WO2017142091A1 - 認知症治療薬または予防薬 - Google Patents

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WO2017142091A1
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carboxylic acid
phenyl
methyl
thiazole
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PCT/JP2017/006007
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武士 西野
加藤　信介
雅子 加藤
鈴木　秀典
研 岡本
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国立大学法人鳥取大学
学校法人日本医科大学
帝人ファーマ株式会社
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    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration

Definitions

  • the present invention relates to a dementia therapeutic agent or a preventive agent.
  • the present invention relates to a therapeutic agent for dementia comprising a xanthine oxidase inhibitor such as a 2-phenylthiazole compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof having an effect of improving an excellent cognitive function as an active ingredient. It relates to preventive drugs.
  • Dementia refers to a condition in which intelligence once developed declines for some acquired reason and presents social adjustment difficulties.
  • Dementia-related diseases are classified into neurodegenerative diseases, vascular dementia, prion diseases, infectious diseases, metabolic / endocrine diseases, trauma and brain surgical diseases, toxic diseases, etc.
  • Non-patent Document 1 In Japan, there are about 2.1 million dementia patients as of 2010, and the prevalence of elderly people over 65 years old is said to be about 8-10%, more than 10%. It is recognized as a big problem (Non-Patent Document 2). Looking at the underlying diseases in dementia, about 35% are Alzheimer-type dementia (hereinafter also referred to as “Alzheimer's disease” or “AD”), and about 15% are AD and cerebrovascular mixed types.
  • AD Alzheimer-type dementia
  • AD cerebrovascular mixed types
  • Non-Patent Document 2 Treatment has become a socially important issue (Non-Patent Document 2).
  • cholinesterase inhibitors such as donepezil, galantamine, rivastigmine, and NMDA receptor antagonist memantine are used as therapeutic agents for AD, but their effects are still not sufficient.
  • Patent Document 1 it is known that a xanthine oxidase inhibitor exerts a preventive and therapeutic effect on AD when used in combination with an NADPH oxidase inhibitor and / or a caspase inhibitor. It is not known to be a therapeutic or preventive for dementia such as AD alone.
  • 2-Phenylthiazole compounds such as 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid (generic name: febuxostat) used in the present invention are effective in inhibiting xanthine oxidase. It has been known to have an action of lowering the uric acid level by exhibiting an action and to be a therapeutic drug for hyperuricemia and gout (Non-patent Document 3). In addition to hyperuricemia and gout, it can be a therapeutic agent for kidney disease (Patent Document 2), hypertension (Patent Document 3), multiple sclerosis (Patent Document 4) and diabetes (Patent Document 5). Is clear.
  • the azole benzene compound, pyrazole compound and azole carboxylic acid compound used in the present invention have a potent xanthine oxidase inhibitory action, thereby reducing the uric acid level, and a therapeutic drug for hyperuricemia and gout.
  • Patent Literature 6, Patent Literature 7 and Patent Literature 8 are known.
  • these compounds can be therapeutic agents for dementia such as AD.
  • An object of the present invention is to provide a novel therapeutic or preventive for dementia.
  • R 1a represents a C1-C8 alkoxy group, a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group or a piperidino group.
  • R 2a represents a nitro group or a cyano group.
  • Xa represents a carboxyl group or a C2-C7 alkoxycarbonyl group.
  • Y a represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 1b represents OR b , NR b R b ′ which may form a ring, or SR b , where R b and R b ′ are independently a hydrogen atom, one or more C1 A C1-C8 alkyl group optionally substituted with a C8 alkoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group, one or more C1-C8 alkyl groups, a C1-C8 alkoxy group or a halogen atom And a heteroaryl group optionally substituted by one or more C1-C8 alkyl groups, C1-C8 alkoxy groups or halogen atoms.
  • R 2b represents a hydrogen atom or a C1-C8 alkyl group.
  • X 1b , X 2b , and X 3b are independently CR 3b or a nitrogen atom, or X 1b is CR 3b or a nitrogen atom, and X 2b and X 3b together form a benzene ring.
  • R 3b represents a hydrogen atom or a C1-C8 alkyl group.
  • X c , Y c , and Z c represent CR 5c or a nitrogen atom, wherein one of X c , Y c , and Z c represents a nitrogen atom and the remaining two represent CR 5c .
  • R c represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 1c represents a hydrogen atom, an amino group, or a C1-C6 alkyl group.
  • R 2c represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 3c and R 4c are the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, wherein R 3c and R 4c together form a monocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. Nitrogen saturated heterocycles may be formed.
  • R 5c represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 1d is one or more C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxy groups, aryl groups optionally substituted with halogen atoms, OR d , NR d R d ′ which may form a ring Or SR d , wherein R d and R d ′ are independently a hydrogen atom, one or more C1-C8 alkoxy groups, a halogen atom, or a C1-C8 optionally substituted with a hydroxyl group.
  • R 2d represents a hydrogen atom, an amino group, or a C1-C8 alkyl group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • X 1d represents CR 3d or a nitrogen atom, where R 3d represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Ring Ad is a C1-C6 alkyl group optionally substituted with one or more C1-C3 alkoxy groups or a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms. And a 5- or 6-membered monocyclic heteroarene which may be substituted with 1 to 4 groups selected from the group consisting of a group and a halogen atom.
  • a 2-phenylthiazole compound represented by formula (I), an azolebenzene compound represented by formula (II), a pyrazole compound represented by formula (III) or a formula (IV) By using an azole carboxylic acid compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, dementia such as AD can be treated or prevented.
  • the mode of oral administration to mice is shown.
  • the pathological histology of the central nervous system in human Alzheimer's disease patients and Alzheimer's disease model mice is shown.
  • a site where senile plaques and neurofibrillary tangles frequently occur in Alzheimer's disease model mice and a method for evaluating the therapeutic effect are shown.
  • a method for evaluating the size of senile plaques is shown.
  • staining of the pathological tissue sample of the papillary coronal cleavage plane containing the hippocampus of the individual of a placebo administration control group is shown.
  • the result of A ⁇ 42 staining of the pathological tissue specimen of the papillary coronal fracture surface including the hippocampus of individuals in the placebo administration control group is shown.
  • the result of A ⁇ 40 staining of the pathological tissue specimen of the papillary coronal cleavage plane including the hippocampus of individuals in the placebo administration control group is shown.
  • the result of HE staining of the pathological tissue specimen of the papillary coronal cleavage plane containing the hippocampus of individuals of the compound A administration group is shown.
  • the result of the A ⁇ 42 staining of the pathological tissue specimen of the papillary coronal cleavage plane including the hippocampus of the individual of the compound A administration group is shown.
  • the result of A ⁇ 40 staining of the pathological tissue specimen of the papillary coronal fractured surface including the hippocampus of individuals of the compound A administration group is shown.
  • the number of senile plaques in compound A and the control group is shown.
  • the result of HE staining of the histopathological specimen of the cerebral coronal cleavage plane including the amygdala and hypothalamus in the cerebrum of individuals in the placebo administration control group is shown.
  • the result of AT8 immunostaining of the pathological tissue specimen of the cerebral coronal cleavage plane including the amygdala and hypothalamus in the cerebrum of individuals in the placebo administration control group is shown.
  • the result of HE staining of the pathological tissue specimen of the cerebral coronal fractured surface including the amygdala and hypothalamus in the cerebrum of individuals in the compound A administration group is shown.
  • the result of the AT8 immunostaining of the pathological tissue specimen of the cerebral coronal fracture surface including the amygdala and hypothalamus in the cerebrum of the individual of the compound A administration group is shown.
  • the number of nerve cells having neurofibrillary tangle of Compound A and the control group is shown.
  • the “halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • the “alkyl group” means a monovalent saturated linear, cyclic or branched aliphatic hydrocarbon group.
  • the “alkylene group” means a divalent group derived by further removing one hydrogen atom at an arbitrary position from the “alkyl group”.
  • the “alkoxy group” means a monovalent saturated linear, cyclic or branched aliphatic hydrocarbon oxy group.
  • the “alkoxycarbonyl group” means a group consisting of the above alkoxy group and a carbonyl group.
  • C2-C7 alkoxycarbonyl group means a group consisting of a C1-C6 alkoxy group and a carbonyl group.
  • the “aryl group” means a monocyclic or bicyclic monovalent aromatic hydrocarbon group having 6 to 10 carbon atoms.
  • “heteroarene” means a monocyclic or bicyclic aromatic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom.
  • the “5- or 6-membered monocyclic heteroarene” means a 5- or 6-membered monocyclic one of the above “heteroarenes”.
  • the “heteroaryl group” refers to a monocyclic or monovalent bicyclic aromatic heterocyclic group having 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a sulfur atom, and a nitrogen atom. means.
  • the “optionally substituted alkyl group having 1 to 8 carbon atoms” represents an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms which may have one or more substituents at substitutable positions. . When a plurality of substituents are present, each substituent may be the same or different.
  • substituents “optionally substituted” have the same meaning.
  • the alkyl group and alkoxy may be combined to form an oxygen-containing saturated ring.
  • Such rings include oxirane, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like.
  • R 1a represents a C1-C8 alkoxy group, a morpholino group, a 4-methylpiperazin-1-yl group or a piperidino group
  • R 2a represents a nitro group or a cyano group
  • X a represents a carboxyl group or a C2-C7 alkoxycarbonyl group
  • Y a represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • 2-phenylthiazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, 2- (3-cyano-4-isobutyloxyphenyl) -4-methyl-5-thiazolecarboxylic acid (compound A) Is mentioned.
  • the compound represented by the formula (I) can be produced by a known method such as a method described in WO92 / 09279.
  • C1-C8 alkoxy group for R 1a in the above formula (I) include methoxy, ethoxy, n-propyloxy, n-butyloxy, isopropyloxy, isobutyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy , Isopentyloxy, neopentyloxy group and the like. More preferably, an isobutyloxy group is mentioned.
  • a preferred group as R 1a is a C1-C8 alkoxy group, and a more preferred group is an isobutyloxy group.
  • a preferred group as R 2a is a cyano group.
  • Preferred group as X a is carboxyl group.
  • Preferable specific examples of the “C1-C6 alkyl group” in Y a in the above formula (I) include methyl, ethyl, propyl and isopropyl groups. More preferably, a methyl group is mentioned.
  • a preferred group for Y a is a C1-C6 alkyl group, and a more preferred group is a methyl group.
  • the combination of the substituents in the above formula (I) is preferably a combination of the preferred groups described above, and more preferably a combination of more preferred groups.
  • the compound A is preferable.
  • the compound of the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is as follows.
  • R 1b represents OR b , NR b R b ′ which may form a ring, or SR b , where R b and R b ′ are independently a hydrogen atom, one or more C1 A C1-C8 alkyl group optionally substituted with a C8 alkoxy group, a halogen atom or a hydroxyl group, one or more C1-C8 alkyl groups, a C1-C8 alkoxy group or a halogen atom And a heteroaryl group optionally substituted by one or more C1-C8 alkyl groups, C1-C8 alkoxy groups or halogen atoms.
  • R 2b represents a hydrogen atom or a C1-C8 alkyl group.
  • X 1b , X 2b , and X 3b are independently CR 3b or a nitrogen atom, or X 1b is CR 3b or a nitrogen atom, and X 2b and X 3b together form a benzene ring.
  • the structure of formula (II) when X 2b and X 3b together form a benzene ring is as follows.
  • R 3b is Represents a hydrogen atom or a C1-C8 alkyl group.
  • azolebenzene compound represented by the formula (II) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, (B-1) 2- [3- (1H-imidazol-1-yl) -4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (B-2) 4-Methyl-2- [3- (2-methyl-1H-imidazol-1-yl) -4- (2-methylpropoxy) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxylic acid (B-3) 2 -[3- (1H-1,3-benzodiazol-1-yl) -4- (2-methylpropoxy) phenyl] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (B-4) 4-Methyl-2- [3- (3-methyl-1H-1,2,4-triazol-1-yl) -4- (2-methylpropoxy) phenyl] -1,3-thiazole-5-carboxylic acid
  • the compound represented by the formula (II) can be produced by a known method such as a method described in WO2014 / 119681.
