JP2005508974A - 神経細胞の保護のためのウチワサボテン抽出物又はそれから分離した化合物を用いた医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、ウチワサボテン(オプンティア・フィカス・インディカ;Opuntiaficus-indica)を酢酸エチルで抽出して得られた抽出物又はそれから分離した化合物を用いた神経細胞保護のための医薬組成物に関するものであって、アルツハイマー病、脳卒中、パーキンソン病のような脳神経系疾患、虚血によって引き起こされた細胞および組織の損傷、または心筋梗塞のような心血管系疾患の予防および治療に非常に有用である。
Description
本発明者らは、このような研究の一環として、様々な植物を対象に抗酸化物質を研究する途中、ウチワサボテン(Opuntia ficus-indica (LINNE) MILL.)から抗酸化作用および脳神経細胞保護効果を示す物質を確認した。
Koroshetz & Moskowitz著、1996年発行、Trends Neurosci. 17:227 Ebadiら著、1996年発行、Prog. Neurobiol. 48:1 Choi著、1988年発行、Neuron 1:623 Trejo-Gonzalezら著、1996年発行、J. Ethnopharmacol. 55:27-33 Ahn著、1998発行、Illustrated book of Korean medicinal herbs. Kyohaksa, 497 Galatiら著、2001年発行、J. Ethnopharmacol. 76:1-9 イ・ナムホら著、2000年発行、生薬学会誌31:412
以下、本発明を下記実施例によってさらに詳細に説明する。ただし、これらは本発明を例示するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
試験物質の抗酸化活性度はブロイスの方法(Blois, Nature 181:1199, 1958)を変形して電子供与能(Electron donating ability, EDA)で測定した。すなわち、試験物質を99.9%エタノールに溶解した後、一連の濃度変化を与えて適正濃度に希釈した。前記溶液10μLを100μM DPPH(1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl)溶液(99.9%エタノールに溶解)190μLと混合し、5秒間攪拌して37℃で30分間反応させた。反応が終了すると、515nmで吸光度を測定して対照群に対する吸光度の減少比率として電子供与能を計算し、それから50%抑制効果を示す濃度(IC50)を求めた。
キサンチン(Xanthine)とキサンチンオキシダーゼ(xanthine oxidase, XOD)の反応によって生成されるスーパーオキシド陰イオン(superoxide anion)の生成を抑制する効能を評価するために、トーダら(Toda, et al., Planta, Med. 57:8, 1991)の方法を下記のように行った。
スプラーグ・ドーリーラット胎子の大脳から分離した神経細胞の培養はチョら(Life Sci. 68:1567, 2001)の方法に従って行った。すなわち、16〜18日齢のスプラーグ・ドーリーラット胎子の大脳皮質部分を分離した後、解剖顕微鏡を用いて脳髄膜を除去した。これから得られた組織を25mMブドウ糖、5%ウシ胎児血清、5%馬血清、2mM L−グルタミンを含有する培地(MEM, Gibco BRL)でパスツールピペットを用いて単一細胞に分離した。分離した細胞をポリリジン(poly-L-lysine)とラミニンでコーティングされた24ウェル(well)細胞培養容器にウェル当たり4〜5×105細胞の密度で移植した後、37℃培養器で95%O2/5%CO2を保ちながら培養した。一週間当たり2回培養液の一部を交換し、移植後7〜9日目に10μMサイトシンアラビノサイド(cytosine arabinoside)を24〜72時間処理して神経細胞以外の細胞成長を抑制した。培養細胞は移植後10〜14日後に実験に用いた。
培養した大脳皮質の神経細胞をHEPES−調節された塩溶液(HCSS)で3回洗浄した後、キサンチン(0.5mM)およびキサンチンオキシダーゼ(10mU/mL)を含有する無血清培地(serum-free MEM;25mMブドウ糖、2mMグルタミンを添加したMEM)で10分間処理してスーパーオキシド陰イオンラジカルによる細胞損傷を誘発した。これをさらにHCSSで洗浄し、無血清MEMに培養液を交換して37℃培養器で95%O2/5%CO2を保ちながら20〜24時間培養した。過酸化水素による神経細胞の損傷は培養細胞を洗浄した後100μM過酸化水素を含有するHCSSで5分間処理した後、さらに洗浄し、無血清MEMに培養液を交換して20〜24時間培養して誘発した。このように損傷が誘発された神経細胞を様々な濃度の試験物質で1時間前処理した後、損傷誘発物質と試験物質を同時に加えて前記のように20〜24時間培養した後損傷の程度を下記参照例5に示すように測定した。
