CN101822634A

CN101822634A - 二氢槲皮素口服固体分散体制剂及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN101822634A
Application number: CN201010108625A
Authority: CN
Inventors: 匡海学; 王秋红; 闫雪莹; 吴伦
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2010-02-11
Filing date: 2010-02-11
Publication date: 2010-09-08

Abstract

本发明公开了二氢槲皮素口服固体分散体制剂及其制备方法和用途。该二氢槲皮素口服固体分散体制剂由二氢槲皮素固体分散体和辅料组成；所述二氢槲皮素固体分散体由二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶3-15的重量比例组成。本发明所述二氢槲皮素口服固体分散体制剂可为固体分散体片剂和滴丸剂。本发明在制备二氢槲皮素口服固体分散体制剂时，对二氢槲皮素与基质的用量比例、基质的种类以及制剂成型等直接影响产品疗效的工艺参数进行了优化和筛选，所得到的口服固体分散体制剂起效快、质量稳定，最大限度的提高了二氢槲皮素的溶出度和生物利用度，高效液相色谱法测定溶出度为75.0％以上，临床可用于治疗冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病。

Description

二氢槲皮素口服固体分散体制剂及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及二氢槲皮素制剂，尤其涉及二氢槲皮素口服固体分散体制剂及其制备方法，本发明还涉及该二氢槲皮素口服固体分散体制剂在治疗冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病中的用途，属于二氢槲皮素药物制剂领域。

背景技术

冠心病、动脉硬化是心血管系统中发病率最高的疾病，近年来，随着社会的发展，人均寿命的增长，冠心病在我国的发病率及死亡率也呈逐年递增的趋势，成为危及人群健康的主要疾病之一。多年来，治疗冠心病的药物虽然有一些进展，但是新药研制甚少。西药长期使用易产生耐药性，并且毒副作用很大；一般中药制剂毒副作用小，但药效物质基础多不甚清楚，质量控制方面问题较多，且作用缓慢，用药时间过长，长期使用给患者造成经济负担过重。因此研制一种疗效好、起效快、药效物质清楚、质量可控、毒副作用小而且价格适中的药物成为当务之急。

二氢槲皮素(taxifolin)又称花旗松素、黄杉素、双氢槲皮素和蚊母树素。二氢槲皮素为无色针状结晶(50％乙醇)，熔点240～242℃，易溶于热水、乙醇和乙酸，微溶于冷水，不溶于苯，是一种二氢黄酮醇类化合物。化学分子式：C₁₅H₁₂O₇，分子量：304.26。化学名为5、7、3′、4′-四羟基二氢黄酮醇。二氢槲皮素来源于俄罗斯西伯利亚和中国北方的落叶松，是一种天然产物，在较高浓度下对人体细胞和组织安全、无毒副作用，是一种超强的抗氧化剂，俄罗斯用作抗氧化将之应用于食品、化妆品等的添加剂上。

研究发现自由基与100多种人类疾病有关，尤其与冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病有重要关系。氧自由基可使低密度脂蛋白(LDL)氧化为氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，后者不能被低密度脂蛋白受体所识别，而被巨噬细胞的清道夫受体识别，经吞噬后导致了泡沫细胞和粥样斑块的形成，泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化发病机制的关键环节。此外，超氧阴离子(·O^2-)可以迅速和一氧化氮结合使其丧失活性，而一氧化氮因其可抑制血小板聚集、白细胞粘附、血管平滑肌细胞增殖而具有抗动脉粥样硬化作用。在氧化应激的环境中，内皮细胞常失去保护型表型而表达促炎症分子，由此介导内皮细胞与白细胞之间的相互作用，是动脉粥样硬化发病早期的分子机制之一。活性氧还可以改变细胞膜的通透性、损害细胞膜的运输和信号转导功能，导致氧化损伤。可见，氧自由基和脂质过氧化产物是冠心病、动脉硬化的主要原因。

目前，冠心病、动脉硬化的抗氧化治疗药物有维生素、血管紧张素转换酶抑制剂、他汀类等，但效果都不令人满意。而黄酮类化合物往往具有优良的抗氧化性能，能捕获氧自由基，降低其对机体的危害，而且许多黄酮类化合物的抗氧化活性远高于维生素C等，同时毒性很低。

