死の率は薬剤非添加の健常
細胞と同レベルまで抑えられた（図２及び図３）。尚、
図示しないが、上記化合物Ｉ(100ｎＭ)とアポシニン(30
0μＭ)の組合わせでも、上記本発明１及び２と同様の細
胞死抑制効果が見られた。
ば、細胞死の率はおよそ１０％程度である（図１の対照
例１，２）。エクダイソン処理を行った場合、病態細胞
は低発現レベルでも細胞死の率が増加し、エクダイソン
濃度１０μＭで約６０％が死滅した（図１の対照例
４）。一方、健常細胞は、エクダイソン濃度が１０μＭ
を越えると、細胞死の率が濃度依存的に増加したが、そ
の率は病態細胞よりも低レベルであった（図１の対照例
３）。 (b)比較例 キサンチンオキシダーゼ阻害剤のみを添加した場合は、
病態細胞の細胞死の率は薬剤非添加の場合と変わらず、
細胞死は全く抑制されなかった（図２の比較例１）。ま
た、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤またはカスパーゼ阻
害剤単独でも、エクダイソン濃度が１０μＭを越える
と、細胞死の率が急激に増加し、４０μＭでは薬剤非添
加の場合と同等までに至った（図１及び図３の比較例２
〜３）。 (c)本発明 薬剤の組合わせにより、細胞死の率は薬剤非添加の健常
細胞と同レベルまで抑えられた（図２及び図３）。尚、
図示しないが、上記化合物Ｉ(100ｎＭ)とアポシニン(30
0μＭ)の組合わせでも、上記本発明１及び２と同様の細
胞死抑制効果が見られた。
【００３５】薬理試験例２
薬理試験例２のモデル細胞の調製において、変異体Ｎ１
４１Ｉ−ＰＳ２のｃＤＮＡに代えて、Ｍ２３９Ｖ−ＰＳ
２のｃＤＮＡ（J.Biol.Chem.,272(12),7977(1997)に記
載の方法に準じて作成）を使用した以外は、前記薬理試
験例１と同様にして細胞死の測定試験を行った。尚、各
例の被検薬の組み合わせは、表２に示す通りである。表
中、括弧内の数値は各被検薬の培地への添加量を示す。
４１Ｉ−ＰＳ２のｃＤＮＡに代えて、Ｍ２３９Ｖ−ＰＳ
２のｃＤＮＡ（J.Biol.Chem.,272(12),7977(1997)に記
載の方法に準じて作成）を使用した以外は、前記薬理試
験例１と同様にして細胞死の測定試験を行った。尚、各
例の被検薬の組み合わせは、表２に示す通りである。表
中、括弧内の数値は各被検薬の培地への添加量を示す。
【表２】
結果を図４〜５に示す。
【００３６】図４〜５から、薬理試験例１と同様に、キ
サンチンオキシダーゼ阻害剤とＮＡＤＰＨオキシダーゼ
阻害剤またはカスパーゼ阻害剤とを組合わせて使用する
ことにより、細胞死の率が抑制されることが確認され
た。
サンチンオキシダーゼ阻害剤とＮＡＤＰＨオキシダーゼ
阻害剤またはカスパーゼ阻害剤とを組合わせて使用する
ことにより、細胞死の率が抑制されることが確認され
た。
【００３７】薬理試験例３
病態モデル細胞として、Ｍ２３９Ｖ−ＰＳ２のｃＤＮＡ
を組み込んだｐｃＤＮＡプラスミドベクターを、Ｆ１１
細胞に直接トランスフェクトしたものを用い、ＨａｍＦ
−１２培地中で７２時間培養後、細胞の死亡率を前記薬
理試験１と同様にして測定した。尚、対照としてＦ１１
細胞そのものを用いた。各例の被検薬の組み合わせは、
表３に示す通りである。表中、括弧内の数値は各被検薬
の培地への添加量を示す。
を組み込んだｐｃＤＮＡプラスミドベクターを、Ｆ１１
細胞に直接トランスフェクトしたものを用い、ＨａｍＦ
−１２培地中で７２時間培養後、細胞の死亡率を前記薬
理試験１と同様にして測定した。尚、対照としてＦ１１
細胞そのものを用いた。各例の被検薬の組み合わせは、
表３に示す通りである。表中、括弧内の数値は各被検薬
の培地への添加量を示す。
【表３】
結果を図６に示す。図６から、上記薬理試験１，２と同
様に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とＮＡＤＰＨオキ
シダーゼ阻害剤またはカスパーゼ阻害剤とを組合わせて
使用することにより、細胞死の率が抑制されることが確
認された。また、化合物Ｉは、ＤＥＶＤ（１００μＭ）
存在下において、３ｎＭの低濃度から高い細胞死抑制効
果が認められることが判明した。
様に、キサンチンオキシダーゼ阻害剤とＮＡＤＰＨオキ
シダーゼ阻害剤またはカスパーゼ阻害剤とを組合わせて
使用することにより、細胞死の率が抑制されることが確
認された。また、化合物Ｉは、ＤＥＶＤ（１００μＭ）
存在下において、３ｎＭの低濃度から高い細胞死抑制効
果が認められることが判明した。
【００３８】
【図１】薬理試験例１における対照例および比較例につ
いてのエクダイソン添加量(またはエタノール添加量)と
細胞死との関係を示すグラフである。
いてのエクダイソン添加量(またはエタノール添加量)と
細胞死との関係を示すグラフである。
【図２】薬理試験例１における対照例、比較例および本
発明１についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
発明１についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
【図３】薬理試験例１における対照例、比較例および本
発明２についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
発明２についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
【図４】薬理試験例２における対照例、比較例および本