参照例4の方法に従って処理して培養した神経細胞を位相差顕微鏡を用いて形態学的に損傷の程度を評価するか、培養液の上層に遊離されるラクテートデヒドロゲナーゼ(lactate dehydrogenase, LDH)の量をピルベート(Sigma)を基質として測定した。酸化的神経損傷に対する試験物質の抑制効果は損傷を誘発しなかった対照群におけるLDHに対する百分率で表示した。実験結果は1回2群ずつ2〜4回繰り返して得たデータを平均して示し、50%抑制効果を示す濃度(IC50)はプリズム(Prism; Graphpad software Inc., USA)を用いた非線形回帰分析で計算した。
ラットの脳組織のうち、海馬(hippocampus)と皮質部位は妊娠してから17日経過したSDラットの胎児の脳から顕微鏡の下で摘出した。摘出した海馬と皮質は各々の細胞から分離されるようにピペットで細かく粉砕した後、粉砕物を遠心分離して得られた細胞のみをポリリジン(poly-L-lysine)がコーティングされた96ウエルプレートに分株した。この際、各ウエル当たりの海馬細胞は2.5×104細胞、皮質細胞は5×104細胞になるように各々添加した。各ウエルにB−27補充栄養液(Life technologies)2%、グルタメート25M、グルタミン0.5mMを含むニューロバサル(Neurobasal ;Life technologies)培養液200μLを添加した後、37℃で培養した。72時間後グルタメートを欠く混合培養液で培養液を交換した後引き続き培養した。神経毒性実験は7〜10日後に行った。
参照例6で製造された培養細胞にNMDA(Sigma)100μMで2時間処理して脳細胞損傷を誘発した。試験物質は与えられた濃度でNMDAとともに処理した後除去せずに実験期間(2時間)の間残存させた。NMDA処理後24時間後にLDH測定用キット(Boehringer Mannheim)を用いて培養液で遊離されたLDHの量を測定した。
参照例6で培養した脳細胞をDMEM培養液にB27補充栄養液を2%含む培養液を用いて培養し、B−27を除去したDMEMに交換して栄養不足による細胞死を誘導した。24時間後細胞壊死によって遊離されたLDHの量をLDH測定用キット(Boehringer Mannheim)で測定して細胞死の程度を定量した。
体重250〜300gの雄性スプラーグ・ドーリー系ラット(Sprague-Dawley,大韓実験動物センター)を実験動物として用いた。手術は実験当日に70%亜酸化窒素(N2O)と30%酸素(O2)をキャリアガスとして用いる1.5%イソフルラン(isoflurane,中外製薬のフォーラン液(登録商標))の吸入麻酔下で保温パッドと保温ランプを用いて実験動物の体温を約37±0.5℃に保持しながらナガサワとコグレ(Nagasawa and Kogure, Stroke 20:1037, 1989)の方法に準じて行った。
新鮮なウチワサボテンの果実(韓国の済州道産、京東市場から購入)を細かく切り、種を除去した後得られた果実7.8kgをメタノール40Lに浸漬して室温で4〜5日間抽出した後濾過した。3回にわたって抽出したメタノール溶液を40℃でロータリーエバポレータで濃縮してメタノール抽出物を得た。ウチワサボテン果実のメタノール抽出物498gを水1Lに懸濁した後ジクロロメタン(CH2Cl2,600mL×3)で抽出し、水層を酢酸エチル(EtOAc,600mL×3)で抽出した。。前記水層をさらにブタノール(BuOH,600mL×3)で十分抽出して各々の溶媒分画に分けた。分けられた分画に対して参照例1〜5の方法を用いてDPPHラジカル消去能、キサンチン/キサンチンオキシダーゼ−誘発神経毒性抑制効果、過酸化水素誘発神経毒性抑制効果を各々測定した。
ウチワサボテンを蒸熟して乾燥して粉砕加工した果実(韓国の済州道産、京東市場から購入)15kgをメタノール20Lに浸漬し、室温で4〜5日間抽出した後濾過した。メタノール溶液は40℃でロータリーエバポレータで濃縮してメタノール抽出物416.0gを得た。このうち、メタノール抽出物412gを水1.5Lに懸濁した後ジクロロメタン(800mL×3)で抽出し、水層を酢酸エチル(800mL×3)で抽出した。前記水層をさらにブタノール(800mL×3)で十分抽出して各々の溶媒分画に分けた。分けられた分画に対して参照例1〜5の方法を用いてDPPHラジカル消去能、キサンチン/キサンチンオキシダーゼ−誘発神経毒性抑制効果、過酸化水素誘発神経毒性抑制効果を各々測定した。