药理实验表明二氢槲皮素具有显著的抗氧化作用，能有效的抑制小鼠肝微粒体的脂质过氧化；保护线粒体免受过氧化基团的损伤，而对酶活性无影响，还能保护红细胞，有防止氧化溶血作用；还能抑制活性氧O²⁺和H₂O₂对中国仓鼠V P1细胞产生的细胞毒，能抑制O²⁺和H₂O₂引起的克隆数量降低；具有降血压、扩张冠状动脉、清除低密度脂蛋白的作用，对于维持人的循环系统正常功能方面起着特殊的作用。但是，以上仅停留于药理实验阶段，目前，国内外尚无将二氢槲皮素制剂用以治疗冠心病、动脉硬化医药用途的发明与新药开发，更无深层次的剂型研究与开发。

由于二氢槲皮素在水中溶解性差，口服吸收效果不好，体内生物利用度低，因而大大限制了其临床应用和推广使用。所以采用固体分散技术，制备适合口服给药途径的二氢槲皮素固体分散体片剂和固体分散体滴丸剂，以增加溶出度，以提高生物利用度。

固体分散体是药物与载体混合制成的高度分散的固体分散体系，用来提高难溶性药物在水中的溶解度，一般多将难溶性药物在水溶性载体中形成分子分散体系，以改善药物的溶解性能。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服二氢槲皮素在水中溶解性低，口服吸收效果差，体内生物利用度低等问题，提供一种二氢槲皮素口服固体分散体制剂，该制剂具有二氢槲皮素溶出度好，生物利用度高等优点；

本发明所要解决的另一个技术问题是提供一种制备上述二氢槲皮素固体分散体口服制剂的方法；

本发明所要解决的又一个技术问题是将上述二氢槲皮素口服固体分散体制剂应用于制备治疗心脑血管疾病的药物，其中，所述心脑血管疾病包括冠心病或动脉硬化；

本发明所要解决的上述技术问题是通过以下技术方案来实现的：

一种二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其组成成分包括：二氢槲皮素固体分散体和辅料；其中，所述的二氢槲皮素固体分散体由二氢槲皮素和固体分散体载体组成。

优选的，其中，二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶3-15的重量比例组成；更优选的，二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶6-9的重量比例组成；

将所述的二氢槲皮素固体分散体与辅料制备成二氢槲皮素固体分散体片剂时，所述二氢槲皮素固体分散体优选由二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶6的重量比例制组成；将所述的二氢槲皮素固体分散体与辅料制备成二氢槲皮素固体分散体滴丸剂时，所述二氢槲皮素固体分散体优选由二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶9的重量比例组成；其中，所述的固体分散体载体优选自聚乙二醇(PEG)2000，聚乙二醇(PEG)4000，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k30。

所述的辅料可以是制备成各种具体的口服制剂所需要的相应的辅料或载体，例如，将其制备成片剂时，所需要的辅料可以是稀释剂和润滑剂，将其制备成滴丸剂时，所需要的辅料可以助溶剂等。

作为本发明的两种特别优选的技术方案，本发明所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂优选为二氢槲皮素固体分散体片剂或二氢槲皮素固体分散体滴丸剂；

当本发明二氢槲皮素口服固体分散体制剂为固体分散体片剂时，所述的固体分散体载体优选是聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k30；所述的辅料是稀释剂和润滑剂，其中，所述稀释剂优选由乳糖和微晶纤维素组成，所述润滑剂优选是硬脂酸镁；

本发明还对各组分的重量配比进行了考察和优化，最终发现，当各组分按照以下重量份进行配比时，所制备的片剂在各方面的性能均有显著提高：二氢槲皮素1份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k303～9份，乳糖1～3份，微晶纤维素1～3份；更优选的，各组分的重量份是：二氢槲皮素1份，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)-k30 6份，乳糖1.5份，微晶纤维素1.5份；其中，硬脂酸镁的加入量为上述各组分总重量的1％。

