CN102228506A - 补骨脂提取物的组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了补骨脂提取物的组合物及其制备方法和用途。该组合物,其中包含补骨脂提取物和环糊精,以及任选的生理学可接受的赋形剂。本发明提取物具有优良的加工性能。
Description
技术领域
本发明属中药制品领域,涉及一种中药提取物浸膏粉体化的制备方法及其用途,具体涉及一种中药补骨脂提取物浸膏粉体化的制备方法及其用途。
背景技术
补骨脂(Psoralea.corylifolia L.)系豆科补骨脂属一年生直立草本植物,在我国分布广泛。据《中国植物志》记载,补骨脂以种子入药,有补肾壮阳、健脾健胃之功能,并可治牛皮癣等皮肤病,越南用其酒精浸出液治疗风湿病。现代研究表明,补骨脂具有抗氧化、抗菌、抗肿瘤、升压、诱导黑素细胞迁移、雌性激素样作用等生理活性。补骨脂提取物中包含补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂黄酮、补骨脂酚等多种有效成分,是补骨脂药理作用的主要活性部位。近年来,补骨脂提取物独特的药理作用及其应用受到越来越广泛的研究和关注,中国专利文献已经公开的有关补骨脂的技术包括:补骨脂酚类化合物在制备治疗精神性疾病或神经性疾病药物中的应用(申请号200610027643.0);包含补骨脂酚的用于治疗妇女骨质疏松症的医药组合物(申请号200510051550.7);包含补骨脂酚的用于治疗妇女乳癌的医药组合物(申请号200510051551.1);补骨脂酚的组合物及其制备方法(申请号200680024989.3);补骨脂提取物在制备抗肿瘤药物中的应用(申请号200810057566.2);补骨脂提取物、含有它的药物组合物及其制备方法和用途(申请号200810182713.9)。可见,补骨脂及其提取物已成为极具治疗潜力的重要的药物原料,补骨脂提取物单独或与其它药物联合应用制备的制剂将具有良好的应用前景,而患者最易接受的口服固体制剂必将成为其医药市场的主要剂型,而作为制剂制备原料的提取物的物理和化学性质将直接影响制剂的制备过程和质量。另外,已知补骨脂具有其它一些有益于人体保健的功能,因而补骨脂在制备其它健康产品例如保健食品、保健品等方面亦是有益的。
中药以适宜溶剂提取可起到去粗取精、减少服用剂量的作用,因此中药提取物已成为中药制剂制备的主要原料。传统中药中有相当部分是以植物的种子和果实为药用部位,而多数种子类和部分果实类中药中富含脂溶性和油脂类有效成分,如砂仁中含龙脑、樟脑、芳樟醇等挥发油类成分;马钱子中含番木鳖碱和马钱子碱等醇溶性有效成分;巴豆中含40%~60%的巴豆油等。这类中药的提取物浓缩后往往形成黏稠浸膏,并因此导致制剂制备过程的诸多问题:黏稠、干燥困难、难以形成适宜制剂制备的粉体;并进而导致在固体制剂制备过程中,存在药物难以分散均匀、颗粒遇热易软化等问题,往往需要添加大量辅料才能将稠膏状提取物吸收完全,形成粉末,再进行固体制剂的制备。
各种类型的补骨脂提取物,例如补骨脂的醇提取物,通常是一些具有较高粘稠度的浸膏,这类浸膏在制备固体制剂时即存在加工处理困难的诸多问题,例如为制剂成型而需要加入较多赋形剂并因而降低了药物在制剂中的容纳率、颗粒/粉末流动性差而影响准确分剂量、颗粒/粉末在加工中产生热而变软等。
因此,本领域仍然期望有克服补骨脂提取物后续加工中所存在的问题的新方法。
发明内容
本发明的目的是克服补骨脂提取物后续加工中所存在的问题。本发明人发现使补骨脂提取物与环糊精组合可以容易地克服上述问题。本发明人还令人惊奇地发现,本发明方法获得的包含补骨脂提取物的组合物不但具有良好的颗粒/粉末流动性,而且这类颗粒/粉末具有明显提高的溶解度和/或具有更优良的药物吸收性能。本发明基于上述发现而得以完成。
为此,本发明第一方面提供了一种组合物,其中包含补骨脂提取物和环糊精,以及任选的生理学可接受的赋形剂。
根据本发明第一方面的组合物,其中包含至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。根据本发明第一方面的组合物,其中包含补骨脂酚。根据本发明第一方面的组合物,其中包含补骨脂酚,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。
根据本发明第一方面的组合物,其中所述补骨脂提取物包含至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。根据本发明第一方面的组合物,其中所述补骨脂提取物包含补骨脂酚。根据本发明第一方面的组合物,其中所述补骨脂提取物包含补骨脂酚,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,补骨脂酚是来自于补骨脂提取物。在一个实施方案中,至少一种选自下列的化合物是来自于补骨脂提取物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。
根据本发明第一方面的组合物,其中包含至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。根据本发明第一方面的组合物,其中包含补骨脂酚。根据本发明第一方面的组合物,其中包含补骨脂酚,以及任选的至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。根据本发明第一方面的组合物,其中所述补骨脂提取物包含至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。
根据本发明第一方面的组合物,其中所述补骨脂提取物包含补骨脂酚。根据本发明第一方面的组合物,其中所述补骨脂提取物包含补骨脂酚,以及任选的至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。
根据本发明第一方面的组合物,其中所述环糊精是选自下列的一种或多种:α-环糊精类、β-环糊精类、γ-环糊精类,例如但不限于α-环糊精、α-环糊精的衍生物、β-环糊精、β-环糊精的衍生物、γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物。
根据本发明第一方面的组合物,其中所述环糊精是β-环糊精类中的一种或多种。在一个实施方案中,所述环糊精是β-环糊精类,并且是选自下列的一种或多种:β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精。在一个实施方案中,所述环糊精是选自下列的一种或多种:β-环糊精、羟丙基-β-环糊精。
根据本发明第一方面的组合物,其中包含:1重量份的补骨脂提取物、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂提取物、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂提取物、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂提取物、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂提取物、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂提取物、和2~10重量份的环糊精。
根据本发明第一方面的组合物,其中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~10重量份的环糊精。