  • R b is preferably one or more C1-C8 alkoxy groups, a C1-C8 alkyl group optionally substituted with a halogen atom or a hydroxyl group, or 1 or A C1-C8 alkyl group, a C1-C8 alkoxy group or an aryl group optionally substituted with a halogen atom. More preferably, it is a C1 to C8 alkyl group optionally substituted by one or more C1 to C8 alkoxy groups or hydroxyl groups. Particularly preferred are isopropyl group, isobutyl group and neopentyl group.
  • NR b R b ′ in which R 1b may form a ring
  • “NR b R b ′ forms a ring” means that R b and R b ′ together with the nitrogen atom to which they are bonded And forming a nitrogen-containing saturated ring.
  • NR d R d ′ in formula (IV).
  • R 1b may form a ring
  • NR b R b ′, R b and R b ′ are preferably independently a C1-C8 alkyl group optionally substituted with a hydroxyl group.
  • R b and R b ′ are independently a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, or R b and R b ′ together with the nitrogen atom to which they are attached, pyrrolidin-1-yl More preferably, it forms a group, a piperidin-1-yl group, or a morpholin-1-yl group.
  • R 2b is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. More preferably, they are a hydrogen atom and a methyl group. Particularly preferred is a methyl group.
  • X 1b , X 2b and X 3b are preferably independently CR 3b or a nitrogen atom. More preferably, X 1b is a nitrogen atom, X 2b is CR 3b or a nitrogen atom, and X 3b is a combination of CR 3b . In any combination, R 3b is preferably a hydrogen atom.
  • the combination of the substituents in the above formula (II) is preferably a combination of the above-mentioned preferred groups, more preferably a combination of the more preferred groups, and a particularly preferred substituent applied thereto. Further preferred. A preferred combination of substituents is also described in WO2014 / 119681.
  • compounds B-1 to B-42 are preferable, and compounds B-8, B-13, B-14 and B-15 are more preferable.
  • X c , Y c , and Z c represent CR 5c or a nitrogen atom, wherein one of X c , Y c , and Z c represents a nitrogen atom and the remaining two represent CR 5c .
  • R c represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 1c represents a hydrogen atom, an amino group, or a C1-C6 alkyl group.
  • R 2c represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • R 3c and R 4c are the same or different and each is a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group, wherein R 3c and R 4c together form a monocyclic ring together with the nitrogen atom to which they are bonded. Nitrogen saturated heterocycles may be formed.
  • R 5c represents a hydrogen atom, a halogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • a pyrazole compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, (C-1) 1- (4-Cyano-5-phenylpyridin-2-yl) -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (C-2) 1- [4-cyano-5- (2-fluorophenyl) Pyridin-2-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (C-3) 1- [4-cyano-5- (3-methylphenyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (C-4) 1- [4-cyano-5- (4-methylphenyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (C-5) 1- [4-cyano-5- ( 2-Fluoro-3-methoxyphenyl) pyridin-2-yl] -1H-pyrazole-4-carboxylic acid (C-6) 1- [4-cyano
  • the compound represented by the formula (III) can be produced by a known method such as a method described in WO2014 / 157740.
  • a c is unsubstituted or the same or different from each other, and is a halogen atom, —CN, —NO 2 , a C1-C6 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 halogenoalkyl group, Phenyl group, —CH 2 —O—R 2c , —O—R 2c , —O— (C1-C6 halogenoalkyl), —O-benzyl, —O-phenyl, —O—CO—R 2c , —NR 3c R 4c , —NH—CO—R 2c , —CO 2 —R 2c , —CO—R 2c , —CO—NR 3c R 4c , —NH—SO 2 —R 2c , —CO-aryl, —S— It may be substituted with 1 to 3 groups Q c selected from the group consisting of R 2
  • a c is replaced by Q c, it is preferable the number of Q c is 1 or 2.
  • Ac is unsubstituted or a halogen atom, a C1-C6 alkyl group, a C3-C7 cycloalkyl group, a C1-C6 halogenoalkyl group, a phenyl group, —O—R 2c , and —O— ( It is preferably substituted by a group Q c selected from the group consisting of C1-C6 halogenoalkyl).
  • a c is unsubstituted, halogen atom, more preferably substituted by a group Q c is selected from the group consisting of methyl group and methoxy group.
  • halogen atom a fluorine atom is preferable.
  • Particularly preferred Ac can be represented by the following structural formula, for example.
  • R c represents a hydrogen atom or a C1-C6 alkyl group.
  • C1-C6 alkyl group include methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, s-butyl group, t -Butyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl, 2- Examples
  • R c is more preferably a hydrogen atom or a methyl group, and particularly preferably a hydrogen atom.
  • preferred “C1-C6 alkyl group” for R 1c is a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an n-butyl group, an n-pentyl group, an n-hexyl group, or an isopropyl group.
  • R 1c represents a hydrogen atom, an amino group or a methyl group
  • the hydrogen atom is particularly preferred.
  • R 2c is preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group, s- Butyl group, t-butyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3 , 3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, t-pentyl, and isohexyl group and the like, R
  • preferred “C1-C6 alkyl group” is methyl group, ethyl group, n-propyl group, n-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, isopropyl group, isobutyl group , S-butyl group, t-butyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl Group, 3,3-dimethylbutyl group, 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, Examples thereof include 1-ethylbutyl group, 2-ethylbutyl group, t-pent
  • Preferred “monocyclic nitrogen-containing saturated heterocycle” includes Roridins, piperidine, piperazine, azepane, diazepane, azocane, morpholine, thiomorpholine, tetrahydropyridine ring, and the like.
  • the “monocyclic nitrogen-containing saturated heterocyclic ring” is more preferably a hydrogen atom, a methyl group, pyrrolidine, piperidine, piperazine and morpholine, and particularly preferably a hydrogen atom, a methyl group and morpholine.
  • X c , Y c and Z c represent CR 5c or a nitrogen atom, wherein one of X c , Y c and Z c represents a nitrogen atom and the remaining two represent CR 5c .
  • R 5c include a hydrogen atom, a halogen atom, or a C1-C6 alkyl group, and a hydrogen atom is preferable.
  • the combination of the substituents in the above formula (III) is preferably a combination of the above-mentioned preferable groups, more preferably a combination of the more preferable groups, and an application of a particularly preferable substituent to this. Further preferred. Moreover, the combination of the preferable substituent of the said Formula (III) is described also in WO2014 / 157740.
  • compounds C-1 to C-7 are preferable, and compounds C-1, C-3 and C-4 are more preferable.
  • R 1d is one or more C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxy groups, aryl groups optionally substituted with halogen atoms, OR d , NR d R d ′ which may form a ring Or SR d , wherein R d and R d ′ are independently a hydrogen atom, one or more C1-C8 alkoxy groups, a halogen atom, or a C1-C8 optionally substituted with a hydroxyl group.
  • R 2d represents a hydrogen atom, an amino group, or a C1-C8 alkyl group which may be substituted with one or more halogen atoms.
  • X 1d represents CR 3 or a nitrogen atom, where R 3 represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Ring Ad is a C1-C6 alkyl group optionally substituted with one or more C1-C3 alkoxy groups or a halogen atom, and a C1-C6 alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms. And a 5- or 6-membered monocyclic heteroarene which may be substituted with 1 to 4 groups selected from the group consisting of a group and a halogen atom.
  • azole carboxylic acid compound represented by the formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for example, (D-1) 2- (4-Isobutoxy-3-thiazol-5-yl-phenyl) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (D-2) 2- (4-isobutoxy-3 -Oxazol-5-yl-phenyl) -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid (D-3) 2- [4-isobutoxy-3- (1-methyltetrazol-5-yl) -phenyl ] -4-methyl-1,3-thiazole-5-carboxylic acid.
  • the compound represented by the formula (IV) can be produced by a known method such as the method described in WO2016 / 017699.
  • R 1d is preferably OR d .
  • R d is preferably a C1-C8 alkyl group optionally substituted with one or more C1-C8 alkoxy groups, halogen atoms or hydroxyl groups, or 1 or An aryl group optionally substituted with a plurality of C1-C6 alkyl groups, C1-C6 alkoxy groups, halogen atoms or cyano groups. More preferably, it is a C1-C8 alkyl group which may be substituted with one or more C1-C8 alkoxy groups or a halogen atom.
  • R 1d is one or a plurality of C1-C6 alkyl groups, a C1-C6 alkoxy group, an aryl group optionally substituted with a halogen atom or a cyano group, preferably one or a plurality of C1-C3 alkyl groups Group, a C1-C3 alkoxy group or an aryl group which may be substituted with a halogen atom, and more preferably a phenyl group which may be substituted with a fluorine atom.
  • R 2d is preferably a hydrogen atom or a C1-C3 alkyl group, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group. More preferably, they are a hydrogen atom and a methyl group. Particularly preferred is a methyl group.
  • R 0d is either R 01d, R 02d, preferably R 1d and R 2d are as defined above.
  • R 0d is R 02d, preferred R 2d, an alkyl group of an amino group and one or more are also be C1 ⁇ have C3 substituted by a halogen atom it may also be mentioned.
  • R 0d is R 02d
  • R 2d is a hydrogen atom and an amino group.
  • X 1d represents CR 3d or a nitrogen atom
  • R 3d represents a hydrogen atom or a halogen atom.
  • Ring A d is the carbon atom on the ring A d, it binds to a benzene or pyridine ring containing X 1d.
  • the monocyclic heteroarenes of 5 or 6-membered in ring A d mention may be made of the following structure.
  • Ring Ad is preferably a 5- or 6-membered single group optionally substituted with 1 or 2 C1-C3 alkyl groups optionally substituted with 1 or 2 C1-C3 alkoxy groups.
  • Specific examples of preferable ring Ad are as follows, for example.
  • the combination of the substituents in the above formula (IV) is preferably a combination of the above-mentioned preferable groups, more preferably a combination of the more preferable groups, and an application of a particularly preferable substituent to this. Further preferred. A preferable combination of substituents of the above formula (IV) is also described in WO2016 / 017699. Of the compounds represented by formula (IV), compounds D-1, D-2 and D-3 are preferred.
  • dementia refers to the International Health Classification 10th Edition (ICD-10) by the World Health Organization, the 3rd edition of the Diagnosis and Statistical Manual for Psychiatric Diseases (DSM-III-R) and 4th by the American Psychiatric Association. Revised edition of text (DSM-IV-TR) and their revised editions are defined as diseases diagnosed as dementia.
  • Alzheimer-type dementia Lewy body dementia, frontotemporal dementia, cerebrovascular cognition Infectious disease, juvenile dementia, Parkinson's disease
  • prevention refers to prevention of morbidity or onset in an individual who has not yet been affected or developed
  • treatment refers to curing a disease or symptom in an already affected or afflicted individual. Means to suppress or improve.
  • salts can be converted into pharmaceutically acceptable salts as necessary.
  • examples of such salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and carbonic acid; formic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoroacetic acid, phthalic acid, Acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and other organic acids
  • Salts salts with amino acids such as lysine, arginine, ornithine, glutamic acid and aspartic acid; salts with alkali metals such as sodium, potassium and lithium; salts with
  • the active ingredient of the present invention includes any dosage forms such as solid preparations, semisolid preparations, and liquid preparations, oral preparations and parenteral preparations (injection preparations, transdermal preparations, eye drops, suppositories, nasal preparations, and inhalations). Can be used in any applicable formulation.
  • the therapeutic or prophylactic agent for dementia such as AD, which contains the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, uses carriers, excipients and other additives that are usually used for formulation.
  • the carrier or excipient for the preparation may be either solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, ethylene glycol, etc. The usual thing is mentioned.
  • Administration may be in any form of oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, or parenteral administration such as injections such as intravenous injection and intramuscular injection, suppositories, and transdermal. Good.