本发明还提供了一种制备上述二氢槲皮素口服固体分散体片剂的方法，包括如下步骤：(1)以PVP-k30为固体分散体载体，采用溶剂法制备二氢槲皮素固体分散体；(2)取步骤(1)所制备的固体分散体，加入乳糖和微晶纤维素，混匀，按1％重量比加入润滑剂硬脂酸镁；(3)全粉末直接压制成片剂，即得。

其中，所述的溶剂法包括：①将二氢槲皮素原料粉碎过筛，用无水乙醇溶解，得到二氢槲皮素无水乙醇液；②将PVP-k30粉碎过筛，加入到步骤①中的二氢槲皮素无水乙醇液中，搅拌使之溶解，置于水浴旋转蒸发回收溶剂至干，取出，置干燥器中平衡，粉碎过筛，得到二氢槲皮素PVP-k30固体分散体。

由于二氢槲皮素的固体分散体中的PVP-k30的含量较大，其具有极强的吸湿性，从而使得固体分散体成品对湿度不稳定，故本发明片剂的制备工艺中，排除了传统的湿法制粒压片法。另外，考虑到PVP-k30本身是优良的黏合剂，制成的固体分散体粉末的流动性，(休止角＜30°)，可压性和润滑性也较好，采用全粉末直接压片法进行压片，所得到的片剂片面光洁美观，崩解时限＜15min，溶出度为86.7％，符合药典要求(＞75％)。

本发明在制备二氢槲皮素固体分散体片剂时，对二氢槲皮素与基质的用量比例、基质的种类以及片剂成型等直接影响产品疗效的工艺参数进行了优化和筛选，该分散片剂起效快、质量稳定，最大限度的提高了二氢槲皮素的溶出度和生物利用度。

当本发明二氢槲皮素口服固体分散体制剂为固体分散体滴丸剂时，所述的固体分散体载体优选是聚乙二醇(PEG)4000；所述的辅料是助溶剂，其中，所述助溶述剂优选是丙二醇；

优选的，各组分的用量为：二氢槲皮素1重量份，聚乙二醇(PEG)4000 3～15重量份，丙二醇按1～3倍于二氢槲皮素重量份数的体积份数添加(即1g二氢槲皮素添加1～3ml丙二醇)；更优选的，各组分的用量为组成重量比例为：二氢槲皮素1g，聚乙二醇(PEG)4000 9g，丙二醇2.0ml。

本发明还提供了一种制备上述二氢槲皮素固体分散体滴丸剂的方法，包括如下步骤：①二氢槲皮素加入无水乙醇，使之完全溶解；②将聚乙二醇(PEG)4000加热熔融，加入丙二醇助溶，混匀；③将步骤①的二氢槲皮素乙醇溶液倒入步骤②的熔融聚乙二醇(PEG)4000中，充分搅拌，使二氢槲皮素分散混合均匀；④85℃下回收③中的乙醇至无醇味，保持温度；⑤冷凝剂选用甲基硅油，温度保持在5～10℃，滴制成丸即得。

本发明在制备二氢槲皮素固体分散体滴丸剂时，对于二氢槲皮素与基质的用量比例、基质的种类以及滴制成型等直接影响产品疗效的工艺参数进行了优化和筛选，该滴丸剂起效快、质量稳定，最大限度的提高了二氢槲皮素的溶出度和生物利用度。

本发明二氢槲皮素固体分散体片剂以及滴丸剂可以明显提高难溶性的二氢黄酮类成分二氢槲皮素的口服吸收效果，溶出度高，高效液相色谱法测定溶出度为75.0％以上，可以更好发挥药效，而且质量稳定，优于常规口服给药剂型，可临床用于治疗冠心病、动脉硬化等心脑血管疾病。

具体实施方式

下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。

实施例1

称取二氢槲皮素原料200g，粉碎过100目筛，用无水乙醇1升溶解；另称取聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30 1200g，粉碎过100目筛，加入二氢槲皮素无水乙醇液中，搅拌使之溶解；将乙醇液置于55℃水浴旋转蒸发回收溶剂至干；取出，置干燥器中平衡24h，粉碎过100目筛，得到二氢槲皮素PVP-k30固体分散体；称取乳糖300g，微晶纤维素300g，加入制备的二氢槲皮素固体分散体中，混匀，加入润滑剂硬脂酸镁20g，全粉末直接压片，即得。