ウチワサボテンの新鮮な茎(韓国の済州道産、京東市場から購入)32.6kgをメタノール20Lに浸漬し、室温で4〜5日間抽出した後濾過した。3回にわたって抽出したメタノール溶液を40℃でロータリーエバポレータで濃縮して各々のメタノール抽出物を得た。ウチワサボテン茎のメタノール抽出物819.9gを水1Lに懸濁した後、ジクロロメタン(600mL×3)で抽出し、水層を酢酸エチル(600mL×3)で抽出した。前記水層をさらにブタノール(600mL×3)で十分抽出して各々の溶媒分画に分けた。分けられた分画に対して参照例1〜3の方法を用いてDPPHラジカル消去能、キサンチン/キサンチンオキシダーゼ−誘発神経毒性抑制効果、過酸化水素誘発神経毒性抑制効果を各々測定した。
ウチワサボテンの果実、加工した果実、茎のいずれも酢酸エチル分画の神経細胞保護活性が最も強く示されたので、これらの分画から脳神経細胞保護効能を示す成分を分離してその構造を同定しようとした。
ウチワサボテン茎の酢酸エチル分画4.98gを、展開溶媒としてメタノールを用い、固定相としてセファデックス(Cat. No. LH-20-100, Sigma)を用いるカラムクロマトグラフィー(4×5cm)を行って分離した。得られた分画を順相シリカゲルTLC(展開溶媒としてジクロロメタン:メタノール=5:1を使用)と逆相シリカゲルTLC(展開溶媒として水:メタノール=40:60を使用)を用いて観察した後、類似する極性を有する化合物同士集めて17個の亜分画(亜分画1〜17)に分けた。このうち、極性の低い分画である亜分画12を逆相カラムクロマトグラフィー(LiChroprep RP-18, 40〜63μm, 2.5×35cm,Cat. No. 13900, Merck)を行って精製した。溶出液は40%メタノールから始まり、60%メタノールまで次第に極性を高めながら行って極性によって12個の亜分画(亜分画12A〜12L)に分けた。このうち、純粋な化合物が重点的に存在する化合物分画である2番目の分画12Bを、メタノールを展開溶媒として用いたセファデックスカラムクロマトグラフィー(2.5×35cm)を行って3−オキソ−α−イオノールβ−D−グルコシド(90mg)を得た。中間程度の極性を示す5番目の亜分画(12E)は純粋な化合物としてジヒドロケンフェロール(30.7mg)が得られた。亜分画12Cからメタノールを展開溶媒として用いたセファデックスカラムクロマトグラフィー(2.5×35cm)を行ってジヒドロクエルセチン(77.5mg)を得た。また、亜分画12Iからは前記と同じ条件を用いたセファデックスカラムクロマトグラフィーと50%メタノールを用いた逆相カラムクロマトグラフィー(lichroprep RP-18, 40〜63μm, 2×35cm, Cat. No. 13900, Merck)を順次行ってクエルセチン3−メチルエーテル(59.3mg)を得た。最も遅く溶出された分画である亜分画12Kからはメタノールを展開溶媒としてセファデックスカラムクロマトグラフィーを行い、これをさらに逆相シリカゲルTLC(10×10cm×0.25mm, Cat. No. 15423, Merck, 50% MeOH)を用いてUVランプで単一化合物としてみられる化合物を分取してケンフェロール3−メチルエーテル(5.2mg)を得た。
ウチワサボテン果実の酢酸エチル分画1.82gを、セファデックスを用いたカラムクロマトグラフィー(4.0×26.5cm,メタノール)を行って分離した。得られた分画を順相シリカゲルTLCと逆相シリカゲルTLCを並行して展開溶媒の極性を変えながら展開し、類似する極性を有する化合物同士集めて13個の亜分画(亜分画1〜13)に分けた。亜分画11からは2.4mgのケンフェロールを、亜分画12からは3.6mgのクエルセチンが得られた。亜分画8はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(2×30cm)を行って分離した。この際、ジクロロメタンとメタノール(20/1)の混合溶媒を展開溶媒として用いて次第に極性を高めながらカラムを溶出させてジヒドロケンフェロール(6.1mg)を得た。亜分画9はシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー(1×18.5cm)を行って分離した。この際、ジクロロメタンとメタノール(20/1)の混合溶媒を展開溶媒として用いて次第に極性を高めながらカラムを溶出させてジヒドロクエルセチン(2.2mg)、ケンフェロール3−メチルエーテル(0.6mg)、クエルセチン3−メチルエーテル(3.0mg)を各々純粋に分離した。ウチワサボテンの加工した果実の酢酸エチル分画から成分を分離した結果、ウチワサボテンの果実と同様に、3−オキソ−α−イオノールβ−D−グルコシドは分離されず、他の成分は含量の差はあったが、すべて分離できた。
前記実施例4で得られた各成分に対する1H−NMR(300MHz)と13C−NMR(75MHz)スペクトルを測定し、各ピークの化学シフト値(chemical shift)を残留溶媒であるメタノールの化学シフト値(3.3ppm,49.8ppm)に対する相対値で示した。1H−NMR(300MHz)、13C−NMR(75MHz)および13C−1H相関関係スペクトルデータを各々下記表2および3に示す。