根据本发明第一方面的组合物,其中所述的补骨脂提取物是补骨脂用醇(例如乙醇、乙醇水溶液)为溶剂经提取获得的提取物(在本文中可称为醇提物)。
根据本发明第一方面的组合物,其是通过包括以下步骤的方法获得的:i)使补骨脂提取物用20%~90%(v/v,例如40%~90%,例如40%~85%)乙醇溶液溶解,加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。根据本发明第一方面的组合物,其是通过包括以下步骤的方法获得的:i)使补骨脂提取物直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和2~10重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和2~10重量份的环糊精。
本发明第二方面提供了一种组合物,其中包含环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,该组合物中包含环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,补骨脂酚,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,至少一种选自下列的化合物是来自于补骨脂提取物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。
根据本发明第二方面的组合物,其中包含环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。在一个实施方案中,该组合物中包含环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,补骨脂酚,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。在一个实施方案中,至少一种选自下列的化合物是来自于补骨脂提取物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A。
根据本发明第二方面的组合物,其中所述环糊精选自下列的一种或多种:α-环糊精类、β-环糊精类、γ-环糊精类,例如但不限于α-环糊精、α-环糊精的衍生物、β-环糊精、β-环糊精的衍生物、γ-环糊精、γ-环糊精的衍生物。
根据本发明第二方面的组合物,其中所述环糊精是β-环糊精类中的一种或多种。在一个实施方案中,所述环糊精是β-环糊精类,并且是选自下列的一种或多种:β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、甲基-β-环糊精、二甲基-β-环糊精、羟乙基-β-环糊精、羧甲基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精、葡萄糖-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精。在一个实施方案中,所述环糊精是选自下列的一种或多种:β-环糊精、羟丙基-β-环糊精。
根据本发明第二方面的组合物,其中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~10重量份的环糊精。
根据本发明第二方面的组合物,其中至少一种选自下列的化合物是来自于补骨脂提取物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,所述补骨脂提取物是补骨脂用醇(例如乙醇、乙醇水溶液)为溶剂经提取获得的提取物(在本文中可称为醇提物)。
根据本发明第二方面的组合物,其是通过包括以下步骤的方法获得的:i)使至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,或者包含这些化合物的补骨脂提取物用20%~90%(v/v,例如40%~90%,例如40%~85%)乙醇溶液溶解,加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。根据本发明第二方面的组合物,其是通过包括以下步骤的方法获得的:i)使包含至少一种选自下列的化合物的物料:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,或者包含这些化合物的补骨脂提取物直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和2~10重量份的环糊精。
本发明第三方面提供了制备本发明第一方面所述组合物的方法,其包括以下步骤:i)使补骨脂提取物用20%~90%(v/v,例如40%~90%,例如40%~85%)乙醇溶液溶解,加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。本发明第三方面可选择地还提供了制备本发明第一方面所述组合物的方法,其包括以下步骤:i)使补骨脂提取物直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中使用1重量份的补骨脂提取物、和2~10重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用含1重量份补骨脂酚的补骨脂提取物、和2~10重量份的环糊精。
本发明第四方面提供了制备本发明第二方面所述组合物的方法,其包括以下步骤:i)使至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,或者包含这些化合物的补骨脂提取物用20%~90%(v/v,例如40%~90%,例如40%~85%)乙醇溶液溶解,加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。本发明第四方面可选择地还提供了制备本发明第二方面所述组合物的方法,其包括以下步骤:i)使包含至少一种选自下列的化合物的物料:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,或者包含这些化合物的补骨脂提取物直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精;ii)在20~70℃(优选30~60℃)下搅拌(例如1~4小时);iii)干燥成固体,粉碎(必要时过筛),即得。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述步骤i)中,使用1重量份的补骨脂酚、和2~10重量份的环糊精。
本发明第五方面提供了一种药物组合物,其包含本发明第一方面所述组合物或本发明第二方面所述组合物,以及任选的药学可接受的赋形剂。在一个实施方案中,所述药物组合物是固体药物制剂的形式,包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂。
本发明第六方面提供了本发明第一方面所述组合物或本发明第二方面所述组合物或本发明第五方面所述药物组合物在制备固体产品(例如但不限于药物制剂、保健食品、保健品)中的用途。在一个实施方案中,所述固体产品用于在哺乳动物(例如人)中产生与补骨脂和/或其提取物所具有的相应生理学活性。在一个实施方案中,所述固体产品用于在哺乳动物(例如人)中产生至少一种选自下列的生理学作用:补肾壮阳,健脾健胃,治疗和/或预防牛皮癣,治疗和/或预防风湿病,抗氧化,抗菌,抗肿瘤,升血压,诱导黑素细胞迁移,雌性激素样作用,治疗和/或预防精神性疾病或神经性疾病,治疗和/或预防妇女骨质疏松症,治疗和/或预防妇女乳癌,治疗和/或预防由环氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)、轻度炎性病症和各种微生物感染介导的各种疾病和病症,治疗和/或预防更年期综合征,治疗和/或预防心脑血管疾病。