  • the dose of the active ingredient of the present invention is an amount effective for the treatment or prevention of dementia such as AD, and the patient's symptoms, age, weight, type of combination therapy, frequency of treatment, desired effect It can be determined according to the type or administration method. Administration may be carried out daily or intermittently, and the administration frequency is usually 1 to 3 times / day, usually about 0.5 to 1000 mg per adult (preferably 10 to 120 mg). And 0.5 to 3000 mg (preferably 10 to 360 mg, more preferably 10 to 120 mg) per day. In addition, the frequency of administration may be 1 to 3 times / week, and in this case, it is usually about 0.5 to 1000 mg per adult. It is preferable to prepare the preparation so as to satisfy such conditions.
  • the concentration of Compound A and the dosage and administration method were as follows.
  • As a base 0.5% methylcellulose was prepared.
  • preparation of the compound A administration drug in order to avoid measurement errors and a decrease in drug efficacy of a trace amount of drug, when compound A was dissolved in 0.5% methylcellulose as a solvent, a 10 times concentration stock solution was once produced. . That is, after compound A was ground in a smoked mortar, a small amount of 0.5% methylcellulose was added and suspended. Thereafter, a small amount of 0.5% methylcellulose was gradually added to completely suspend and dissolve.
  • Compound A was suspended and dissolved in 10 mL of 0.5% methylcellulose to prepare a stock solution having a 10-fold concentration of 10 mg (50 mg / 10 mL) of 50 mg Compound A.0.5% methylcellulose.
  • a 10-fold concentration of stock solution [50 mg Compound A ⁇ 0.5% methylcellulose 10 mL (50 mg / 10 mL)] was prepared every week and stored refrigerated. On the day of administration, a 10-fold concentration of stock solution was more than sufficient. The mixture was diluted 10-fold with stirring, and the drug was aspirated into the stomach sonde while stirring at the time of administration.
  • the concentration at which 5 mg of Compound A is finally suspended and dissolved in 10 mL of 0.5% methylcellulose that is, the concentration of 5 mg Compound A ⁇ 0.5% methylcellulose 10 mL (5 mg) / 10 mL) of the test solution
  • Compound A was orally administered once a day at 5 mg (5 mg / kg) per kg of mouse body weight.
  • a placebo only 0.5% methylcellulose as a solvent was orally administered once a day in an amount of 10 mL (10 mL / kg) per 1 kg of the mouse body weight, that is, the same volume as the solvent of a drug-administered mouse.
  • the volume was accurately measured with a plastic syringe, and a gastric sonde for mice was directly connected to the plastic syringe, which was reliably administered orally and transesophageally.
  • the Alzheimer's disease model double transgenic mouse is bred under SPF (specific pathogen free) and can survive for about 2 years.
  • SP senile Plaque
  • mice were intraperitoneally injected with 1 mL of pentobarbital sodium (trade name: Nembutal; Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.) per gram of the individual body weight for general anesthesia. After confirming complete anesthesia, each individual under anesthesia was euthanized by carbon dioxide treatment, and laparotomy and thoracotomy were performed. After blood collection from the right ventricle, blood from whole body organs was removed with physiological saline through the aorta of the left ventricle.
  • pentobarbital sodium trade name: Nembutal; Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
  • organs such as cerebrum, cerebellum, brain stem and spinal cord were embedded in paraffin and sliced with a microtome.
  • the treatment of the organ tissue was carried out by the following six steps of organ tissue fixation, dehydration, deethanol, paraffin permeation, paraffin embedding, and paraffin section preparation.
  • organ tissue fixation each tissue was infiltrated and fixed with 4% paraformaldehyde / 0.1 M cacodylate buffer (pH 7.3).
  • PBS phosphate buffered saline
  • the tissue tissue was infiltrated with 99.5% ethanol for 12 hours at room temperature, 100% ethanol for 12 hours at room temperature, and absolute ethanol for 12 hours at room temperature to completely replace the water in the organ tissue with ethanol.
  • the tissue tissue was infiltrated with 99.5% ethanol for 12 hours at room temperature, 100% ethanol for 12 hours at room temperature, and absolute ethanol for 12 hours at room temperature to completely replace the water in the organ tissue with ethanol.
  • chloroform Chloroform substitution was performed for 2 hours and 3 times at room temperature in a chloroform bath.
  • the paraffin permeation step of the organ tissue was performed by transferring the organ tissue from the chloroform bath to a 60 ° C.
  • paraffin bath By osmosis
  • Paraffin sections were prepared by slicing a paraffin block of an organ tissue embedded in paraffin into a thickness of 6 ⁇ m with a microtome. Autopsy of 4 cases of Alzheimer's disease with clinical neuropathological definitive diagnosis for the purpose of assessing the legitimacy of neuropathological histology of the mouse cerebrum, especially senile plaques and neurofibrillary tangles Case cerebral paraffin block was used.
  • the cerebrum was confirmed by observing the mouse cerebrum from the bottom. At the center of the carbon steel double edge (FA-10; feather safety razor), the double edge was cut into two single edges. Using the carbon steel blades thus produced, the first coronal fracture face was prepared in the central part of the cerebral papillary body of the Alzheimer's disease model double transgenic mouse. A cerebral coronal split surface having a thickness of about 2 mm was continuously cut out from the papillary coronal split surface in both rostral and caudal directions. In the region of the brainstem cerebellum, the first cleavage plane was prepared on a cleavage plane that includes the left and right trigeminal nerves of the bridge and is perpendicular to the long axis of the brainstem. Similar to the cerebrum, about 2 mm thick brain stem cerebellar fracture plane was continuously cut out in both rostral and caudal directions.
  • Histochemical staining and immunohistochemical staining were performed by the following methods.
  • As a deparaffinization operation a paraffin section is placed in a xylene bath four times for 5 minutes, and then as a hydrophilic operation, the deparaffin section is placed twice in a 100% ethanol bath for 5 minutes, and once in a 95% ethanol bath for 5 minutes. It was placed once in a 90% ethanol bath for 5 minutes and once in a 80% ethanol bath for 5 minutes. Thereafter, washing with running tap water was performed for 5 minutes.
  • HE staining As histochemical staining, hematoxylin and eosin (HE) staining was performed. The sections after the HE staining operation were subjected to the steps of dehydration, penetration and encapsulation.
  • the dehydration step was performed according to the following procedure. 50% ethanol once a minute, 70% ethanol once a minute, 80% ethanol once a minute, 90% ethanol once a minute, 95% ethanol once a minute, 100% ethanol once a minute, and anhydrous Once in ethanol for 5 minutes.
  • xylene was infiltrated four times for 5 minutes.
  • a small amount of encapsulant (New M ⁇ X; Matsunami Glass Kogyo Co., Ltd.) was applied to the cover glass, and the tissue section was covered so as not to allow air to enter.
  • Amyloid ⁇ protein detection method An amyloid ⁇ protein immunohistochemical staining kit (Code No. 299-56701; Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) was used. For detection of A ⁇ 40 in paraffin sections, an anti-amyloid ⁇ protein (1-40) mouse monoclonal antibody (clone No. BA27) in the kit was used. For detection of A ⁇ 42, an anti-amyloid ⁇ -protein (1-42) mouse monoclonal antibody (clone No.
  • the tissue section was encapsulated with an encapsulating agent as in the HE staining.
  • Each stained specimen of HE staining, A ⁇ 40 immunostaining, A ⁇ 42 immunostaining, and AT8 immunostaining is dried with a mounting medium, and then a 3CCD digital camera system (FX380: equipped with image image analysis software (FLVFS-LS Ver. 1.12; Olympus): The microscope was examined with an optical microscope (BX41: Olympus) equipped with Olympus, and image analysis was performed along with taking a picture with the apparatus.
  • Alzheimer's disease model double transgenic mouse is neuropathologically identical to human Alzheimer's disease
  • 10 male mice were used as preliminary experiments.
  • a ⁇ 40 and A ⁇ 42 which are neuropathological diagnostic hallmarks of human Alzheimer's disease, are amyloid senile plaques and phosphorylated tau protein are core proteins.
  • a large number of neurofibrils appeared in mice over 690 days of age, but no appearance was observed in Age-matched normal mice.
  • senile plaques in Alzheimer's disease model double transgenic mice it was possible to easily identify the structure of senile plaques as in human Alzheimer's disease senile plaques only by routine staining of HE staining.
  • the senile plaques and neurofibrillary tangles that appear in Alzheimer's disease model double transgenic mice have the same structure as senile plaques and neurofibrillary tangles that are neuropathologic hallmarks of human Alzheimer's disease. (FIG. 2).
  • Senile plaques were searched considering two factors: the number of senile plaques and the size of senile plaques (the degree of growth of senile plaques). That is, after classifying senile plaques as large senile plaques having a diameter of 100 ⁇ m or more, small senile plaques having a diameter of 50 ⁇ m or less, and senile plaques having a diameter between 50 ⁇ m and 100 ⁇ m as medium senile plaques, respectively. Was counted (FIG. 4). The number was measured using double blind.
  • Senile plaques 1) Neuropathological morphological features of senile plaques The pathological tissue specimens of the coronal cleavage planes including the hippocampus in the cerebrum of Alzheimer's disease model double transgenic mice are shown in FIGS. 8, 9, and 10. Senile plaques that did not appear in normal mice up to 690 days and beyond 690 days were easily identified by HE staining in the hippocampus of Alzheimer's disease model double transgenic mice. Senile plaques that appear in Alzheimer's disease model double transgenic mice have a neuropathological morphological feature that includes a portion expressed as core that is darkly stained with HE staining at the center and lightly stained around the periphery with HE staining.
  • senile plaques There were two types of senile plaques, a type of senile plaque composed of a structure having a hallo and a senile plaque composed of only halo slightly stained with HE staining.
  • Senile plaques appearing in human Alzheimer's disease were the same in terms of HE staining.
  • the former senile plaques correspond to the senile plaques that appear in human Alzheimer's disease
  • the latter senile plaques are human Alzheimer's It corresponded to diffuse type of senile plaques appearing due to disease.
  • Senile plaques that could be identified by HE staining appearing in Alzheimer's disease model double transgenic mice could be identified by either anti-A ⁇ 40 antibody, anti-A ⁇ 42 antibody, or both antibodies.
  • Senile plaques (FIGS. 5, 6, and 7) that appeared in the 0.5% methylcellulose administration control group and senile plaques (FIGS. 8, 9, and 10) that appeared in the compound A treatment group Pathological morphological and chromatographic were identical.
  • a ⁇ 40 / A ⁇ 42 immunostaining positive senile plaques appearing in both groups of Alzheimer's disease model double transgenic mice are A ⁇ 40 / A ⁇ 42 immunostaining positive senile plaques appearing in human Alzheimer's disease and neuropathological morphological and chromatographic studies. Were identical.
  • the coronal cleavage plane of the papillary body (hippocampus / hippocampus) was determined based on three consecutive stainings of HE staining, A ⁇ 40 immunostaining, and A ⁇ 42 immunostaining.
  • Senile plaques appearing on the cerebral coronal cleavage plane including cerebral cortex including hippocampus, hippocampus, and enteral cortex).
  • Neurofibrillary changes 1) Neuropathological morphological features of neurofibrillary tangles A histopathological specimen of the cerebral coronal cleavage plane including the amygdala and hypothalamus in the cerebrum of an Alzheimer's disease model double transgenic mouse is shown in FIG. FIG. 13, FIG. 14, and FIG. Neurofibrillary tangles that do not appear in normal mice up to 700 days of age and over 700 days of age are phosphorylated tau, which is a core protein of neurofibrillary tangles in the hypothalamus and amygdala of Alzheimer's disease model double transgenic mice. It was easily identified by AT8 immunostaining to identify the protein.
  • FIG. 12 HE staining
  • FIG. 13 AT8 staining
  • compound A administration treatment group The neuropathology of AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles (Fig. 14 (HE staining), Fig. 15 (AT8 staining)) that appeared in the mice in Fig. 15 was the same in terms of neuropathology and chromocytosis. It was.