前記で分離・同定された活性成分に対して参照例1〜8の方法を用いてDPPHラジカル消去能、スーパーオキシド陰イオンラジカル消去能、キサンチン/キサンチンオキシダーゼ−誘発神経毒性抑制効果、過酸化水素誘発神経毒性抑制効果、NMDA活性化による神経毒性抑制効果、成長因子除去による細胞死滅に対する神経毒性抑制効果を各々測定した。
120分間の一時的局所脳虚血ラットモデルにおいて、虚血誘発後再灌流によって誘発される脳損傷を評価するためにTTC(2,3,5-triphenyltetrazolium chloride)染色(Bederson et al., Stroke 17:1304, 1986)を行った。中大脳動脈閉塞後約1日が経過した後断頭台を用いてラットを犠牲させ、迅速に脳を摘出した。脳冠側切片は脳鋳型(ASI Instruments, Warren, MI, USA)を用いて前頭極から1mmになる地点から2mmの厚さで連続的に切断して準備した。これらの切片の各々に0.9%生理食塩水で製造された2%TTC溶液を加え、37℃で60分間培養して染色した。TTCで染色された脳切片を10%リン酸緩衝ホルマリン(phosphate-buffered formalin)溶液で固定した後、各切片の裏面イメージをCCDカメラ付きのコンピュータを用いて獲得した。これから濃い赤色で染色されなかった、梗塞が起こった大脳皮質および線条体地域の面積(mm3)は映像分析用ソフトウェア(Optimas, Edmonds, WA, USA)を用いて測定し、梗塞容積(mm3)は切片の梗塞面積の総合計に切片の厚さをかけることによって計算した。この際、総梗塞容積は大脳皮質および線条体地域の各々における梗塞容積の合計として示した。一方、腫脹の効果を補完するために矯正梗塞容積を計算したが、各切片において矯正総梗塞面積は虚血の対側(左側)大脳半球の総面積から虚血の同側(右側)大脳半球の正常組織の面積を引くことによって計算し、矯正総梗塞容積は矯正総梗塞面積から前記のような方式で計算した。
前記実施例7と同様な方法で処理したラットの神経行動学的回復効果をレルトン(Relton)らの神経行動学的点数(neurological score)測定法(Stroke 28:1430, 1997)に従って下記のように測定した。
Claims (8)
- 脳神経系疾患、虚血性疾患若しくは心血管系疾患の予防又は治療のためのウチワサボテン(オプンティア・フィカス・インディカ;Opuntia ficus-indica)の酢酸エチル抽出物を用いた医薬組成物。
- ウチワサボテンの酢酸エチル抽出物が、有効成分としてケンフェロール、ジヒドロクエルセチンまたはクエルセチン3−メチルエーテルを含有することを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- ウチワサボテンの酢酸エチル抽出物がウチワサボテンの茎、果実または加工した果実の抽出物であることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- ウチワサボテンの酢酸エチル抽出物が
1)ウチワサボテンの茎、果実または加工した果実1kg当たりアルコール溶媒0.1〜10Lを添加し、室温で4〜5日間放置する段階;
2)段階1)から得られた抽出物を濾過および減圧留去してアルコール抽出物を得る段階;および
3)アルコール抽出物1kg当たり0.1〜10Lの水を加えた後、酢酸エチル(EtOAc)0.5〜2Lで抽出して得られることを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。 - 段階1)のアルコール溶媒が、低級アルコール、60%以上のアルコール水溶液およびアセトンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項3記載の医薬組成物。
- 脳卒中、脳震盪、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋梗塞若しくは脳梗塞の予防又は治療に用いられることを特徴とする請求項1記載の医薬組成物。
- 脳神経系疾患、虚血性疾患若しくは心血管系疾患の予防又は治療のためのケンフェロール、ジヒドロクエルセチン、クエルセチン3−メチルエーテル、これらの薬剤学的に許容可能な塩、水和物、溶媒化物、立体異性体およびこれらの混合物からなる群から選ばれる化合物を用いた医薬組成物。
- 脳卒中、脳震盪、アルツハイマー病、パーキンソン病、心筋梗塞若しくは脳梗塞の予防又は治療に用いられることを特徴とする請求項7記載の医薬組成物。
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