本发明第七方面提供了(I)补骨脂酚、(II)包含补骨脂酚的补骨脂提取物、或者(III)补骨脂酚和至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,此(I)、(II)、(III)三者分别与环糊精的组合在制备固体产品(例如但不限于药物制剂、保健食品、保健品)中的用途。在一个实施方案中,本发明提供了补骨脂酚与环糊精的组合在制备固体产品(例如但不限于药物制剂、保健食品、保健品)中的用途。在一个实施方案中,本发明提供了包含补骨脂酚的补骨脂提取物与环糊精的组合在制备固体产品(例如但不限于药物制剂、保健食品、保健品)中的用途。在一个实施方案中,本发明提供了补骨脂酚和至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,它们与环糊精的组合在制备固体产品(例如但不限于药物制剂、保健食品、保健品)中的用途。在一个实施方案中,所述组合中包含:1重量份的补骨脂酚、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物包含:1重量份的补骨脂酚、和2~25重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述补骨脂提取物中包含:①100重量份的补骨脂酚,和②总计为1-30重量份(优选1-25重量份,优选3-25重量份)的至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,该用途的组合中包含:①100重量份的补骨脂酚,和②总计为1-30重量份(优选1-25重量份,优选3-25重量份)的至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,该用途中所述的环糊精是如本发明其它方面中所定义的。在一个实施方案中,所述固体产品用于在哺乳动物(例如人)中产生与补骨脂和/或其提取物所具有的相应生理学活性。在一个实施方案中,所述固体产品用于在哺乳动物(例如人)中产生至少一种选自下列的生理学作用:补肾壮阳,健脾健胃,治疗和/或预防牛皮癣,治疗和/或预防风湿病,抗氧化,抗菌,抗肿瘤,升血压,诱导黑素细胞迁移,雌性激素样作用,治疗和/或预防精神性疾病或神经性疾病,治疗和/或预防妇女骨质疏松症,治疗和/或预防妇女乳癌,治疗和/或预防由环氧合酶(COX)、脂氧合酶(LOX)、轻度炎性病症和各种微生物感染介导的各种疾病和病症,治疗和/或预防更年期综合征,治疗和/或预防心脑血管疾病。
本发明第一方面所述组合物的各个实施方案可以与一个或多个其它实施方案进行任意组合,还可以与其它任一方面及其任一实施方案进行任意组合,只要这种组合不会出现矛盾。当然在相互之间组合时,必要的话可对相应特征作适当修饰。对于本发明的其它方面的各个实施方案亦可以类似地进行任意组合。
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献,它们的全部内容通过引用并入本文,并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时,以本发明的表述为准。此外,本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义,即便如此,本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释,提及的术语和短语如有与公知含义不一致的,以本发明所表述的含义为准。
本发明的目的是:提供一种可应用于固体制剂的补骨脂提取物粉末,该粉末具有良好成型性,并且任选的期望该粉末具有例如溶解度和/或吸收性能等方面的优异效果。
在本发明任一方面的任一实施方案中,所述组合物中至少包含补骨脂酚。在本发明任一方面的任一实施方案中,所述补骨脂提取物中至少包含补骨脂酚。
在一个实施方案中,本发明第一方面所述组合物或本发明第二方面所述组合物呈粉末或颗粒的形式。
本发明要解决的一个技术问题是:提供一种补骨脂提取物浸膏粉体化的制备方法,期待该粉体具有良好的性能。
为实现上述目的,本发明采用以下技术方案:使补骨脂提取物形成具有良好粉体化性能的粉末,该粉末含有补骨脂提取物浸膏和独特的辅助剂即环糊精类物质,以及任选的其他一些药学或生理可接受的辅料或赋形剂。
在本发明中,提及“补骨脂提取物”时,其亦可指“补骨脂提取物浸膏”或“补骨脂浸膏”,特别是指补骨脂用醇性溶剂(例如乙醇,例如含水乙醇,例如50-98%的乙醇,例如60-95%的乙醇为溶剂)进行提取获得的浸膏,意即“补骨脂醇提浸膏”。在本发明一个实施方案中,以任意形式提及“补骨脂提取物”及其类似术语时,这些术语是指由中药补骨脂经提取步骤(例如醇性溶剂(例如乙醇,例如含水乙醇,例如50-98%的乙醇,例如60-95%的乙醇为溶剂)进行提取)而获得的提取物,并且这种提取物中包含补骨脂酚和任选的一种或多种选自下列的物质:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。因此,就本发明而言,提及“补骨脂提取物”或类似术语时,其包括以任何方式由中药补骨脂经处理而获得的产物。
在本发明中,术语“补骨脂提取物”特别是“补骨脂醇提浸膏”是药理作用部位,其中包含补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂黄酮等有效成分中的任意一种或几种的组合。在一个特别的实施方案中,“补骨脂提取物”中至少包含补骨脂酚。
在本发明中,短语“1重量份的补骨脂提取物、和至少2重量份的环糊精”,表示1重量份的补骨脂提取物以及2重量份或2重量份以上的环糊精,例如补骨脂提取物与环糊精重量比为1∶2~1∶1000,如1∶2~1∶500,如1∶2~1∶250,如1∶2~1∶100,如1∶2~1∶50,如1∶2~1∶25,如1∶2~1∶20,如1∶2~1∶10。本领域技术人员理解,为了获得尽可能大的药物容纳率,即在获得本发明期望的性能(例如粉末流动性)的情况下,使本发明组合物中补骨脂提取物的份量尽可能大,由此环糊精的份量期待尽可能的少,这样获得的提取物在后续的制剂加工中是有益的,例如有更多的机会添加其它的辅助剂。然而,本领域技术人员理解,在获得本发明期望的性能后,本发明组合物还可以用环糊精进行稀释,因此以短语“至少2重量份的环糊精”描述本发明组合物,是符合本发明精神的;意即,如果允许的话,在本发明组合物中环糊精的量是可以不设定上限的。本发明在其它处提及“至少”时亦具有类似的含义。