  • mice neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles appearing in both groups of mice are neuropathic morphological and staining with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles appearing in human Alzheimer's disease.
  • AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease model double transgenic mice were difficult to identify by routine staining HE staining.
  • an AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangle appearing in human Alzheimer's disease is a neuropathologist familiar with human Alzheimer's disease, and only one HE cell is stained with an AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangle. The part is an identifiable structure.
  • neuronal cells with neurofibrillary tangles were evaluated with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles based on the fact that they are much higher than HE staining.
  • 2) Quantitative analysis of the number of neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles The neuropathologic characteristics of neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease model double transgenic mice are human Alzheimer's.
  • the neuropathologic features of neurons with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles of the disease are the same as those of the neuron with AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles in both the control group and the compound A treatment group.
  • the neuropathological features were identical. Based on this result, regarding the AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangle, the effectiveness of compound A in suppressing human Alzheimer's disease was evaluated based on the quantitative analysis result of the neuron having AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangle. Considering the prevalence of neurons with AT8 immunostaining-positive neurofibrillary tangles in Alzheimer's disease model double transgenic mice, coronal fractures with the coronal cleavage plane including the hypothalamus and the maximum diameter of the amygdala appear Neurons having AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles appearing on the cleavage plane were counted.
  • Mean value ⁇ standard error of the number of neurons having AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles per coronal cleavage plane of Compound A treatment group is 70.2 ⁇ 32.8, 0.5% methylcellulose
  • the number of neurons having AT8 immunostaining positive neurofibrillary tangles per coronal cleavage plane of the administration control group was 287.3 ⁇ 29.3.
  • compound A which is a selective inhibitor of xanthine oxidase
  • the compounds of formula (I), formula (II), formula (III) or formula (IV) are considered useful for the treatment or prevention of dementia such as Alzheimer's disease.
  • the present invention can be used for the treatment or prevention of dementia such as AD.

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）もしくは（ＩＶ）で表される化合物またはそれらの医薬上許容される塩等のキサンチンオキシダーゼ阻害薬を有効成分として含有する、認知症の治療薬または予防薬を提供する。

Description

認知症治療薬または予防薬
　本発明は、認知症治療薬または予防薬に関する。具体的には、本発明は、優れた認知機能を改善する効果を有する２－フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩等のキサンチンオキシダーゼ阻害薬を有効成分として含有する認知症治療薬または予防薬に関する。
　認知症とは、いったん発達した知能が何らかの後天的理由によって低下し、社会的な適応困難を呈する状態をいう。認知症性の疾患は、神経変性疾患、血管性認知症、プリオン病、感染性疾患、代謝・内分泌疾患、外傷および脳外科疾患、中毒性疾患等に分類される（非特許文献１）。わが国においては２０１０年現在約２１０万名程度の認知症患者が存在し、６５歳以上の高齢者における有病率は８～１０％程度とも１０％以上ともいわれ、世界的な高齢化の流れの中で大きな問題と認識されている（非特許文献２）。認知症にける基礎疾患をみると、約３５％がアルツハイマー型認知症（以下、「アルツハイマー病」または「ＡＤ」ともいう。）、約１５％がＡＤと脳血管性の混合型であり、ＡＤの治療は社会的に重要な課題となっている（非特許文献２）。現在、ＡＤの治療薬として、コリンエステラーゼ阻害薬であるドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、ＮＭＤＡ受容体拮抗薬であるメマンチンが使用されているが、それらの効果は未だ十分とは言えない。
　特許文献１には、キサンチンオキシダーゼ阻害薬は、ＮＡＤＰＨオキシダーゼ阻害薬および／またはカスパーゼ阻害薬と併用することにより、ＡＤの予防および治療効果を発揮することが知られているが、キサンチンオキシダーゼ阻害薬が単独でＡＤ等の認知症の治療薬または予防薬となることは知られていない。
　本発明で用いられる２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（一般名：フェブキソスタット）等の２－フェニルチアゾール化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症および痛風の治療薬となること（非特許文献３）が知られている。また、高尿酸血症および痛風以外にも、腎臓病（特許文献２）、高血圧（特許文献３）、多発性硬化症（特許文献４）および糖尿病（特許文献５）などの治療薬となり得ることが明らかとなっている。また、本発明で用いられるアゾールベンゼン化合物、ピラゾール化合物およびアゾールカルボン酸化合物は、強力なキサンチンオキシダーゼ阻害作用を示すことで尿酸値を低下させる作用を有し、高尿酸血症および痛風の治療薬となること（特許文献６、特許文献７および特許文献８）が知られている。しかしながら、これらの化合物がＡＤ等の認知症の治療薬となり得ることは知られていない。
特開２００３－２０１２５５号公報 特表２０１０－５０９３７２号公報 特表２００９－５０３０９４号公報 ＷＯ２０１３／０５４９４０号公報 ＷＯ２０１３／１１１８７０号公報 ＷＯ２０１４／１１９６８１号公報 ＷＯ２０１４／１５７７４０号公報 ＷＯ２０１６／０１７６９９号公報
岸本年史、高橋茂樹編、ＳＴＥＰ　Ｓｅｒｉｅｓ　精神科　第２版、Ｐ１０３～１０４、海馬書房、２００８年 浅田隆、別冊医学のあゆみ「認知症」、ｐ５～１０、医歯薬出版、２０１１年 Ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉｓｍ．２００８；５９：１５４０－１５４８
　本発明の目的は、新規な認知症の治療薬または予防薬を提供することである。
　本発明者らは、かかる課題について鋭意研究を行ったところ、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物、式（ＩＩ）で表されるアゾールベンゼン化合物、式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール化合物もしくは式（ＩＶ）で表されるアゾールカルボン酸化合物またはそれらの医薬上許容される塩が、ＡＤ等の認知症を治療または予防する効果を有することを見出した。
　すなわち、本発明は以下である。
（１）　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
（式中、
　Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基またはピペリジノ基を表す。
　Ｒ２ａは、ニトロ基またはシアノ基を表す。
　Ｘａは、カルボキシル基またはＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基を表す。
　Ｙａは、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２－フェニルチアゾール化合物；
　式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
（式中、
　Ｒ１ｂは、ＯＲｂ、環を形成していてもよいＮＲｂＲｂ’、またはＳＲｂを表し、ここで、ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
　Ｒ２ｂは、水素原子またはＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。
　Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、およびＸ３ｂは、独立して、ＣＲ３ｂもしくは窒素原子であるか、またはＸ１ｂがＣＲ３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ２ｂとＸ３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する。
　Ｒ３ｂは、水素原子またはＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。）
で表されるアゾールベンゼン化合物；
　式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
（式中、
　Ａｃは、Ｃ６～Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ３～Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル）、－Ｏ－ベンジル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－アリール、－Ｓ－Ｒ２ｃ、－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ６のアルキル）、および－ＳＯ２－フェニルからなる群より選択される１～３個の基Ｑｃで置換されていてもよい。
　Ｘｃ、Ｙｃ、およびＺｃはＣＲ５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘｃ、Ｙｃ、およびＺｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ５ｃを表す。
　Ｒｃは、水素原子、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
　Ｒ１ｃは、水素原子、アミノ基またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
　Ｒ２ｃは、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
　Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一または互いに異なって、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、ここで、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和複素環を形成してもよい。
　Ｒ５ｃは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
で表されるピラゾール化合物；もしくは
　式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式中、
　Ｒ０ｄは、次のＲ０１ｄまたはＲ０２ｄを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　Ｒ１ｄは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲｄ、環を形成していてもよいＮＲｄＲｄ’、またはＳＲｄを表し、ここで、ＲｄおよびＲｄ’は独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
　Ｒ２ｄは、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。
　Ｘ１ｄは、ＣＲ３ｄまたは窒素原子を表し、ここで、Ｒ３ｄは水素原子、またはハロゲン原子を表す。
　環Ａｄは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１～４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。）
で表されるアゾールカルボン酸化合物；
またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、認知症の治療薬または予防薬。
（２）　化合物が、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（３）　化合物が、本明細書に記載の化合物Ｂ－１からＢ－４２より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（４）　化合物が、本明細書に記載の化合物Ｃ－１からＣ－７より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（５）　化合物が、本明細書に記載の化合物Ｄ－１からＤ－３より選択される化合物またはその医薬上許容される塩である、（１）に記載の治療薬または予防薬。
（６）　認知症が、アルツハイマー型認知症である、（１）～（５）のいずれかに記載の治療薬または予防薬。
　本発明によると、式（Ｉ）で表される２－フェニルチアゾール化合物、式（ＩＩ）で表されるアゾールベンゼン化合物、式（ＩＩＩ）で表されるピラゾール化合物もしくは式（ＩＶ）で表されるアゾールカルボン酸化合物、またはそれらの医薬上許容される塩を用いることにより、ＡＤ等の認知症を治療または予防することができる。
マウスへの経口投与の様子を示す。 ヒトアルツハイマー病患者およびアルツハイマー病モデルマウスにおける中枢神経系の病理組織像を示す。 アルツハイマー病モデルマウスにおける老人斑と神経原線維変化の好発部位、および治療効果の評価方法を示す。 老人斑の大きさの評価方法を示す。 Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。 Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４２染色の結果を示す。 Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４０染色の結果を示す。 化合物Ａ投与群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。 化合物Ａ投与群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４２染色の結果を示す。 化合物Ａ投与群の個体の海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本のＡβ４０染色の結果を示す。 化合物Ａとコントロール群の老人斑数を示す。 Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。 Ｐｌａｃｅｂｏ投与コントロール群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＡＴ８免疫染色の結果を示す。 化合物Ａ投与群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＨＥ染色の結果を示す。 化合物Ａ投与群の個体の大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本のＡＴ８免疫染色の結果を示す。 化合物Ａとコントロール群の神経原線維変化を有する神経細胞数を示す。
　本発明において「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子を意味する。