实施例2

称取二氢槲皮素原料200g，粉碎过100目筛，用无水乙醇1升溶解；另称取聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30 1800g，粉碎过100目筛，加入二氢槲皮素无水乙醇液中，搅拌使之溶解；将乙醇液置于55℃水浴旋转蒸发回收溶剂至干；取出，置干燥器中平衡24h，粉碎过100目筛，得到二氢槲皮素PVP-k30固体分散体；称取乳糖200g，微晶纤维素200g，加入制备的二氢槲皮素固体分散体中，混匀，加入润滑剂硬脂酸镁24g，全粉末直接压片，即得。

实施例3

称取二氢槲皮素原料200g，粉碎过100目筛，用无水乙醇1升溶解；另称取聚乙烯吡咯烷酮PVP-k30 600g，粉碎过100目筛，加入二氢槲皮素无水乙醇液中，搅拌使之溶解；将乙醇液置于55℃水浴旋转蒸发回收溶剂至干；取出，置干燥器中平衡24h，粉碎过100目筛，得到二氢槲皮素PVP-k30固体分散体；称取乳糖600g，微晶纤维素600g，加入制备的二氢槲皮素固体分散体中，混匀，加入润滑剂硬脂酸镁20g，全粉末直接压片，即得。

实施例4

二氢槲皮素200g，加入1.0升无水乙醇，完全溶解，备用；另称PEG4000 1800g，加热至85℃熔融，加入丙二醇0.4升(助溶剂)，搅拌均匀，将二氢槲皮素乙醇溶液倒入其中，充分搅拌；85℃回收乙醇至无醇味，保持药液温度85℃，即可滴制。冷凝剂选用甲基硅油，温度保持在5℃，管口温度85℃，滴头内/外径为1.6mm/3.1mm，滴距10cm，滴速45d/min。

实施例5

二氢槲皮素200g，加入1.0升无水乙醇，完全溶解，备用；另称PEG4000 600g，加热至85℃熔融，加入丙二醇0.2升(助溶剂)，搅拌均匀，将二氢槲皮素乙醇溶液倒入其中，充分搅拌；85℃回收乙醇至无醇味，保持药液温度85℃，即可滴制。冷凝剂选用甲基硅油，温度保持在5℃，管口温度85℃，滴头内/外径为1.6mm/3.1mm，滴距10cm，滴速45d/min。

实施例6

二氢槲皮素200g，加入1.0升无水乙醇，完全溶解，备用；另称PEG4000 3000g，加热至85℃熔融，加入丙二醇0.6升(助溶剂)，搅拌均匀，将二氢槲皮素乙醇溶液倒入其中，充分搅拌；85℃回收乙醇至无醇味，保持药液温度85℃，即可滴制。冷凝剂选用甲基硅油，温度保持在5℃，管口温度85℃，滴头内/外径为1.6mm/3.1mm，滴距10cm，滴速45d/min。

试验例1 二氢槲皮素固体分散体的制备工艺优化试验

一、样品制备：

1.PEG-4000为载体的不同分散比例的固体分散体的制备

称取粉碎过100目筛的二氢槲皮素若干份，分别与3倍、6倍、9倍、12倍重量比的PEG-4000混合，100℃水浴上，以熔融法制备搅拌均匀(1h)，迅速放置于-20℃冰柜中冷却4h，取出放置干燥器中平衡24h，粉碎过100目筛，即得二氢槲皮素的PEG-4000为载体的不同分散比例的固体分散体，置于干燥器中。

2.PEG-6000为载体的不同分散比例的固体分散体的制备

同上法以熔融法制备

3.PVP-k30为载体的不同分散比例的固体分散体的制备

以溶剂法制备。称取粉碎过100目筛的二氢槲皮素若干份，用无水乙醇溶解，再分别称取3倍、6倍、9倍重量比的PVP-k30粉末(过100目筛)，加入上述无水乙醇中，搅拌使之溶解。将此乙醇液置于55℃水浴旋转蒸发至干，取出，置干燥器中平衡24h，粉碎过100目筛，即得二氢槲皮素的PVP-k30为载体的不同分散比例的固体分散体，置于干燥器中。