在本发明中,描述本发明组合物“包含:1重量份的补骨脂酚、和至少0.5重量份的环糊精”时,是指该组合物中包含相应量的补骨脂酚和相应量的环糊精。由于本发明提取物中活性成分的投料既可以是各种方法获得的补骨脂提取物(例如醇提取物),还可以是投予补骨脂提取物和一种或多种化学单体,还可以是直接投予一种或多种化学单体,因此,在本发明组合物中,其中的组成既可以用补骨脂提取物与环糊精的量来表征,还可以用某种或某几种化学单体与环糊精的量来表征,例如采用存在量较大的化学单体例如补骨脂酚与环糊精的量来表征。在采用补骨脂酚与环糊精的量来表征本发明组合物的情况下,应当理解,该组合物中还可以任选地含有一种或多种其它的化学单体,例如补骨脂药材中含有的其它化学单体,特别是例如选自下列的化学单体:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,在本发明组合物中,其中含有补骨脂酚。在一个实施方案中,在本发明组合物中,其中含有补骨脂酚和其它化学单体(术语“其它化学单体”是指补骨脂药材中含有的除补骨脂酚以外的所有化学单体,该“其它化学单体”包括但不限于补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮)。在一个实施方案中,在本发明组合物中含有补骨脂酚和其它化学单体,所述其它化学单体的总量与补骨脂酚量的比率为优选1∶1~1∶100,优选1∶1~1∶50,优选1∶2~1∶40,优选1∶3~1∶30,优选1∶4~1∶30。例如,在本发明的一些示例性的组合物中,其中所述其它化学单体的总量与补骨脂酚量的比率为约1∶98、约1∶49、约1∶29.7、约1∶12.1、约1∶15.4、约1∶12.7、约1∶10.7、约1∶7.3、约1∶4.3。由此,在一个实施方案中,本发明提供了一种组合物,其中包含1重量份的补骨脂酚,至少0.5重量份的环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,以及任选的一种或多种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在另一个实施方案中,本发明提供了一种组合物,其中包含1重量份的补骨脂酚,至少0.5重量份的环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,以及任选的一种或多种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮;并且其中补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮的总量与补骨脂酚量的比率为优选1∶1~1∶100,优选1∶1~1∶50,优选1∶2~1∶40,优选1∶3~1∶30,优选1∶4~1∶30。
在本发明中,本发明所述补骨脂提取物是补骨脂用醇性溶剂(例如乙醇,例如含水乙醇,例如50-98%的乙醇,例如60-95%的乙醇为溶剂)进行提取获得的浸膏。在一个实施方案中,所述补骨脂提取物中包含:①100重量份的补骨脂酚,和②总计为1-30重量份(优选1-25重量份,优选3-25重量份)的至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。由此,在本发明任一方面的任一实施方案中,凡涉及到补骨脂提取物的,例如包含该补骨脂提取物的组合物或药物组合物。因此在本发明任一方面的一个实施方案中,本发明组合物或药物组合物中包含:①100重量份的补骨脂酚,和②总计为1-30重量份(优选1-25重量份,优选3-25重量份)的至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。
由于本发明令人意外的发现,因此本发明还提供了一种组合物,其中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少0.5重量份的环糊精。其它化学单体特别是来自补骨脂的化学单体在该组合物中是可以不存在的,例如该组合物中基本上不含选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少1重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少2重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和1~100重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~50重量份的环糊精。在一个实施方案中,所述组合物中包含:1重量份的补骨脂酚、和2~25重量份的环糊精。
在本发明中,术语“补骨脂黄酮”是指本领域已知的补骨脂药材中包含的任一黄酮类化合物。
在本发明中,提及“补骨脂提取物”时,其可以是补骨脂药材用任何已知的方法或者本领域技术人员不花费创造性劳动即可实施的方法获得的提取物,例如使用中国专利申请号200810182713.9中记载的任何方法获得的提取物。
由于补骨脂酚是补骨脂提取物中的典型组成成分,并且所占份量较多,例如补骨脂酚占补骨脂提取物的百分量大于10%(w/w)、大于20%(w/w)、大于30%(w/w)、大于40%(w/w)。因此,即使在本发明中多数情况下使用补骨脂提取物进行相关试验,但是本领域技术人员根据本发明的详细记载在不花费创造性劳动的基础上即可预期使用单独的化学单体补骨脂酚或者补骨脂酚与其它化学单体组合来制备本发明组合,亦可获得本发明所述的一种或多种效果。由此,在本发明组合物以例如补骨脂酚等化学单体投料的情况下,这些化学单体可以是来自补骨脂药材及其提取物的,亦可以是其它来源的,例如来自其它植物药材或者是化学合成的。
在本发明中,术语“生理学可接受的赋形剂”或者类似提及的短语“药学可接受的赋形剂”、“药学可接受的辅料”、“生理学可接受的辅料”,它们均可以指药物领域或人服用或兽服用健康产品领域中任何常规的赋形剂。特定赋形剂的选择将取决于用于治疗特定患者的给药方式或疾病类型和状态。用于特定给药模式的合适药物组合物的制备方法完全在药物领域技术人员的知识范围内。例如,可以作为药学上可接受的赋形剂包括药学领域常规的稀释剂、载体、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体和润滑剂等。必要时,还可以在药物组合物中加入香味剂、防腐剂和甜味剂等。
在一个实施方案中,本发明提供了制备补骨脂提取物浸膏粉末/颗粒的方法,该方法包括以下步骤:将补骨脂提取物浸膏用20%~90%(v/v,优选40%~60%)乙醇溶液溶解;加入环糊精,20~70℃(优选30~60℃)下搅拌1~4个小时,干燥,粉碎,根据需要过40~200目筛,制得可用于制剂制备或直接装胶囊的干燥粉末。
在一个实施方案中,本发明提供了制备补骨脂提取物浸膏粉末/颗粒的一种另选方法,该方法包括以下步骤:将补骨脂乙醇提取液直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精,50℃下搅拌1~4个小时,干燥,粉碎,根据需要过40~200目筛,制得可用于制剂制备或直接装胶囊的干燥粉末。
在一个实施方案中,本发明提供了制备补骨脂提取物浸膏粉末/颗粒的一种另选方法,该方法包括以下步骤:先将环糊精溶于水,再将补骨脂提取物(例如补骨脂乙醇提取物/提取液)搅拌下加入到环糊精水溶液中,搅拌1~2h,干燥,即得。
补骨脂提取物(例如醇提取物)通常为深棕色稠浸膏,极黏稠(因此亦可称为浸膏或稠浸膏),其中单萜类成分补骨脂酚为油状液体,是提取物主要成份之一。补骨脂提取物难以干燥成粉;由于提取物中成份多为脂溶性成份,因此遇水凝聚成团,难以分散和溶解,因此,以补骨脂提取物为原料制备固体制剂同时面临制剂的成型性和/或药物释放性困难的问题,目前尚没有明确的解决办法。
本发明提供的是一种中药提取物稠浸膏粉体化的制备方法和用途。以难干燥的补骨脂提取物稠浸膏为例阐述制备方法和用途。示例性的方法步骤包括:取补骨脂稠浸膏1份,用30%~90%(v/v)乙醇溶液溶解;加入环糊精2~10份,于20~70℃下搅拌1~4个小时,浓缩,真空干燥,即得固体粉末,需要时过40~200目筛。本发明将难以干燥的补骨脂提取物稠浸膏粉体化,不仅提高了药物的溶解性,而且可改善有效成分的渗透和吸收性能;粉体化后可作为原料用于制成颗粒剂、胶囊剂、片剂等固体制剂。