　本発明において「アルキル基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素基を意味する。
　本発明において「アルキレン基」とは、前記「アルキル基」から任意の位置の水素原子をさらに１個除いて誘導される二価の基を意味する。
　本発明において「アルコキシ基」とは、１価の飽和の直鎖、環状または分岐状脂肪族炭化水素オキシ基を意味する。
　本発明において「アルコキシカルボニル基」は上記アルコキシ基とカルボニル基からなる基を意味する。「Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基」とは、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基とカルボニル基とからなる基を意味する。
　本発明において「アリール基」とは、炭素数が６～１０個の単環性または二環性の１価の芳香族炭化水素基を意味する。
　本発明において「ヘテロアレーン」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１～５個のヘテロ原子を有する単環性または二環性の芳香族複素環を意味する。「５または６員の単環性のヘテロアレーン」とは、上記「ヘテロアレーン」のうち、５または６員の単環性のものを意味する。
　本発明において「ヘテロアリール基」とは、酸素原子、硫黄原子、および窒素原子より選択される１～５個のヘテロ原子を有する単環性または１価の二環性の芳香族複素環基を意味する。
　本発明において「置換されていてもよい炭素数１～８のアルキル基」とは、置換可能な位置に１または複数の置換基を有していてもよい炭素数１～８のアルキル基を表す。置換基が複数存在する場合、各置換基は、同一でも異なっていてもよい。「置換されていてもよい」他の置換基も同様の意味を表す。
　本発明において、アルキル基がアルコキシ基で置換されている場合、アルキル基とアルコキシが一緒になって含酸素飽和環を形成していてもよい。かかる環としては、オキシラン、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　本発明における下記式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、
　Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基またはピペリジノ基を表し、
　Ｒ２ａは、ニトロ基またはシアノ基を表し、
　Ｘａは、カルボキシル基またはＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基を表し、
　Ｙａは、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。）
で表される２－フェニルチアゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）が挙げられる。
　また、式（Ｉ）で表される化合物は、ＷＯ９２／０９２７９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　上記式（Ｉ）中のＲ１ａにおける「Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基」の好ましい具体例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｎ－ブチルオキシ、イソプロピルオキシ、イソブチルオキシ、ｓｅｃ－ブチルオキシ、ｔｅｒｔ－ブチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ基などが挙げられる。より好ましくは、イソブチルオキシ基が挙げられる。Ｒ１ａとして好ましい基は、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、より好ましい基はイソブチルオキシ基である。
　Ｒ２ａとして好ましい基は、シアノ基である。
　Ｘａにおける「Ｃ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基」の好ましい具体例としては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基などが挙げられる。Ｘａとして好ましい基は、カルボキシル基である。
　上記式（Ｉ）中のＹａにおける「Ｃ１～Ｃ６アルキル基」の好ましい具体例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピル基などが挙げられる。より好ましくは、メチル基が挙げられる。Ｙａとして好ましい基は、Ｃ１～Ｃ６アルキル基であり、より好ましい基はメチル基である。
　上記式（Ｉ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましい。
　式（Ｉ）で表される化合物としては、上記化合物Ａが好ましい。
　本発明における式（ＩＩ）の化合物またはその医薬上許容される塩は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、
　Ｒ１ｂは、ＯＲｂ、環を形成していてもよいＮＲｂＲｂ’、またはＳＲｂを表し、ここで、ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
　Ｒ２ｂは、水素原子またはＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。
　Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、およびＸ３ｂは、独立して、ＣＲ３ｂもしくは窒素原子であるか、またはＸ１ｂがＣＲ３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ２ｂとＸ３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する。)
　Ｘ２ｂとＸ３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する場合の式（ＩＩ）の構造は次のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
　（Ｒ３ｂは、
　水素原子またはＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。）
　式（ＩＩ）で表されるアゾールベンゼン化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、
（Ｂ－１）　２－[３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２）　４－メチル－２－[３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－３）　２－[３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－４）　４－メチル－２－[３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－５）　４－メチル－２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－６）　４－メチル－２－[３－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－７）　４－メチル－２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－８）　４－メチル－２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－９）　２－[４－（２，２－ジメチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１０）　２－[４－（シクロブチルメトキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１１）　２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１２）　２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１３）　４－メチル－２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１４）　４－メチル－２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１５）　２－[４－（２，２－ジメチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１６）　２－[４－（シクロブチルメトキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１７）　２－[４－（シクロペンチルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１８）２－[４－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－１９）２－[４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２０）２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２１）　２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２２）　４－メチル－２－[４－フェノキシ－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２３）　２－[４－（２－フルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２４）　２－[４－（２－メトキシフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２５）　２－[４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２６）　２－[４－（３－フルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２７）　２－[４－（３－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２８）　２－[４－（２－クロロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－２９）　２－[４－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
カルボン酸
（Ｂ－３０）　２－[４－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
カルボン酸
（Ｂ－３１）　２－[４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－３２）　２－[４－（２－フルオロ－６－メトキシフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５
－カルボン酸
（Ｂ－３３）　２－[４－（２－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－３４）　２－[４－（４－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－３５）　２－[４－（３－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
カルボン酸
（Ｂ－３６）　２－[４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－３７）　２－[４－（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
カルボン酸
（Ｂ－３８）　４－メチル－２－｛４－[（２－メチルプロピル）スルファニル]－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル｝－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－３９）　４－メチル－２－[４－（プロパン－２－イルスルファニル）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－４０）　４－メチル－２－｛４－[（４－メチルフェニル）スルファニル]－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル｝－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－４１）　２－[４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｂ－４２）　４－メチル－２－[４－（ピロリジン-１-イル）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
が挙げられる。
　また、式（ＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２０１４／１１９６８１記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　Ｒ１ｂがＯＲｂまたはＳＲｂのとき、Ｒｂは、好ましくは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基である。特に好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基である。Ｒ１ｂが環を形成していてもよいＮＲｂＲｂ’において、「ＮＲｂＲｂ’が環を形成する」とは、ＲｂおよびＲｂ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になって含窒素飽和環を形成することをいう。式（ＩＶ）におけるＮＲｄＲｄ’でも同様である。Ｒ１ｂが環を形成していてもよいＮＲｂＲｂ’のとき、ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基であることが好ましく、ＲｂおよびＲｂ’が、独立して、メチル基、エチル基、イソプロピル基であるか、またはＲｂおよびＲｂ’が、それらが結合する窒素原子と一緒になってピロリジン－１－イル基、ピペリジン－１－イル基、モルホリン－１－イル基を形成する場合がより好ましい。
　Ｒ２ｂは、好ましくは、水素原子またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子およびメチル基である。特に好ましくは、メチル基である。
　Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、およびＸ３ｂは、独立して、ＣＲ３ｂもしくは窒素原子であることが好ましい。より好ましくは、Ｘ１ｂは窒素原子であり、Ｘ２ｂはＣＲ３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ３ｂはＣＲ３ｂである組み合わせである。いずれの組み合わせにおいても、Ｒ３ｂは水素原子であることが好ましい。
　上記式（ＩＩ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましく、これに特に好ましい置換基を適用したものがさらに好ましい。また、好ましい置換基の組み合わせは、ＷＯ２０１４／１１９６８１にも記載されている。
　式（ＩＩ）で表される化合物としては、化合物Ｂ－１からＢ－４２の化合物が好ましく、化合物Ｂ－８、Ｂ－１３、Ｂ－１４およびＢ－１５がより好ましい。
　本発明における下記式（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
（式中、
　Ａｃは、Ｃ６～Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ３～Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル）、－Ｏ－ベンジル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－アリール、－Ｓ－Ｒ２ｃ、－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ６のアルキル）、および－ＳＯ２－フェニルからなる群より選択される１～３個の基Ｑｃで置換されていてもよい。
　Ｘｃ、Ｙｃ、およびＺｃはＣＲ５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘｃ、Ｙｃ、およびＺｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ５ｃを表す。
　Ｒｃは、水素原子、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
　Ｒ１ｃは、水素原子、アミノ基またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
　Ｒ２ｃは、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
　Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一または互いに異なって、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、ここで、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和複素環を形成してもよい。
　Ｒ５ｃは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
で表されるピラゾール化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、
（Ｃ－１）１－（４－シアノ－５－フェニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（Ｃ－２）１－［４－シアノ－５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（Ｃ－３）１－［４－シアノ－５－（３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（Ｃ－４）１－［４－シアノ－５－（４－メチルフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（Ｃ－５）１－［４－シアノ－５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（Ｃ－６）１－［４－シアノ－５－（チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
（Ｃ－７）１－［４－シアノ－５－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
が挙げられる。