発明１についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
発明１についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
【図５】薬理試験例２における対照例、比較例および本
発明２についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
発明２についてのエクダイソン添加量(またはエタノー
ル添加量)と細胞死との関係を示すグラフである。
【図６】薬理試験例３における対照例、比較例および本
発明の細胞死を示すグラフである。
発明の細胞死を示すグラフである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 25/28 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１
43/00 １１１ １２１
１２１ Ｃ０７Ｄ 487/04 １４１
// Ｃ０７Ｄ 487/04 １４１ １４３
１４３ Ａ６１Ｋ 37/02
Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 CC08 EE04
FF01 FF05 GG03 HH01
4C084 AA02 AA20 BA01 BA08 BA16
CA62 DC32 MA02 ZA161
ZA962 ZC202 ZC751
4C086 AA01 AA02 CB05 CB06 MA02
MA04 MA08 MA10 NA14 ZA16
ZA96 ZC20 ZC75
4C206 AA01 AA02 CB19 MA02 MA04
MA11 MA17 NA14 ZA16 ZA96
ZC20 ZC75
Claims (7)
- 【請求項１】キサンチンオキシダーゼ阻害剤と、ＮＡＤ
ＰＨオキシダーゼ阻害剤及び／又はカスパーゼ阻害剤と
を有効成分として含有することを特徴とするアルツハイ
マー病予防および治療剤。 - 【請求項２】キサンチンオキシダーゼ阻害剤が、アロプ
リノール、オキシプリノール及び一般式： 【化１】 〔式中、Ｒ1は水素原子、低級アルキル基又は低級アル
コキシ基を、Ｒ2は水素原子又は水酸基を、ｎは０、１
又は２をそれぞれ示す。〕で表わされるピラゾロトリア
ジン誘導体及び／又はその塩からなる群より選ばれる請
求項１に記載のアルツハイマー病予防および治療剤。 - 【請求項３】キサンチンオキシダーゼ阻害剤として、上
記一般式の化合物のうち、ｎ＝１の誘導体及び／又はそ
の塩を用いる請求項２に記載のアルツハイマー病予防お
よび治療剤。 - 【請求項４】上記一般式の化合物が（−）体である請求
項３に記載のアルツハイマー病予防および治療剤。 - 【請求項５】上記一般式の化合物がナトリウム塩である
請求項４に記載のアルツハイマー病予防および治療剤。 - 【請求項６】ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害剤としてアポ
シニンを含有する請求項１〜５のいずれかに記載のアル
ツハイマー病予防および治療剤。 - 【請求項７】カスパーゼ阻害剤としてアセチル−Ｌ−ア
スパルチル−Ｌ−グルタミル−Ｌ−バリル−Ｌ−アスパ
ルト−１−アールを含有する請求項１〜５のいずれかに
記載のアルツハイマー病予防および治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002045313A JP2003201255A (ja) | 2001-11-05 | 2002-02-21 | アルツハイマー病予防および治療剤 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001-339804 | 2001-11-05 | ||
| JP2001339804 | 2001-11-05 | ||
| JP2002045313A JP2003201255A (ja) | 2001-11-05 | 2002-02-21 | アルツハイマー病予防および治療剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003201255A true JP2003201255A (ja) | 2003-07-18 |
Family
ID=27666906
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002045313A Pending JP2003201255A (ja) | 2001-11-05 | 2002-02-21 | アルツハイマー病予防および治療剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003201255A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| WO2017142091A1 (ja) | 2016-02-19 | 2017-08-24 | 国立大学法人鳥取大学 | 認知症治療薬または予防薬 |
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2002
- 2002-02-21 JP JP2002045313A patent/JP2003201255A/ja active Pending
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