在一个实施方案中,本发明提供了一种中药提取物稠浸膏粉体化的制备方法和用途,包含补骨脂提取物稠浸膏的粉体化制备方法,及所得提取物粉末在固体制剂中的应用。
在一个实施方案中,本发明所述补骨脂提取物稠浸膏为药理作用部位,其中含补骨脂酚和/或补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂黄酮等有效成分中的一种或几种的组合。
在一个实施方案中,本发明所述环糊精优选β-环糊精与HP-β-环糊精。
在一个实施方案中,本发明所述组合物中环糊精与补骨脂提取物稠浸膏的比例为2~10。
在一个实施方案中,制备本发明所述组合物时使用的乙醇溶液的浓度不限于20%~90%,优选40%~60%乙醇溶液。
在一个实施方案中,制备本发明所述组合物时使用的搅拌温度控制在20~70℃,优选30~60℃。
在一个实施方案中,本发明所述组合物主要应用于固体口服制剂,包括颗粒剂、胶囊剂、片剂等。
为了使补骨脂提取物满足制剂制备的要求,我们试验了提取物的溶液直接进行喷雾干燥,结果即使在较苛刻的条件下,依然难以形成干燥粉末。为降低干燥难度,采用辅料进行吸收和稀释,分别取补骨脂浸膏,加热至60℃使其软化,分别加入2份量的微晶纤维素101、微晶纤维素90、糊精、乳糖、淀粉、甘露醇等常用辅料,混合均匀,真空干燥,冷却后,得到的混合物均有粘性,均存在触之成团现象,难以均匀分散;即使使用具有强烈吸附性能的白炭黑,在提取物∶辅料量1∶5的条件下亦难以获得低于45的休止角;但发现与微晶纤维素101、微晶纤维素90形成的混合物粘性相比于与其它辅料处理时稍小。然而本发明人令人意外地发现,使用较少量的环糊精(例如使用提取物2倍量,例如使用β-环糊精(实施例1方法,粉末1)、HP-β-环糊精(实施例2方法,粉末2))对补骨脂浸膏进行处理,所得粉末易于干燥和粉碎。将微晶纤维素用量提高到提取物的5倍以上(例如本发明具体实施方式B部分中,对照粉末例项下制备的对照的粉末MCC),方可形成得干燥固体。因此,采用本发明方法制备提取物粉末可明显减少辅料用量,而对于剂量普遍较大的中药口服制剂而言,任何能够减少剂量的措施对于患者用药顺应性的改善都是有意义的。另外令人意外的发现是,在一些实例中,用环糊精处理的补骨脂提取物具有例如溶解度和/或吸收性能等方面的优异效果。
附图说明
图1是有效成分测定方法的对照品的典型色谱图。
图2是有效成分测定方法的补骨脂提取物的典型色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明作进一步说明,并非对本发明的限定,依照本领域公知的现有技术,本发明的实施方式并不仅限于此,因此凡依照本发明公开内容所作出的本领域的等同替换,均属于本发明的保护范围。
A、补骨脂提取物的制备(提取物例,用于本发明下文各种实施例的材料)
提取物例1:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材(购自河南信阳药材公司),用10倍量的70%乙醇渗漉提取4小时,减压回收乙醇,得黑褐色粘稠油状浸膏,相对密度1.16(60℃),收率12.4%,编号:BGZ-1。
经HPLC检测,浸膏中含有补骨脂素1.42%(w/w)、异补骨脂素1.18%(w/w)和补骨脂酚32.89%(w/w),色谱图见附图2。
提取物例2:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材(购自河南信阳药材公司)粉碎成粗粉(不加筛网),用10倍量的95%乙醇为溶媒回流提取4小时,在大孔吸附树脂(D101)上用95%乙醇洗脱纯化,洗脱液浓缩回收乙醇,得棕褐色油状本发明补骨脂提取物,相对密度1.07(60℃),收率10.7%,编号:BGZ-2。
经检测,该提取物中含有补骨脂酚55.4%(w/w)、新补骨脂异黄酮0.081%、补骨脂二氢黄酮甲醚2.47%、Corylifol A 2.02%。
提取物例3:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材(购自河南信阳药材公司)粉碎成粗粉(不加筛网),用10倍量的80%乙醇为溶媒回流提取4小时,在大孔吸附树脂(D101)上用95%乙醇洗脱纯化,洗脱液浓缩回收乙醇,得棕褐色油状本发明补骨脂提取物,相对密度1.03(60℃),收率13.7%,编号:BGZ-3。
经检测,该提取物中含有补骨脂酚64.2%(w/w)、新补骨脂异黄酮0.056%、补骨脂二氢黄酮甲醚1.18%、补骨脂黄酮0.93%。
提取物例4:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材(购自河南信阳药材公司)粉碎成粗粉(不加筛网),用10倍量的80%乙醇为溶媒回流提取4小时,在大孔吸附树脂(AB-8)上用95%乙醇洗脱纯化,洗脱液浓缩回收乙醇,得棕褐色油状本发明补骨脂提取物,相对密度1.08(60℃),收率9.8%,编号:BGZ-4。
经检测,该提取物中含有补骨脂酚51.6%(w/w)、新补骨脂异黄酮0.072%、补骨脂二氢黄酮甲醚2.29%、Corylifol A 1.71%。
提取物例5:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材(购自河南信阳药材公司)粉碎成粗粉(不加筛网),用10倍量的60%乙醇为溶媒回流提取4小时,在大孔吸附树脂(D101)上用95%乙醇洗脱纯化,洗脱液浓缩回收乙醇,得棕褐色油状本发明补骨脂提取物,相对密度1.13(60℃),收率11.4%,编号:BGZ-5。
经检测,该提取物中含有补骨脂酚40.4%(w/w)、新补骨脂异黄酮0.082%、补骨脂二氢黄酮甲醚2.04%、Corylifol A 1.65%。
提取物例6:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材(购自河南信阳药材公司)粉碎成粗粉(不加筛网),用10倍量的95%乙醇为溶媒回流提取4小时,在大孔吸附树脂(HPD-400)上用95%乙醇洗脱纯化,洗脱液浓缩回收乙醇,得棕褐色油状本发明补骨脂提取物,相对密度1.02(60℃),收率8.7%,编号:BGZ-6。
经检测,该提取物中含有补骨脂酚71.3%(w/w)、新补骨脂异黄酮0.11%、补骨脂二氢黄酮甲醚5.67%、Corylifol A 4.02%。
提取物例7:制备补骨脂提取物(高浓度补骨脂酚或纯品)
将1千克补骨脂药材,用10倍量的石油醚为溶媒提取5小时,回收石油醚至尽拌硅胶后上硅胶柱层析,以正己烷∶乙酸乙酯不同比例洗脱,用补骨脂酚对照品薄层鉴别跟踪,收集补骨脂酚含量高的部分再次上硅胶柱,最终得油状补骨脂酚纯品,收率1.27%,编号:BGZF-1。
经检测,用面积归一化法计算,该提取物中含有补骨脂酚98%(w/w),和约1~2%的其它化学成分。
提取物例8:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材,用10倍量的70%乙醇冷浸提取10小时,合并提取液,减压回收乙醇后静置,取下层浸膏。取浸膏减压浓缩至相对密度1.08(60℃)的稠膏,为补骨脂提取物,收率14.2%,编号:BGZ-7。
经检测,该补骨脂提取物中含有补骨脂素1.40%(w/w)、异补骨脂素1.14%(w/w)、补骨脂二氢黄酮1.43%(w/w)、异补骨脂查耳酮2.62%(w/w)和补骨脂酚28.43%(w/w)。
提取物例9:制备补骨脂提取物