　また、式（ＩＩＩ）で表される化合物は、ＷＯ２０１４／１５７７４０記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　Ａｃの好ましい「アリール基」または「ヘテロアリール基」としては、フェニル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ピラニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル基、トリアジニル基、トリアゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサゾリル基等が挙げられ、フェニル基、チエニル基がより好ましい。
　Ａｃは、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ３～Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル）、－Ｏ－ベンジル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－アリール、－Ｓ－Ｒ２ｃ、－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ６のアルキル）、および－ＳＯ２－フェニルからなる群より選択される１～３個の基Ｑｃで置換されていてもよい。ＡｃがＱｃで置換される場合、Ｑｃの個数は１または２個であることが好ましい。Ａｃは、無置換であるか、ハロゲン原子、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ３～Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、－Ｏ－Ｒ２ｃ、および－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル）からなる群より選択される基Ｑｃにより置換されていることが好ましい。Ａｃは、無置換であるか、ハロゲン原子、メチル基、およびメトキシ基からなる群より選択される基Ｑｃにより置換されていることがより好ましい。ハロゲン原子としてはフッ素原子が好ましい。
　特に好ましいＡｃは、例えば以下の構造式で表すことができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　前記式（ＩＩＩ）中、Ｒｃは、水素原子、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。好ましい「Ｃ１～Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ｔ－ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、Ｒｃは、水素原子、またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
　前記式（ＩＩＩ）中、Ｒ１ｃの好ましい「Ｃ１～Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ｔ－ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、Ｒ１cは、水素原子、アミノ基またはメチル基がより好ましく、水素原子が特に好ましい。
　Ｒ２ｃは、好ましい「Ｃ１～Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ｔ－ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、Ｒ２ｃは、水素原子、またはメチル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
　Ｒ３ｃおよびＲ４ｃにおいて、好ましい「Ｃ１～Ｃ６のアルキル基」としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、イソプロピル基、イソブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、イソペンチル基、２－メチルブチル基、ネオペンチル基、１－エチルプロピル基、４－メチルペンチル基、３－メチルペンチル基、２－メチルペンチル基、１－メチルペンチル基、３，３－ジメチルブチル基、２，２－ジメチルブチル基、１，１－ジメチルブチル基、１，２－ジメチルブチル基、１，３－ジメチルブチル基、２，３－ジメチルブチル基、１－エチルブチル基、２－エチルブチル基、ｔ－ペンチル基、およびイソヘキシル基等が挙げられ、好ましい「単環式含窒素飽和複素環」としては、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、アゼパン、ジアゼパン、アゾカン、モルホリン、チオモルホリン、テトラヒドロピリジン環等が挙げられる。「単環式含窒素飽和複素環」は、水素原子、メチル基、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンがより好ましく、水素原子、メチル基およびモルホリンが特に好ましい。
　Ｘｃ、ＹｃおよびＺｃはＣＲ５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘｃ、ＹｃおよびＺｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ５ｃを表す。Ｘｃ、Ｙｃ、Ｚｃのうちいずれかが窒素原子である場合、Ｙｃが窒素原子であることが好ましい。
　Ｒ５ｃとしては、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、水素原子が好ましい。
　上記式（ＩＩＩ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましく、これに特に好ましい置換基を適用したものがさらに好ましい。また、上記式（ＩＩＩ）の好ましい置換基の組み合わせは、ＷＯ２０１４／１５７７４０にも記載されている。
　式（ＩＩＩ）で表される化合物において、化合物Ｃ－１からＣ－７の化合物が好ましく、化合物Ｃ－１、Ｃ－３およびＣ－４がより好ましい。
　本発明における式（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
（式中、
　Ｒ０ｄは、次のＲ０１ｄまたはＲ０２ｄを表す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　Ｒ１ｄは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲｄ、環を形成していてもよいＮＲｄＲｄ’、またはＳＲｄを表し、ここで、ＲｄおよびＲｄ’は独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
　Ｒ２ｄは、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。
　Ｘ１ｄは、ＣＲ３または窒素原子を表し、ここで、Ｒ３は水素原子、またはハロゲン原子を表す。
　環Ａｄは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１～４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。）
で表されるアゾールカルボン酸化合物またはそれらの医薬上許容される塩としては、例えば、
（Ｄ－１）２－（４－イソブトキシ－３－チアゾール－５－イル－フェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｄ－２）２－（４－イソブトキシ－３－オキサゾール－５－イル－フェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
（Ｄ－３）２－［４－イソブトキシ－３－（１－メチルテトラゾール－５－イル）－フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
が挙げられる。
　また、式（ＩＶ）で表される化合物は、ＷＯ２０１６／０１７６９９記載の方法など、公知の方法により製造することができる。
　式（ＩＶ）中、Ｒ１ｄは、好ましくは、ＯＲｄである。Ｒ１ｄがＯＲｄまたはＳＲｄのとき、Ｒｄは、好ましくは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基である。より好ましくは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基またはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基である。特に好ましくは、イソプロピル基、イソブチル基、ネオペンチル基である。
　Ｒ１ｄが１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基のとき、好ましくは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ３のアルキル基、Ｃ１～Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基であり、より好ましくは、フッ素原子で置換されていてもよいフェニル基である。
　Ｒ２ｄは、好ましくは、水素原子またはＣ１～Ｃ３のアルキル基であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基が挙げられる。より好ましくは、水素原子およびメチル基である。特に好ましくは、メチル基である。
　Ｒ０ｄがＲ０１ｄ、Ｒ０２ｄいずれの場合も、好ましいＲ１ｄおよびＲ２ｄは上記のとおりである。さらに、Ｒ０ｄがＲ０２ｄの場合、好ましいＲ２ｄとして、アミノ基および１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ３のアルキル基も挙げることができる。Ｒ０ｄがＲ０２ｄのとき、より好ましいＲ２ｄは水素原子およびアミノ基である。
　Ｘ１ｄはＣＲ３ｄまたは窒素原子を表し、Ｒ３ｄは水素原子またはハロゲン原子を表す。
　環Ａｄは、環Ａｄ上の炭素原子により、Ｘ１ｄを含むベンゼンまたはピリジン環と結合する。環Ａｄにおける５または６員の単環性のヘテロアレーンとしては、次のような構造を挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　環Ａｄは、好ましくは、１または２個のＣ１～Ｃ３のアルコキシ基で置換されていてもよい１または２個のＣ１～Ｃ３のアルキル基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。より好ましくは、１または２個のメチル基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。好ましい環Ａｄの具体例は、例えば、以下のとおりである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　上記式（ＩＶ）中の置換基の組み合わせは、それぞれについて上述した好ましい基同士を組み合わせたものが好ましく、より好ましい基同士を組み合わせた物がより好ましく、これに特に好ましい置換基を適用したものがさらに好ましい。また、上記式（ＩＶ）の好ましい置換基の組み合わせは、ＷＯ２０１６／０１７６９９にも記載されている。
　式（ＩＶ）で表される化合物において、化合物Ｄ－１、Ｄ－２およびＤ－３が好ましい。
　本発明における認知症とは、世界保健機関による国際疾病分類第１０版（ＩＣＤ－１０）、米国精神医学会による精神疾患の診断・統計マニュアル改訂第３版（ＤＳＭ－ＩＩＩ－Ｒ）および第４版テキスト改訂版（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）ならびにそれらの改定版により認知症と診断される疾患として定義され、アルツハイマー型認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、脳血管性認知症、若年性認知症、パーキンソン病等を含む。
　本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。
　上記式（Ｉ）、（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（ＩＶ）で表される化合物は、必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ‐トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ｔ－オクチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチルグルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン、Ｎ，Ｎ’－ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　本発明の有効成分は、固形製剤、半固形製剤、および液状製剤等のいずれの剤形、経口剤および非経口剤（注射剤、経皮剤、点眼剤、坐剤、経鼻剤、および吸入剤等）のいずれの適用製剤であっても使用することができる。
　本発明の化合物またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有するＡＤ等の認知症の治療薬または予防薬は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
　本発明の有効成分の投与量としては、ＡＤ等の認知症の治療または予防に有効な量であり、かつ、患者の症状、年齢、体重、併用療法の種類、治療の頻度、望まれる効果の種類、あるいは投与法等に応じて定めることができる。投与は、連日投与または間歇的に投与しても良く、投与回数は、通常１～３回／日であり、通常成人１人あたり、１回につき０．５～１０００ｍｇ程度（好ましくは１０～１２０ｍｇ）であり、１日あたり０．５～３０００ｍｇ（好ましくは１０～３６０ｍｇ、より好ましくは１０～１２０ｍｇ）である。また、投与回数は、１～３回／週でもよく、この場合、通常成人１人あたり、１回につき０．５～１０００ｍｇ程度とする。このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
　以下、本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
［実施例１］　２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）のアルツハイマー病進行抑制作用
１．材料及び方法
　キサンチンオキシダーゼを強力に阻害する作用を有する化合物として２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸（化合物Ａ）を使用した。
　化合物Ａの濃度調製と投与量・投与方法は次の要領で行った。
　基剤として、０．５％メチルセルロースを作製した。化合物Ａ投与薬剤の調製は、微量薬剤の計量誤差と薬効の低下を回避するために、化合物Ａを溶剤としての０．５％メチルセルロースに溶解する際に、１０倍濃度のｓｔｏｃｋ　ｓｏｌｕｔｉｏｎを一旦作製した。即ち、化合物Ａを瑪瑙製の乳鉢にてすりつぶした後、少量の０．５％メチルセルロースを加え、懸濁させた。その後、徐々に少量の０．５％メチルセルロースを加え、完全に懸濁・溶解させた。最終的に１０ｍＬの０．５％メチルセルロースに化合物Ａ５０ｍｇを懸濁・溶解させ、５０ｍｇ化合物Ａ・０．５％メチルセルロース１０ｍＬ（５０ｍｇ／１０ｍＬ）の１０倍濃度のｓｔｏｃｋ　ｓｏｌｕｔｉｏｎを作製した。１０倍濃度のｓｔｏｃｋ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ［５０ｍｇ化合物Ａ・０．５％メチルセルロース１０ｍＬ（５０ｍｇ／１０ｍＬ）］を１週間毎に作製して冷蔵保存し、投与当日その都度１０倍濃度のｓｔｏｃｋ　ｓｏｌｕｔｉｏｎを十二分に撹拌しながら１０倍希釈し、マウスに投与時にも撹拌した状態で薬剤を胃ゾンデに吸引して、投与濃度にした。
　以上の方法により、即ち、投与濃度として、最終的に１０ｍＬの０．５％メチルセルロースに５ｍｇの化合物Ａが懸濁・溶解している濃度、即ち、５ｍｇ化合物Ａ・０．５％メチルセルロース１０ｍＬ（５ｍｇ／１０ｍＬ）の試験液を作製し、化合物Ａをマウス体重１ｋｇ当たり５ｍｇ（５ｍｇ／ｋｇ）を１日１回経口的に投与した。
　プラセボとしては、溶剤である０．５％メチルセルロースのみをマウス体重１ｋｇ当たり１０ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）、即ち、薬剤投与マウスの溶剤と等容量を１日１回経口投与した。
　経口投与の方法は、プラスチックシリンジにて正確に容量を測量し、プラスチックシリンジに直接マウス用胃ゾンデをつなげ、経口・経食道的に確実に投与した。
　実験動物として、ヒトアルツハイマー病のアミロイドβ前駆体タンパク質の６９５アミノ酸をコードする遺伝子のスウェーデン変異を有する遺伝子、及びヒトタウタンパク質遺伝子の３０１番目のプロリンがロイシンに変異した（Ｐ３０１Ｌ）の変異遺伝子の両ヒト遺伝子を高発現するＴｇ（ＡＰＰＳＷＥ）２５７６ＫｈａＴｇ（Ｐｒｎｐ－ＭＡＰＴ＊Ｐ３０１Ｌ）ＪＮＰＬ３ＨＩｍｃ系統のアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ　Ｆａｒｍｓ，Ｉｎｃ．，）を使用した。当該アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスはＳＰＦ（ｓｐｅｃｉｆｉｃ　ｐａｔｈｏｇｅｎ　ｆｒｅｅ：特定病原体のいない微生物制御状態）下で飼育され、およそ２年間生存可能である。
　実験期間が長期間に及ぶために、自然定着の微生物を保有するマウスにおける感染症等を排除し、可能な限り、個体差を最小限にさせる目的で、当該アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスを購入後、個別に４週間隔離し、ＳＰＦであることを再度確認した。雄性マウス１０匹を５匹ずつ２群（化合物Ａ治療投与群（ｎ＝５）とコントロール群（ｎ＝５）であるメチルセルロース投与群）に分けた。
　このマウスでは、自然経過として、生後１年齢（３６５日齢）以上の脳においてヒトアルツハイマー病の病理組織像のｈａｌｌｍａｒｋである老人斑（Ｓｅｎｉｌｅ　Ｐｌａｑｕｅ（ＳＰ））と神経原線維変化（Ｎｅｕｒｏｆｉｂｒｉｌｌａｒｙ　Ｔａｎｇｌｅ）の出現が確認されるが、生後２年齢の正常マウスの脳においては、老人斑と神経原線維変化は認められない。この知見とヒトアルツハイマー病の神経病理所見に基づいて、このマウスは生後１年齢においてヒトにおけるアルツハイマー病に相当する疾病を発症していると結論づけた。この結論に基づいて、実際のヒトへの臨床応用をも考慮して、このマウスにおいてアルツハイマー病の病理組織像のｈａｌｌｍａｒｋである老人斑と神経原線維変化が出現する生後１年齢の時点（アルツハイマー病発症後）に投与を開始した。
　生後１年齢の時点までは経過観察を行い、生後１年齢の時点から、化合物Ａ治療群（ｎ＝５）には化合物Ａの５ｍｇ／ｋｇを胃ゾンデを用いて連日経口投与した。０．５％メチルセルロースコントロール群（ｎ＝５）には０．５％メチルセルロースのみをマウス体重１ｋｇ当たり１０ｍＬ（１０ｍＬ／ｋｇ）を胃ゾンデを用いて連日経口投与した（図１）。
　生後６９０日以前の０．５％メチルセルロースコントロール群において１匹のマウスが突然死したため、生後６９０日以上生存した化合物Ａ治療群の５匹と０．５％メチルセルロースコントロール群の４匹の合計９匹を実験動物として採用した。
　生後６９０－７００日齢の時点で、化合物Ａ治療群のマウス５匹とコントロール群のマウス４匹の合計９匹の各個体の臓器組織のサンプリング方法を以下のごとく実施した。