4.对照品：为二氢槲皮素药物与以上三种辅料的简单的物理混合物

称取粉碎过100目筛的二氢槲皮素若干份，分别与上述三种载体(PEG-4000、PEG-6000和PVP-k30)(过100目筛)按不同比例简单混合均匀，即得。

二、试验方法

以HPLC法体外溶出度为考察指标，以二氢槲皮素药物与以上三种辅料的简单的物理混合物为参照，优化制备分散体的辅料、用量及制备方法。

体外溶出度测定法：按照《中国药典》(2005版)二部“附录XC”规定，采用第一法-转篮法测定二氢槲皮素固体分散体的体外溶出度。以水为溶出介质，预温至37±0.5℃，转速100r/min。分别称取二氢槲皮素粉末，各种载体的物理混合物及固体分散体，均相当于二氢槲皮素40mg，投放于转篮中，分别于10、20、30、40、50、60min吸取2mL样品，并补充等温等体积溶出介质，0.45μm微孔滤膜过滤后，取溶液1mL，用纯水定容于10mL的容量瓶中，进行HPLC测定。并以简单的物理混合物作为参比，考察体外溶出度。

三、实验结果

1.PEG-4000为载体的固体分散体的溶出度实验结果见表1。

表1PEG-4000为载体的固体分散体的溶出度实验

从表1中可以看出用PEG-4000为载体制备的固体分散体的溶出度随着载体PEG-4000用量的增加而增加，当药物与载体的比例为1∶9时，药物的溶出效果最好。并采用相似因子法对三种比例的固体分散体分别做溶出度评价，固体分散体1∶3与1∶6和1∶6与1∶9相似因子计算f₂均小于50，因此溶出度没有相似性。固体分散体1∶9与1∶12相似因子计算f₂均大于50，有相似性

2.PEG-6000为载体的固体分散体的溶出度实验结果见表2

表2 PEG-6000为载体的固体分散体的溶出度实验

从表2中可以看出用PEG6000为载体制备的固体分散体的溶出度随着载体PEG6000用量的增加而增加，当药物与载体的比例为1∶9时，药物的溶出效果最好。并采用相似因子法对三种比例的固体分散体分别做溶出度评价，相似因子计算结果(见Table3.4)是：固体分散体1∶3与1∶6和1∶6与1∶9相似因子计算f₂均小于50，因此溶出度没有相似性。

3.PVP-k30为载体的固体分散体的溶出度实验结果见表3

表3 PVP-k30为载体的固体分散体的溶出度实验

从表3中可以看出用PVP-k30为载体制备的固体分散体的溶出度随着载体PVP-k30用量的增加而增加，当药物与载体的比例为1∶9时，药物的溶出效果最好。并采用相似因子法对三种比例的固体分散体分别做溶出度评价，相似因子计算结果如下，固体分散体1∶3与1∶6相似因子计算f₂小于50，而1∶6与1∶9相似因子计算f₂大于50，因此溶出度没有相似性。但是1∶6与1∶9的固体分散体溶出度相似性较大。

4.溶出度比较

二氢槲皮素、二氢槲皮素与PVP-k30的1∶6的简单物理混合物和二氢槲皮素与PVP-k30的1∶6的固体分散体的溶出度比较结果见表4。

表4二氢槲皮素、二氢槲皮素与PVP-k30的1∶6的简单物理混合物和二氢槲皮素与PVP-k30的1∶6的固体分散体的溶出度比较

从表4中可以看出固体分散体的溶出效果远远好于物理混合物，单纯二氢槲皮素的溶出效果较差，这说明固体分散体起到了提高药物体外溶出度的作用。并采用相似因子法对二氢槲皮素(A)、PVP-k30物理混合物(B)和PVP-k30固体分散体(C)溶出度评价，相似因子计算表明：(A)∶(B)相似因子计算f₂均大于50，因此溶出度有相似性。但是(B)∶(C)溶出度没有相似性。说明PVP-k30固体分散体较显著提高二氢槲皮素的溶出度。