将1千克补骨脂药材,用超临界CO2提取补骨脂提取物,得棕褐色流浸膏,相对密度1.04(25℃),为补骨脂提取物,收率8.3%,,编号:BGZ-8。
经HPLC检测,该提取物中含有补骨脂酚65.17%(w/w)、补骨脂素2.01%(w/w)、异补骨脂素2.14%(w/w)。
B、包含补骨脂提取物或补骨脂酚等化合物的组合物的制备(粉末例,本发明的组合物,
可用作本发明药物组合物或药物制剂的材料)
粉末例1:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZ-1)1g,用10mL65%乙醇溶解,加入β-环糊精2g,搅拌,混匀,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过80目筛。得黄色疏松粉末,编号:粉末1。
粉末例2:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZ-2)1g,用8mL 40%乙醇溶解,加入HP-β-环糊精2g,60℃搅拌1h,浓缩,于50℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过100目筛。得黄色疏松粉末,编号:粉末2。
粉末例3:补骨脂提取物的粉末的制备
先取补骨脂提取物(BGZ-3)1g,用15mL 85%乙醇溶解;再取β-环糊精3g,加入30mL水,水浴加热使其完全溶解,放冷至50℃,加入30mL无水乙醇,使成50%乙醇溶液;立刻将补骨脂浸膏溶液倾入至β-环糊精溶液中,搅拌1h,浓缩,于50℃、-0.09Mpa,真空干燥粉碎,过80目筛。得黄色疏松粉末,编号:粉末3。
粉末例4:补骨脂提取物的粉末的制备
先取补骨脂提取物(BGZ-4)1g,用10mL 50%乙醇溶解;再取α-环糊精6g,加入40mL水,水浴加热使其完全溶解,放冷,加入无水乙醇,使成50%乙醇溶液;立刻倾入至补骨脂浸膏溶液中,40℃搅拌2h,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥粉碎,过120目筛。得微黄色疏松粉末,编号:粉末4。
粉末例5:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZ-5)1g,用5mL 60%乙醇溶解,加入γ-环糊精3g,混匀,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过80目筛。得浅黄色疏松粉末,编号:粉末5。
粉末例6:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZ-6)1g,用5mL 40%乙醇溶解,加入甲基-β-环糊精4g,40℃搅拌1h,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过80目筛。得浅黄色疏松粉末,编号:粉末6。
粉末例7:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZF-1)1g,用10mL 30%乙醇溶解,加入麦芽糖基-β-环糊精6g,50℃搅拌2h,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过80目筛。得浅黄色疏松粉末,编号:粉末7。
粉末例8:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZ-7)1g,用10mL 45%乙醇溶解,加入羟乙基-β-环糊精7g,60℃搅拌3h,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过80目筛。得浅黄疏松粉末,编号:粉末8。
粉末例9:补骨脂提取物的粉末的制备
取补骨脂提取物(BGZ-8)1g,用20mL 50%乙醇溶解,加入葡萄糖-β-环糊精10g,70℃搅拌4h,浓缩,于40℃、-0.09Mpa,真空干燥,粉碎,过80目筛。得浅黄疏松粉末,编号:粉末9。
对照粉末例:以微晶纤维素(MCC)101制备补骨脂提取物的粉末
参考粉末例1的方法,用MCC101代替β-环糊精,并且MCC101的重量是提取物重量的5倍。得到淡黄色粉末,编号:粉末MCC。
C、制剂例(用包含补骨脂提取物或补骨脂酚等化合物和环糊精的本发明组合物来制备药
物组合物,即制剂)
制剂例1:补骨脂提取物的颗粒剂(以1000g计算)
【制备】将药物和辅料充分混匀后,用3%PVP的80%乙醇溶液制软材,过14目尼龙筛制粒,湿粒于40℃干燥,干颗粒过14目筛整粒,再过4号筛(65目)筛去细粉,分装,即得。
制剂例2:补骨脂提取物的胶囊剂(以1000粒计)
【制备】将药物和辅料充分混匀后,用85%乙醇溶液制软材,过14目尼龙筛制粒,于70℃干燥至水分3%以下,装入3号胶囊壳中,即得。
制剂例3:补骨脂提取物的片剂(以1000片计)
【制备】将药物和辅料充分混匀后,过80目筛,用75%乙醇溶液制软材,18目筛制粒,于40℃干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,压片,即得。
制剂例4:补骨脂提取物的分散片(以1000片计)
【制备】将药物和乳糖充分混匀后,过100目筛,用80%醇溶液制软材,18目筛制粒,于40℃干燥,整粒,加入崩解剂、硬脂酸镁混匀,压片,即得。
制剂例5:补骨脂提取物的咀嚼片(以1000片计)
【制备】将药物和辅料充分混匀后,过80目筛,用85%醇溶液制软材,18目筛制粒,于40℃干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,压片,即得。
制剂例6:补骨脂提取物的肠溶片(以1000片计)
【制备】将药物和辅料充分混匀后,过筛,用70%醇溶液制软材,18目筛制粒,于40℃干燥,整粒,加硬脂酸镁混匀,压片;包肠溶衣,即得。
制剂例7:补骨脂提取物的滴丸剂(以1000丸计)
粉末9 10g
聚乙二醇 25g
制成 1000丸
【制备】将辅料充分混匀后熔融,加入药物,充分混匀,制成滴丸,即得。
D、试验例(本发明组合物的粉末流动性、有效成分的水溶解性及肠吸收性能等的试验)
试验例1:补骨脂提取物中有效成分的测定方法
采用高效液相色谱法对补骨脂提取物或组合物中有效成分含量进行测定。色谱条件如下:
仪器:Agilent 1200;色谱柱:Ultimate PAH柱(4.6mm×250mm,5μm);检测波长为双波长:246nm和260nm;柱温30℃;流速1ml/min;流动相:乙睛-0.1%甲酸溶液。
梯度洗脱流动相比例:
混合对照品溶液:精密称取补骨脂素2.52mg、异补骨脂素2.51mg和补骨脂酚10.35mg,分别置10mL量瓶中,加甲醇溶解并稀释至刻度。各精密量取1mL,置10mL量瓶中,加甲醇稀释至刻度,得混合对照品溶液。另以类似方法配制补骨脂提取物或本发明组合物的供试品溶液。以上述色谱条件分别测定对照品和供试品溶液的HPLC图,然后用本领域已知的方法进行定性和定量分析。混合对照品溶液的色谱图见图1,补骨脂提取物(BGZ-1)的色谱图见图2,各图中,色谱峰1、2、3分别为补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂酚。从图中可见补骨脂素、异补骨脂素、补骨脂酚三者具有良好的分离效果。其它分析方法还可在现有技术中找到,例如本发明中引用的一些文献,例如中国专利申请号200810182713.9中公开的分析方法等信息,这些文献通过引用并入本文。
试验例2:本发明组合物的流动性及有效成分的水溶解性试验