　９匹のマウスに個体体重１ｇ当たり１ｍＬのペントバルビタールナトリウム（商品名：ネンブタール；大日本住友製薬）を腹腔内注射して全身麻酔を施行した。完全に麻酔下にあることを確認した後、麻酔下にある各個体を二酸化炭素処理により安楽死させ、開腹及び開胸を行った。右心室からの採血後、左心室の大動脈経由により、生理的食塩水にて全身臓器の血液を除去した。その後直ちに、大脳の右前頭葉の一部分、脊髄の一部分、心臓の左右両心室の一部分、右肺の一部分、肝臓の一部分、左右腎臓の一部分、左精巣の各新鮮臓器を採取し、ドライアイスにて瞬間凍結させた。その後、各新鮮臓器と血清を－８０℃の超低温フリーザーに保存した。各新鮮臓器の瞬間凍結操作と同時並行操作として、各新鮮臓器として採取した部分を除く残存臓器部分と他の全ての臓器を４％パラホルムアルデヒド・０．１Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．３）にて直ちに浸潤固定した。
　大脳・小脳・脳幹・脊髄などの全臓器をパラフィンに包埋してミクロトームで薄切した。臓器組織の処理は、臓器組織の固定、脱水、脱エタノール、パラフィン浸透、パラフィン包埋、及びパラフィン切片作製の下記６ステップの操作にて実施した。
（１）臓器組織の固定は、各組織を４％パラホルムアルデヒド・０．１Ｍカコジル酸緩衝液（ｐＨ７．３）にて浸潤固定した。
（２）臓器組織の脱水は、リン酸緩衝生理食塩水（Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ　ｂｕｆｆｅｒｅｄ　ｓａｌｉｎｅ：ＰＢＳ）で３回洗浄した。その後、水道水の流水にて一晩洗浄後、７０％エタノールにて１２時間室温、８０％エタノールにて１２時間室温、９０％エタノールにて１２時間室温、９９．５％エタノールにて１２時間室温、もう一度９９．５％エタノールにて１２時間室温、１００％エタノールにて１２時間室温、無水エタノールにて１２時間室温にて浸透させ、臓器組織の水分をエタノールに完全に置換した。
（３）脱水用のエタノールを除去するために、クロロホルムにて置換した。クロロホルム置換は、クロロホルム槽内にて室温で２時間３回浸透させた。
（４）臓器組織のパラフィン浸透工程は、臓器組織をクロロホルム槽から６０℃パラフィン槽に移すことにより実施した。
（５）６０℃パラフィン槽内にて、２時間４回浸透させることにより、完全にクロロホルムを抜き、臓器組織にパラフィン浸透を完全に実施した。その後、包埋用パラフィンにて、臓器組織をパラフィン内に包埋した。
（６）パラフィン切片の作製は、パラフィン包埋された臓器組織のパラフィンブロックを、ミクロトームにて６μｍ厚で薄切した。
　マウスの大脳の神経病理組織像、特に、老人斑と神経原線維変化の神経病理組織像の正当性を評価する目的で、臨床神経病理学的確定診断がなされているアルツハイマー病の４例の剖検症例の大脳パラフィンブロックを使用した。
　マウスの大脳を底面から観察して乳頭体を確認した。炭素鋼両刃（ＦＡ－１０；フェザー安全剃刀）の中央にて、両刃を切断し、両刃を二つの片刃とした。このようにして作製した炭素鋼片刃を使用して、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳の乳頭体中央部に、最初の冠状断の割面を作製した。
　この乳頭体冠状割面から約２ｍｍ厚の大脳冠状割面を吻側方向と尾側方向の両方向に連続して切り出した。脳幹小脳の部位では、橋の左右の三叉神経を含み、且つ脳幹長軸に直角になる割面平面にて最初の割面を作製した。大脳と同様に約２ｍｍ厚の脳幹小脳割面を吻側方向と尾側方向の両方向に連続して切り出した。
　組織化学的染色と免疫組織化学的染色は以下の方法により行った。
（１）パラフィン切片の組織化学及び免疫組織化学的染色に先立ち、以下の脱パラフィン・親水操作を行った。脱パラフィン操作として、パラフィン切片をキシレン槽内に５分間４回入れ、次に親水操作として、脱パラフィン切片を１００％エタノール槽内に５分間２回、９５％エタノール槽内に５分間１回、９０％エタノール槽内に５分間１回、８０％エタノール槽内に５分間１回入れた。その後、水道水の流水にて洗浄を５分間行った。
（２）組織化学的染色としてヘマトキシリン・エオシン（ｈｅｍａｔｏｘｙｌｉｎ　ａｎｄ　ｅｏｓｉｎ：ＨＥ）染色を行った。ＨＥ染色操作後の切片は、脱水・透徹・封入の各工程を実施した。まず脱水工程を以下の手順で行った。５０％エタノール１分間１回、７０％エタノール１分間１回、８０％エタノール１分間１回、９０％エタノール１分間１回、９５％エタノール１分間１回、１００％エタノール５分間１回、及び無水エタノール５分間１回。透徹工程は、キシレン５分４回浸透させた。封入工程は、封入剤（Ｎｅｗ　Ｍ・Ｘ；松浪硝子工業）をカバーグラスに少量たらし、空気を入れないように組織切片を覆った。
（３）免疫組織化学染色に関して、老人斑のコア蛋白質であるアミロイドβタンパク質（Ａβ）の検出と神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白の検出は以下の方法により実施した。
１）アミロイドβタンパク質検出方法：
　アミロイドβプロテイン免疫組織化学染色キット（Ｃｏｄｅ　Ｎｏ．２９９－５６７０１；和光純薬工業）を使用した。パラフィン切片におけるＡβ４０の検出には、キット内の抗アミロイドβプロテイン（１－４０）マウスモノクローナル抗体（クローンＮｏ．ＢＡ２７）を使用した。Ａβ４２の検出には、キット内の抗アミロイドβ－プロテイン（１－４２）マウスモノクローナル抗体（クローンＮｏ．ＢＣ０５）を使用した。最終的には、発色剤として、３，３’－ｄｉａｍｉｎｏｂｅｎｚｉｄｉｎｅ　ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ（ＤＡＢ；Ｄａｋｏ）を使用して可視化した。
２）リン酸化タウ蛋白の検出方法：
　以下の一次抗体とＡＢＣ（ａｖｉｄｉｎ－ｂｉｏｔｉｎ－ｉｍｍｕｎｏｐｅｒｏｘｉｄａｓｅ　ｃｏｍｐｌｅｘ）法との組み合わせによって施行した。
　一次抗体としては、抗リン酸化タウ蛋白（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ　ｔａｕ　ｐｒｏｔｅｉｎ；ＰＨＦ－ｔａｕ）マウスモノクローナル抗体（クローン：ＡＴ８；Ｉｎｎｏｇｅｎｅｔｉｃｓ（現社名　富士レビオ（Ｆｕｊｉｒｅｂｉｏ））を使用した。ＡＢＣキットは、Ｖｅｃｔａｓｔａｉｎ　ＡＢＣ　Ｋｉｔ（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用した。
　最終的には、ＤＡＢを発色剤として可視化した。封入工程は、ＨＥ染色と同様に封入剤にて組織切片を封入した。
　ＨＥ染色・Ａβ４０免疫染色・Ａβ４２免疫染色・ＡＴ８免疫染色の各染色標本を、封入剤乾燥後、画像イメージ解析ソフト（ＦＬＶＦＳ－ＬＳ　Ｖｅｒ．１．１２；オリンパス）搭載の３ＣＣＤデジタルカメラシステム（ＦＸ３８０：オリンパス）装備の光学顕微鏡（ＢＸ４１：オリンパス）にて検鏡し、当該装置にて写真撮影と共に画像解析を実施した。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの病態が神経病理学的にヒトアルツハイマー病と同一であることを証明するために、予備実験として、雄性マウス１０匹を使用した。免疫組織化学的解析により、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいてはヒトアルツハイマー病の神経病理診断学的ｈａｌｌｍａｒｋであるＡβ４０とＡβ４２とがコア蛋白質であるアミロイド老人斑とリン酸化タウ蛋白質がコア蛋白質である神経原線維が６９０日齢以上のマウスにおいて多数出現していたが、Ａｇｅ－ｍａｔｃｈさせた正常マウスにおいては出現は認められなかった。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの老人斑に関しては、ルーチン染色であるＨＥ染色のみで、ヒトアルツハイマー病の老人斑と同様にその構造を容易に同定することが可能であった。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおいて出現する老人斑と神経原線維変化は、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的ｈａｌｌｍａｒｋである老人斑や神経原線維変化と神経病理学的には、同一構造物であった（図２）。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける、免疫染色で同定されたＡβ４０及びＡβ４２がコア蛋白質であるアミロイド老人斑及びＨＥ染色で同定された老人斑の好発部位は、海馬（Ａｍｍｏｎ角）、海馬台、大脳皮質（特に、ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ　ｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質））であった。リン酸化タウ蛋白質がコア蛋白質である神経原線維変化の好発部位は、視床下部、扁桃核であった。この神経病理学的解析予備実験に基づいて、薬剤治療効果の評価方法として、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳割面と脳幹・小脳割面において、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的ｈａｌｌｍａｒｋである老人斑と神経原線維変化の好発部位の割面を中心に、組織化学的及び免疫組織化学的に定量的に解析した（図３）。
　薬剤のアルツハイマー病に対する治療効果判定は、マウスにおける、ヒトアルツハイマー病の神経病理組織学的ｈａｌｌｍａｒｋである老人斑の出現数と神経原線維変化を有する神経細胞数の抑制を以下の方法に従って定量的に解析して判定した。
　老人斑に関しては、老人斑数と老人斑の大きさ（老人斑の成長度合い）との二つの要素を考慮して検索した。即ち、老人斑の直径が１００μｍ以上を大型老人斑、直径が５０μｍ以下を小型老人斑、老人斑の直径が５０μｍと１００μｍの中間であった老人斑を中型老人斑とに分類したうえで、それぞれの数を計測した（図４）。数の計測に際しては、ｄｏｕｂｌｅ　ｂｌｉｎｄにて実施した。即ち、神経病理学的定量的解析では、標本に単なる個体識別番号しか記載せず、標本における細胞数を測定する際に、それがプラセボ又は化合物Ａのいずれの投与群のものであったかを知ることができない状況にて実施した。
　神経原線維変化に関しては、神経原線維変化を有している神経細胞の個数のみをもって評価した。数の計測に際しては、老人斑数と同様にｄｏｕｂｌｅ　ｂｌｉｎｄにて実施した。
　老人斑の出現数と神経原線維変化を伴う神経細胞数の定量的数値は、平均値±標準偏差で表示した。当該研究に関しての統計解析はソフトウエアＳｔａｔｖｉｅｗ（Ｖｅｒ．５．０，ＳＡＳ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　Ｉｎｃ．，）を用いて実施した。有意差検定にはＭａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定またはＫｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定を用い、危険率Ｐ＜０．０５を持って統計的有意差があると判定した。
２．結果
（１）老人斑
１）老人斑の神経病理学的形態的特徴
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における海馬を含む乳頭体冠状断割面の病理組織標本を図５、図６、図７、図８、図９、および図１０に示す。　６９０日齢までと６９０日齢を超した正常マウスには出現しない老人斑が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの海馬において、ＨＥ染色で容易に同定できた。アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑は、神経病理学的形態的特徴として、中心部がＨＥ染色で濃く染色されるｃｏｒｅと表現される部位が有り、その周辺がＨＥ染色で淡く染色されるｈａｌｌｏを有する構造物からなるタイプの老人斑と、ＨＥ染色で淡く染色されるｈａｌｏのみからなる老人斑の二種類の老人斑が存在していた。ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑とＨＥ染色上は同一であった。ＨＥ染色上、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現する老人斑のうち、前者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のｃｌａｓｓｉｃａｌ　ｔｙｐｅ　ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅｓに相当し、後者の老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現する老人斑のｄｉｆｆｕｓｅ　ｔｙｐｅ　ｓｅｎｉｌｅ　ｐｌａｑｕｅｓに相当するものであった。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現するＨＥ染色で同定できた老人斑は、抗Ａβ４０抗体と抗Ａβ４２抗体のいずれか、あるいは両方の抗体で同定できた。０．５％メチルセルロース投与コントロール群に出現した老人斑（図５、図６、および図７）と、化合物Ａ治療群に出現した老人斑（図８、図９、および図１０）とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスに出現したＡβ４０・Ａβ４２免疫染色陽性老人斑は、ヒトアルツハイマー病で出現するＡβ４０・Ａβ４２免疫染色陽性老人斑と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
２）老人斑数の定量的解析結果
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の神経病理組織学的特徴が、ヒトアルツハイマー病の老人斑の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物Ａ治療群の両者における老人斑の神経病理組織学的特徴が同一であったことから、老人斑に関しては、老人斑数とその直径の大きさ（成長度合い）の定量的解析結果をもって、化合物Ａによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおける老人斑の好発部位を考慮して、ＨＥ染色・Ａβ４０免疫染色・Ａβ４２免疫染色の三連続染色に基づいて、乳頭体の冠状断割面（海馬・海馬台を含む）とｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ　ｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質）の大脳冠状断割面（海馬・海馬台・ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ　ｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質）を含む大脳皮質）において出現している老人斑を計測した。
　化合物Ａ治療群の大脳１冠状断割面あたりの大型老人斑の数の平均値±標準誤差は、７．９±１．３、コントロール群は１４．５±２．６、中型老人斑の数は、３１．２±３．９、コントロール群は５１．４±６．８、小型老人斑の数は、１４８．５±１３．２、コントロール群は１１２．０±８．０であった（図１１）。
　統計学的に解析した結果、大型老人斑の数と中型老人斑の数の比較では、化合物Ａ治療群はコントロール群と比較して有意に老人斑の数は減少していた（ｐ＝０．０３３，ｐ＝０．００６，Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定）。小型老人斑の数には有意差は認められなかった（ｐ＝０．０５５，Ｍａｎｎ－ＷｈｉｔｎｅｙのＵ検定）（図１１）。
（２）神経原線維変化
１）神経原線維変化の神経病理学的形態的特徴
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの大脳における扁桃核及び視床下部を含む大脳冠状断割面の病理組織標本を図１２、図１３、図１４、および図１５に示す。
　７００日齢までと７００日齢を超した正常マウスには出現しない神経原線維変化が、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスの視床下部と扁桃核において、神経原線維変化のコア蛋白質であるリン酸化タウ蛋白質を同定するＡＴ８免疫染色にて容易に同定できた。０．５％メチルセルロース投与コントロール（対照）群のマウスに出現したＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞（図１２（ＨＥ染色）、図１３（ＡＴ８染色））と、化合物Ａ投与治療群のマウスに出現したＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞（図１４（ＨＥ染色）、図１５（ＡＴ８染色））とは、神経病理学的形態的及び染色学的には同一であった。また、両群のマウスに出現したＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞は、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞と神経病理学的形態的及び染色学的に同一であった。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化は、ルーチン染色のＨＥ染色では同定困難であった。一方、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化は、ヒトアルツハイマー病に精通した神経病理学者においては、ＨＥ染色のみで、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有した神経細胞の一部は同定可能の構造物である。この経験的事実に基づけば、ＨＥ染色上は、アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化と、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化とは当該所見の点で同一でない点が認められた。しかしながら、ヒトアルツハイマー病で出現するＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化もアルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化も共に、神経原線維変化の検出感度は、ＡＴ８免疫染色の方が、ＨＥ染色よりも遙かに高いという事実に基づき、神経原線維変化を有する神経細胞に関しては、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化をもって評価した。
２）ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞数の定量的解析
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴は、ヒトアルツハイマー病のＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴と同一であり、且つコントロール群と化合物Ａ治療群の両者におけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の神経病理組織学的特徴が同一であった。この結果に基づいて、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化に関しては、ＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の定量的解析結果をもって、化合物Ａによるヒトアルツハイマー病抑制の有効性を評価した。