四、试验结论

二氢槲皮素固体分散体可以显著提高体外溶出度，明显优于普通药物与辅料的简单混合体，随分散比例的增加，溶出度增加；其中PVP-k30为载体的固体分散体在分散比1∶6时，40分钟时，溶出度可达83％，效果优于PEG4000、PEG6000为载体的分散体，在与PVP-k30分散比1∶9的分散体对比时有相似性，提示进一步扩大分散比率无典型意义，而且PVP-k30为载体的固体分散体是以溶剂法制备，便于回收溶剂呈松散粉末，适于分散片剂载体的选择，所以确定了PVP-k30为固体分散体片剂载体，分散比例为药物∶辅料＝1∶6的最佳配比；PEG4000、PEG6000为采用熔融法制备的载体，适合固体分散体滴丸的制备，二者相似性很大，所以选择PEG4000为滴丸的载体，分散比为药物∶辅料＝1∶9，此时药物在60分钟时的溶出度均为75％以上，符合要求。

试验例2 固体分散体片剂成型工艺研究

一、二氢槲皮素固体分散体片剂的成型方法：由于二氢槲皮素固体分散体中的PVP-k30的含量较大，由于其具有极强的吸湿性，从而使得固体分散体成品对湿度不稳定，故在片剂的制备工艺中，排除传统的湿法制粒压片法。另外，考虑到PVP-k30本身是优良的黏合剂，制成的固体分散体粉末的流动性，可压性和润滑性均较好，故计划进行全粉末直接压片。将制备好的二氢槲皮素PVP-k30固体分散体与其他所需的各种辅料(均需过100目筛)，混合均匀，然后置于压片机上，调节至规定片重，直接压片，即得。

二、处方组成：

处方1：二氢槲皮素固体分散体0.1g，直接全粉末压片；

处方2：二氢槲皮素固体分散体0.07g、预胶化淀粉(稀释剂)0.02g；

处方3：二氢槲皮素固体分散体0.07g、乳糖0.025g、微晶纤维素0.005g；

处方4：二氢槲皮素固体分散体0.07g、乳糖0.005g、微晶纤维素0.025g；

处方5：二氢槲皮素固体分散体0.07g、乳糖0.015g、微晶纤维素0.015g；

处方6：二氢槲皮素固体分散体0.07g、乳糖0.015g、微晶纤维素0.015g，加入硬脂酸镁片重的1％。

三、结果：

表5 处方1筛选结果

可以看出，直接将固体分散体压片，固体分散体的流动性虽然较好，但是压片过程中出现粘冲现象，所得片剂的外观颜色不均匀、不光滑、有麻点，且片子的崩解时限为40min，因此二氢槲皮素固体分散体直接压片的方法不可行。其原因是由于固体分散体中PVP-k30含量较高，而PVP-k30本身是优良的干燥粘合剂，使处方粉末粘性太强而导致粘冲现象和崩解时限过长，改进方法是加稀释剂稀释PVP-k30的量。

表6 处方2筛选结果

从表中可以看出，加入稀释剂后，压片过程中没有粘冲现象，片子的外观得到了改善，崩解时限也得到了改善，但是仍然不符合要求(＜15min)，改进方案为：选用乳糖和微晶纤维素为稀释剂。

表7 处方3筛选结果

从表中可以看出，用乳糖和微晶纤维素为稀释剂，崩解时限＜15min，但是片子颜色光洁，有麻面，改进方案为：调节乳糖和微晶纤维素的比例。

表8 处方4筛选结果

从表中可以看出，用乳糖和微晶纤维素为稀释剂，崩解时限＞15min，片子色泽均匀，改进方案为：继续调节乳糖和微晶纤维素的比例。

表9 处方5筛选结果

从表中可以看出，用乳糖和微晶纤维素为稀释剂，崩解时限＜15min，片子色泽均匀，压片情况较好，流动性较好但是不符合要求，选择润滑剂改善流动性。

表10 处方6筛选结果

从表中可以看出，用乳糖和微晶纤维素为稀释剂，硬脂酸镁为润滑剂，流动性好，崩解时限＜15min，片子色泽均匀，压片情况较好。

四、结论：处方6的组成可以作为二氢槲皮素固体分散体片剂的优化处方，即二氢槲皮素重量比1份，PVP-k30重量比6份制得的固体分散体、加入乳糖1.5份、微晶纤维素1.5份，按1％重量比于压片前加入硬脂酸镁润滑剂。