以上文“B、包含补骨脂提取物或补骨脂酚等化合物的组合物的制备”部分的粉末例获得的本发明粉末组合物进行试验。
分别取粉末例1(对应编号:粉末1)、粉末例2(对应编号:粉末2)的粉末,以及用5倍量微晶纤维素为稀释剂制备的提取物粉末(对应编号:粉末MCC),考察粉体的流动性、可压性及有效成分的水溶解性。
粉体的流动性通常用休止角表示。休止角越小,流动性越好,一般认为θ≤30度时流动性好,θ≤40度时足以满足许多生产工艺过程中的流动性需求。粉体的流动性对颗粒剂、胶囊剂、片剂等制剂的重量差异及正常操作影响较大。
测定方法:注入法。将粉体从漏斗上方慢慢加入,测定从漏斗底部漏出的物料在水平面上形成圆锥状堆积体的倾斜角。
有效成分的水溶解性采用饱和溶解度表示。测定方法:取过量的样品粉末,分别置5mL水中,震荡30min,放置过夜,滤过,取续滤液,采用试验例1方法进样,测定提取物有效成分的浓度,计算水中的溶解度。结果见表1。
表1、本发明组合物性能考察结果
另外,将粉末3-9分别照以上粉末1的的进行流动性考察,结果粉末3的休止角为41°,粉末6、8的休止角为33°,粉末4、7的休止角为38-40°,粉末5、9的休止角为36-37°。而参考粉末例7的方法使用MCC101替代麦芽糖基-β-环糊精制备的BGZF-MCC粉末,测得休止角为62°。
以通常采用的辅料稀释方法,如微晶纤维素为稀释剂能够在一定程度上改善提取物的物理状态,得到干燥粉末,但辅料需用量较大,且不能提高有效成分的溶解性。而用环糊精对提取物进行处理,辅料用量较少,形成的粉末流动性好,不仅解决了补骨脂浸膏粉体化的问题,同时改善了有效成分的溶解性,特别是对补骨脂酚的溶解度具有明显改善作用,这将有利于制剂制备、成型,改善药物的释放,从而提高用药安全性和药物疗效。本发明技术极易实现工业化生产,适合我国国情。
试验例3:大鼠外翻肠囊吸收实验
口服药物的胃肠道吸收是影响药物生物利用度和变异性的重要因素,而对于大多数药物(胃肠道局部起效的药物除外),药物的吸收是保证生物利用度和发挥药效的前提条件。运用体外生物模型实验,获得药物的肠道吸收动力学参数,以分析药物在肠道的吸收特征,是研究药物吸收的理想实验方法。肠囊外翻模型是目前最常用的体外肠道吸收生物模型之一,采用外翻肠囊生物模型,对本发明组合物的粉末(粉末1)和经微晶纤维素稀释的提取物粉末(粉末MCC)进行对比试验,考察本发明对药物吸收的影响。
材料:Sprague-Dawley(SD)大鼠,雄性SPF级,160±20克(天津中医药大学实验动物中心提供)。
实验方法:取大鼠6只,随机分为2组。禁食一夜,自由饮水。乙醚麻醉,待大鼠失去知觉后打开腹腔,从幽门开始,量取15cm之后的空肠段进行试验。迅速取出约10cm长的肠管,小心将肠系膜剥离,放入37℃pH值7.4营养液中(KCl 5.37mM·L-1、KH2PO4 0.44mM·L-1、NaCl 137mM·L-1、Na2HPO4 0.34mM·L-1、葡萄糖25mM·L-1、CaCl2 1.26mM·L-1、MgSO4 0.41mM·L-1、HEPES 10mM·L-1,用Tris调pH至7.4)。冲洗肠管,直到没有内容物流出,小心剥离肠段表面的肠系膜和脂肪。冲洗干净后翻转,使粘膜侧向外,洗净内容物。切去两端各1cm,用手术线分别将翻转后的各肠段结扎成6~8cm长的小囊,一端扎紧,另一端固定于金属细管上,供取样和补充营养液用。并在每次实验后测定肠囊的表面积(A)。将37℃营养液2ml注入肠囊,浸入营养液中,保持37℃恒温并通氧(O2:95%,CO2:5%),开动磁力搅拌,转速30r·min-1。平衡5min后,在粘膜侧的营养液中加入上述固体粉末各0.6g,分别于10、50、100、150、200、250、300min时间点,吸取肠囊内液体0.2mL,同时补充等体积、37℃恒温的营养液。加入3倍甲醇沉淀蛋白,4000r·min-1离心20min,吸取上清夜20μl进样,记录峰面积,计算各指标成分的浓度。
实验结果:按公式计算累积渗透量Q(μg),并对时间t作曲线,进行回归,求得渗透速率dQ/dt;再按公式Papp=dQ/dt/(C0×A)计算表观渗透系数Papp(cm·min-1)。式中:Cn为第n个取样点时接受液中药物浓度(μg·mL-1);Ci为第i个取样点时接受液中各药物浓度(μg·mL-1);dQ/dt为渗透速率(μg·min-1)C0为初始浓度(μg·mL-1);A为渗透面积(cm2)。结果见表2。
表2、本发明组合物大鼠外翻肠囊吸收实验结果
采用本发明方法制备的提取物粉末(即本发明组合物,粉末1),有效成分的渗透和吸收性能均有所改善,特别是其表观渗透系数得到明显提高,因此本发明方法还具有改善药物吸收的作用。
Claims (10)
1.一种组合物,其中包含补骨脂提取物和环糊精,以及任选的生理学可接受的赋形剂。
2.权利要求1的组合物,其中包含至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。
3.权利要求1至2任一项的组合物,其中所述环糊精是选自下列的一种或多种:α-环糊精类、β-环糊精类、γ-环糊精类。
4.权利要求1至3任一项的组合物,其中包含:1重量份的补骨脂酚、和至少0.5重量份的环糊精。
5.一种组合物,其中包含环糊精,任选的生理学可接受的赋形剂,以及至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮。
6.权利要求5的组合物,其中所述环糊精选自下列的一种或多种:α-环糊精类、β-环糊精类、γ-环糊精类。
7.补骨脂酚、包含补骨脂酚的补骨脂提取物、或者补骨脂酚和至少一种选自下列的化合物:补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,与环糊精的组合在制备固体产品中的用途。
8.制备权利要求1至6任一项的组合物的方法,
其包括以下步骤:i)使补骨脂提取物用20%~90%乙醇溶液溶解,加入环糊精;ii)在20~70℃下搅拌;iii)干燥成固体,粉碎,即得;
或者,其包括以下步骤:i)使补骨脂提取物直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精;ii)在20~70℃下搅拌;iii)干燥成固体,粉碎,即得;
或者,其包括以下步骤:i)使至少一种选自下列的化合物:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,或者包含这些化合物的补骨脂提取物用20%~90%乙醇溶液溶解,加入环糊精;ii)在20~70℃下搅拌;iii)干燥成固体,粉碎,即得;
或者,其包括以下步骤:i)使包含至少一种选自下列的化合物的物料:补骨脂酚、补骨脂素、异补骨脂素、异补骨脂查耳酮、补骨脂二氢黄酮、新补骨脂异黄酮、补骨脂二氢黄酮甲醚、Corylifol A、补骨脂黄酮,或者包含这些化合物的补骨脂提取物直接加入环糊精,或浓缩至相对密度为1.0~1.2再加入环糊精;ii)在20~70℃下搅拌;iii)干燥成固体,粉碎,即得。
9.一种药物组合物,其包含权利要求1至6任一项的组合物,以及任选的药学可接受的赋形剂。
10.权利要求1至6任一项的组合物在制备固体产品中的用途,所述固体产品用于在哺乳动物中产生与补骨脂和/或其提取物所具有的相应生理学活性。
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---|---|
CN (1) | CN102228506A (zh) |