　アルツハイマー病モデルダブルトランスジェニックマウスにおけるＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の好発部位を考慮して、視床下部を含む大脳冠状断割面と扁桃核の最大径が出現する大脳冠状断割面において出現しているＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞を計測した。
　化合物Ａ治療群の大脳１冠状断割面あたりのＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数の平均値±標準誤差は、７０．２±３２．８であり、０．５％メチルセルロース投与コントロール群の大脳１冠状断割面あたりのＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数は、２８７．３±２９．３であった。
　統計学的に解析した結果、化合物Ａ治療群はコントロール群に比べて、有意にＡＴ８免疫染色陽性神経原線維変化を有する神経細胞の数が減少していた（ｐ＝０．０１４，Ｋｒｕｓｋａｌ－Ｗａｌｌｉｓ検定）（図１６）。
　以上のとおり、キサンチンオキシダーゼの選択的な阻害剤である化合物Ａはアルツハイマー病の原因遺伝子に基づくモデルマウスに対してその病理学的所見から、疾病の進行を著しく抑制することが示された。すなわち、キサンチン酸化還元酵素の選択的な阻害剤である化合物Ａは、経口投与によって、アルツハイマー病モデルマウスの大型老人斑と中型老人斑の数を有意に抑制することがわかった。また、化合物Ａは、経口投与によって、アルツハイマー病モデルマウスにおける神経原線維変化、すなわち、リン酸化されたｔａｕタンパクの神経細胞内への蓄積を大幅に抑制することがわかった。
　上記化合物Ａと同様に、本実施例記載の方法で、本明細書に記載の他の化合物、例えば、化合物Ｂ－１～Ｂ－４２、Ｃ－１～Ｃ－７およびＤ－１～Ｄ－３についても薬効を確認することができる。
　以上より、式（Ｉ）、式（ＩＩ）、式（ＩＩＩ）もしくは式（ＩＶ）の化合物は、アルツハイマー病等の認知症の治療または予防に有用であると考えられる。
　本発明は、ＡＤ等の認知症の治療または予防に使用することができる。

Claims (6)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、
    　Ｒ１ａは、Ｃ１～Ｃ８アルコキシ基、モルホリノ基、４－メチルピペラジン－１－イル基またはピペリジノ基を表す。
    　Ｒ２ａは、ニトロ基またはシアノ基を表す。
    　Ｘａは、カルボキシル基またはＣ２～Ｃ７アルコキシカルボニル基を表す。
    　Ｙａは、水素原子またはＣ１～Ｃ６アルキル基を表す。）
    で表される２－フェニルチアゾール化合物；
    　式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式中、
    　Ｒ１ｂは、ＯＲｂ、環を形成していてもよいＮＲｂＲｂ’、またはＳＲｂを表し、ここで、ＲｂおよびＲｂ’は、独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルキル基、Ｃ１～Ｃ８のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
    　Ｒ２ｂは、水素原子またはＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。
    　Ｘ１ｂ、Ｘ２ｂ、およびＸ３ｂは、独立して、ＣＲ３ｂもしくは窒素原子であるか、またはＸ１ｂがＣＲ３ｂもしくは窒素原子であり、Ｘ２ｂとＸ３ｂが一緒になってベンゼン環を形成する。
    　Ｒ３ｂは、水素原子またはＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。）
    で表されるアゾールベンゼン化合物；
    　式（ＩＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    　Ａｃは、Ｃ６～Ｃ１０のアリール基またはヘテロアリール基を表し、ここで、アリール基またはヘテロアリール基は、無置換であるか、または同一もしくは互いに異なって、ハロゲン原子、－ＣＮ、－ＮＯ２、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ３～Ｃ７のシクロアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル基、フェニル基、－ＣＨ２－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－Ｒ２ｃ、－Ｏ－（Ｃ１～Ｃ６のハロゲノアルキル）、－Ｏ－ベンジル、－Ｏ－フェニル、－Ｏ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－ＮＲ３ｃＲ４ｃ、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ２ｃ、－ＣＯ－アリール、－Ｓ－Ｒ２ｃ、－ＳＯ２－（Ｃ１～Ｃ６のアルキル）、および－ＳＯ２－フェニルからなる群より選択される１～３個の基Ｑｃで置換されていてもよい。
    　Ｘｃ、Ｙｃ、およびＺｃはＣＲ５ｃまたは窒素原子を表し、ここで、Ｘｃ、Ｙｃ、およびＺｃのうち１つは窒素原子を表し、残り２つはＣＲ５ｃを表す。
    　Ｒｃは、水素原子、またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
    　Ｒ１ｃは、水素原子、アミノ基またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
    　Ｒ２ｃは、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。
    　Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは、同一または互いに異なって、水素原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基であり、ここで、Ｒ３ｃおよびＲ４ｃは一体となって、これらが結合する窒素原子と共に単環式含窒素飽和複素環を形成してもよい。
    　Ｒ５ｃは、水素原子、ハロゲン原子またはＣ１～Ｃ６のアルキル基を表す。）
    で表されるピラゾール化合物；もしくは
    　式（ＩＶ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式中、
    　Ｒ０ｄは、次のＲ０１ｄまたはＲ０２ｄを表す。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     　Ｒ１ｄは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいアリール基、ＯＲｄ、環を形成していてもよいＮＲｄＲｄ’、またはＳＲｄを表し、ここで、ＲｄおよびＲｄ’は独立して、水素原子、１もしくは複数のＣ１～Ｃ８のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくは水酸基で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基、１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基、ハロゲン原子もしくはシアノ基で置換されていてもよいアリール基、または１もしくは複数のＣ１～Ｃ６のアルキル基、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいヘテロアリール基を表す。
    　Ｒ２ｄは、水素原子、アミノ基、または１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ８のアルキル基を表す。
    　Ｘ１ｄは、ＣＲ３ｄまたは窒素原子を表し、ここで、Ｒ３ｄは水素原子、またはハロゲン原子を表す。
    　環Ａｄは、１もしくは複数のＣ１～Ｃ３のアルコキシ基もしくはハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルキル基、１もしくは複数のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１～Ｃ６のアルコキシ基、およびハロゲン原子からなる群より選択される１～４個の基で置換されていてもよい５または６員の単環性のヘテロアレーンを表す。）
    で表されるアゾールカルボン酸化合物；
    またはそれらの医薬上許容される塩を有効成分として含有する、認知症の治療薬または予防薬。
  2. 　化合物が、以下の（Ａ）：
    （Ａ）　２－（３－シアノ－４－イソブチルオキシフェニル）－４－メチル－５－チアゾールカルボン酸
    の化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の治療薬または予防薬。
  3. 　化合物が、以下の（Ｂ－１）～（Ｂ－４２）：
    （Ｂ－１）　２－[３－（１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２）　４－メチル－２－[３－（２－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－３）　２－[３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－４）　４－メチル－２－[３－（３－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－５）　４－メチル－２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－６）　４－メチル－２－[３－（５－メチル－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－１－イル）－４－（２－メチルプロポキシ）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－７）　４－メチル－２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－８）　４－メチル－２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－９）　２－[４－（２，２－ジメチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１０）　２－[４－（シクロブチルメトキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１１）　２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１２）　２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３－トリアゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１３）　４－メチル－２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１４）　４－メチル－２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１５）　２－[４－（２，２－ジメチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１６）　２－[４－（シクロブチルメトキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１７）　２－[４－（シクロペンチルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１８）２－[４－（３－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－１９）２－[４－（２－ヒドロキシ－２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２０）２－[４－（プロパン－２－イルオキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２１）　２－[４－（２－メチルプロポキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２２）　４－メチル－２－[４－フェノキシ－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２３）　２－[４－（２－フルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２４）　２－[４－（２－メトキシフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２５）　２－[４－（２，６－ジフルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２６）　２－[４－（３－フルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２７）　２－[４－（３－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２８）　２－[４－（２－クロロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－２９）　２－[４－（４－フルオロ－３－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
    カルボン酸
    （Ｂ－３０）　２－[４－（４－フルオロ－２－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
    カルボン酸
    （Ｂ－３１）　２－[４－（２，４－ジフルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－３２）　２－[４－（２－フルオロ－６－メトキシフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５
    －カルボン酸
    （Ｂ－３３）　２－[４－（２－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－３４）　２－[４－（４－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－３５）　２－[４－（３－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
    カルボン酸
    （Ｂ－３６）　２－[４－（２，５－ジフルオロフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－３７）　２－[４－（２－フルオロ－５－メチルフェノキシ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１，３－チアゾール－５－
    カルボン酸
    （Ｂ－３８）　４－メチル－２－｛４－[（２－メチルプロピル）スルファニル]－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル｝－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－３９）　４－メチル－２－[４－（プロパン－２－イルスルファニル）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－４０）　４－メチル－２－｛４－[（４－メチルフェニル）スルファニル]－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル｝－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－４１）　２－[４－（Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－４－メチル－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｂ－４２）　４－メチル－２－[４－（ピロリジン-１-イル）－３－（１Ｈ－１，２，３，４－テトラゾール－１－イル）フェニル]－１,３－チアゾール－５－カルボン酸
    より選択されるいずれかの化合物またはその薬上許容される塩である、請求項１に記載の治療薬または予防薬。
  4. 　化合物が、以下の（Ｃ－１）～（Ｃ－７）：
    （Ｃ－１）　１－（４－シアノ－５－フェニルピリジン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    （Ｃ－２）　１－［４－シアノ－５－（２－フルオロフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    （Ｃ－３）　１－［４－シアノ－５－（３－メチルフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    （Ｃ－４）　１－［４－シアノ－５－（４－メチルフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    （Ｃ－５）　１－［４－シアノ－５－（２－フルオロ－３－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    （Ｃ－６）　１－［４－シアノ－５－（チオフェン－３－イル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    （Ｃ－７）　１－［４－シアノ－５－（２－フルオロ－４－メトキシフェニル）ピリジン－２－イル］－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボン酸
    より選択されるいずれかの化合物またはその薬上許容される塩である、請求項１に記載の治療薬または予防薬。
  5. 　化合物が、以下の（Ｄ－１）～（Ｄ－３）：
    （Ｄ－１）　２－（４－イソブトキシ－３－チアゾール－５－イル－フェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｄ－２）　２－（４－イソブトキシ－３－オキサゾール－５－イル－フェニル）－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    （Ｄ－３）　２－［４－イソブトキシ－３－（１－メチルテトラゾール－５－イル）－フェニル］－４－メチル－１，３－チアゾール－５－カルボン酸
    より選択されるいずれかの化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１に記載の治療薬または予防薬。
  6. 　認知症が、アルツハイマー型認知症である、請求項１～請求項５のいずれか１項に記載
    の治療薬または予防薬。
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