试验例3 二氢槲皮素固体分散体制剂药效学研究

一、试验材料

1.动物健康SD大鼠60只，雄性，体重220-250g。由黑龙江中医药大学GLP中心提供。

2.仪器半自动生化分析仪 756型可见紫外分光光度计电热恒温水浴锅导联仪biopac MP100

3.试剂 SOD试剂盒 MDA试剂盒考马斯亮蓝蛋白测定试剂盒LDH试剂盒(购自南京建成生物工程研究所)

4.试验药物

供试药物：实施例1-6所制备的二氢槲皮素固体分散体片剂、滴丸剂；

对照药物1：盐酸异丙肾上腺素(ISO)上海禾丰制药有限公司产品批号：080801；

对照药物2：地奥心血康胶囊成都地奥制药集团有限公司产品批号：0907044；

二、试验方法

1.动物模型的构建大鼠腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(ISO)(按二氢槲皮素5mg/kg的剂量给药)，连续3d，造成大鼠急性心肌缺血模型。

2.给药方法所有大鼠连续灌胃15天，1次/d，空白组和模型组给予相应体积的蒸馏水，各给药组给予相应浓度的药物。第13天开始，造模组腹腔注射盐酸异丙肾上腺素(ISO)(按二氢槲皮素5mg/kg的剂量给药)，连续3d，复制大鼠急性心肌缺血模型。

3.检测指标及方法

1)心电图检查于末次给药20分钟左右，将大鼠用10％乌拉坦溶液按1ml/100g腹腔注射麻醉，固定于操作台，电极插于四肢皮下，分别记录注射ISO前后标准II导联心电图，观察造模前后心电图变化，测定J点位移值，进行统计学分析。

2)血清中LDH的测定颈动脉取血，分离血清。

3)心脏组织匀浆SOD、MDA的测定将心脏取出，取心尖同一部位的心肌组织，生理盐水冲洗，冰水浴研磨，制备10％心肌组织匀浆。

4)心肌组织病理切片的制作取出心尖组织放于10％甲醛中固定，HE染色，观察各组标本的病理形态学的变化情况。

4.统计学处理组间比较用单因素方差分析，两两比较采用t检验。

三、试验结果

1.对大鼠ECG的影响注射盐酸异丙肾上腺素后，大鼠的ECG很快出现心肌缺血性改变，表现为J点抬高，T波高耸，表示造模成功，其值越大，表明缺血越严重，结果见表11：

表11 二氢槲皮素对心肌缺血大鼠心电图J点上移的影响

注：与空白组相比较，#P＜0.05 ##P＜0.01

与模型组相比较，*P＜0.05 **P＜0.01

高、中、低剂量组为供试药物剂量组；

2.血清中乳酸脱氢酶(LDH)含量的测定结果，见表12：

表12 二氢槲皮素治疗前后血清中LDH水平

注：与空白组相比较，#P＜0.05 ##P＜0.01

与模型组相比较，*P＜0.05 **P＜0.01；

高、中、低剂量组为供试药物剂量组；

3.心肌组织匀浆中SOD、MDA含量测定结果，见表13：

表13 二氢槲皮素治疗前后脑组织匀浆中SOD、MDA水平

注：与空白组相比较，#P＜0.05 ##P＜0.01

与模型组相比较，*P＜0.05 **P＜0.01

高、中、低剂量组为供试药物剂量组；

4.心肌组织病理切片，于400倍光镜下观察到的结果可见：

正常组：心肌纤维相互连接排列紧密，心肌细胞椭圆形或短梭形，位于细胞中央，肌纤维可见清晰的纹理。

模型组：心肌纤维萎缩，成波浪状，心肌纤维间毛细血管有炎性细胞侵润，心肌细胞水肿，心肌纤维变性，断裂，细胞核消失。

各给药组：心肌纤维轻度肿胀，部分肌纤维变性、断裂。并随着给药剂量的增加，呈现出一定的剂量依赖性。

四、试验结论

大鼠注射异丙肾上腺素可造成其心肌收缩加快，心肌能量供应发生障碍，造成心肌急剧缺血缺氧，引起心电图J点上抬或下移，T波异常，甚至能迅速引起心肌缺血和坏死，出现心力衰竭及一系列血清酶的变化，其病理改变与人类心内膜下心肌梗塞相似。本实验采用大剂量腹腔注射异丙肾上腺素复制大鼠急性心肌缺血模型。由实验结果可见，供试药物制剂能改善大鼠心电图(ECG)J点位移，具有很强的抗氧化能力，保护心肌细胞免受损伤，改善心肌能量代谢，是一种很好的预防、治疗冠心病的药物。

Claims

1.二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于，包括二氢槲皮素固体分散体和辅料；其中，所述的二氢槲皮素固体分散体由二氢槲皮素和固体分散体载体组成。

2.按照权利要求1所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于：所述的二氢槲皮素固体分散体由二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶3-15的重量比例组成；优选的，所述的二氢槲皮素固体分散体由二氢槲皮素和固体分散体载体按照1∶6-9的重量比例组成。

3.按照权利要求1或2所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于：所述的固体分散体载体选自PEG2000，PEG4000或PVP-k30。

4.按照权利要求1或2所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于：所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂是固体分散体片剂；其中，所述的固体分散体载体是PVP-k30；所述的辅料是稀释剂和润滑剂。

5.按照权利要求4所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于：所述稀释剂由乳糖和微晶纤维素组成，所述润滑剂是硬脂酸镁。

6.按照权利要求5所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于，各组分的重量份是：二氢槲皮素1份，PVP-k30 3～9份，乳糖1～3份，微晶纤维素1-3份；优选的，各组分的重量份是：二氢槲皮素1份，PVP-k30 6份，乳糖1.5份，微晶纤维素1.5份；其中，硬脂酸镁的加入量为上述各组分总重量的1％。

7.一种制备权利要求4或5所述二氢槲皮素口服固体分散体制剂的方法，包括：(1)以PVP-k30为固体分散体载体，采用溶剂法制备二氢槲皮素固体分散体；(2)取步骤(1)所制备的固体分散体，加入乳糖和微晶纤维素，混匀，加入润滑剂；(3)全粉末直接压制成片剂，即得。

8.按照权利要求1或2所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于：所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂是固体分散体滴丸剂；其中，所述的固体分散体载体是聚乙二醇PEG4000；所述的辅料是助溶剂；所助溶述剂是丙二醇；

9.按照权利要求8所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂，其特征在于，各组分的用量为：二氢槲皮素1重量份，聚乙二醇PEG4000 3～15重量份，丙二醇的用量是：每1g二氢槲皮素添加1～3ml丙二醇；更优选的，各组分的用量为：二氢槲皮素1重量份，聚乙二醇PEG4000 9重量份；每1g二氢槲皮素添加2ml丙二醇。

10.一种制备权利要求8或9所述二氢槲皮素固体分散体制剂的方法，包括如下步骤：①二氢槲皮素加入无水乙醇，使之完全溶解；②将PEG4000加热至85℃熔融，加入丙二醇助溶，混匀；③将步骤①的二氢槲皮素乙醇溶液倒入步骤②的熔融聚乙二醇PEG4000中，充分搅拌，使二氢槲皮素分散混合均匀；④85℃下回收③中的乙醇至无醇味，保持温度；⑤冷凝剂选用甲基硅油，温度保持在5～10℃，滴距10cm，滴速45d/min，滴制成丸即得。

11.权利要求1或2所述的二氢槲皮素口服固体分散体制剂在制备治疗心脑血管疾病药物中的用途；所述心脑血管疾病包括冠心病或动脉硬化。