Cited By (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102772393A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-11-14 | 天津中医药大学 | 异补骨脂查尔酮治疗神经炎性疾病的用途 |
CN103626732A (zh) * | 2013-11-05 | 2014-03-12 | 黄河科技学院 | 一种促凝血补骨脂有效成分及其提取分离方法、应用 |
CN103724309A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-16 | 天津科技大学 | 一种补骨脂二氢黄酮甲醚羟基化衍生物及合成方法 |
WO2016082209A1 (en) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | L'oreal | Oil in water composition comprising cyclodextrin, dihydroflavonol and/or stereoisomer thereof, and surfactants |
CN107157985A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 天津中医药大学 | 补骨脂素在制备抗辐射药物中的应用 |
CN107281178A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-10-24 | 天津中医药大学 | Corylifol A在制备抗辐射药物中的应用 |
CN111773209A (zh) * | 2020-06-16 | 2020-10-16 | 浙江中医药大学 | 一种补骨脂甲素在制备预防或治疗耳蜗毛细胞损伤药物中的应用 |
CN112723997A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-04-30 | 成都健腾生物技术有限公司 | 一种提取高纯度补骨脂酚的绿色工艺 |
CN114191427A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 黑龙江中医药大学 | 一种用于抑制血小板活化的药物及其应用 |
CN115487080A (zh) * | 2022-09-23 | 2022-12-20 | 山东博科医用材料有限公司 | 补骨脂酚微胶囊及其制备方法 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1424112A (zh) * | 2002-12-17 | 2003-06-18 | 上海医药工业研究院 | 难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法 |
CN101007050A (zh) * | 2007-01-11 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 含异补骨脂素的中药提取物及制备方法和用途 |
CN101229223A (zh) * | 2008-02-03 | 2008-07-30 | 中国科学院化学研究所 | 补骨脂提取物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN101406513A (zh) * | 2008-12-03 | 2009-04-15 | 天津中医药大学 | 补骨脂提取物、含有它的药物组合物及其制备方法和用途 |
-
2011
- 2011-06-16 CN CN 201110161984 patent/CN102228506A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1424112A (zh) * | 2002-12-17 | 2003-06-18 | 上海医药工业研究院 | 难溶性药物的水溶性包合物及其制备方法 |
CN101007050A (zh) * | 2007-01-11 | 2007-08-01 | 浙江大学 | 含异补骨脂素的中药提取物及制备方法和用途 |
CN101229223A (zh) * | 2008-02-03 | 2008-07-30 | 中国科学院化学研究所 | 补骨脂提取物在制备抗肿瘤药物中的应用 |
CN101406513A (zh) * | 2008-12-03 | 2009-04-15 | 天津中医药大学 | 补骨脂提取物、含有它的药物组合物及其制备方法和用途 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
《当代化工》 20010630 高恩君等 环糊精及其衍生物在生物领域中的应用 , 第02期 * |
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN102772393A (zh) * | 2012-07-04 | 2012-11-14 | 天津中医药大学 | 异补骨脂查尔酮治疗神经炎性疾病的用途 |
CN103626732A (zh) * | 2013-11-05 | 2014-03-12 | 黄河科技学院 | 一种促凝血补骨脂有效成分及其提取分离方法、应用 |
CN103626732B (zh) * | 2013-11-05 | 2015-12-02 | 黄河科技学院 | 一种促凝血补骨脂有效成分及其提取分离方法、应用 |
CN103724309A (zh) * | 2013-12-23 | 2014-04-16 | 天津科技大学 | 一种补骨脂二氢黄酮甲醚羟基化衍生物及合成方法 |
CN103724309B (zh) * | 2013-12-23 | 2016-04-06 | 天津科技大学 | 一种补骨脂二氢黄酮甲醚羟基化衍生物及合成方法 |
WO2016082209A1 (en) * | 2014-11-28 | 2016-06-02 | L'oreal | Oil in water composition comprising cyclodextrin, dihydroflavonol and/or stereoisomer thereof, and surfactants |
CN107157985A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-09-15 | 天津中医药大学 | 补骨脂素在制备抗辐射药物中的应用 |
CN107281178A (zh) * | 2017-06-19 | 2017-10-24 | 天津中医药大学 | Corylifol A在制备抗辐射药物中的应用 |
CN107281178B (zh) * | 2017-06-19 | 2020-10-13 | 天津中医药大学 | Corylifol A在制备抗辐射药物中的应用 |
CN111773209A (zh) * | 2020-06-16 | 2020-10-16 | 浙江中医药大学 | 一种补骨脂甲素在制备预防或治疗耳蜗毛细胞损伤药物中的应用 |
CN111773209B (zh) * | 2020-06-16 | 2022-06-17 | 浙江中医药大学 | 一种补骨脂甲素在制备预防或治疗耳蜗毛细胞损伤药物中的应用 |
CN112723997A (zh) * | 2021-01-18 | 2021-04-30 | 成都健腾生物技术有限公司 | 一种提取高纯度补骨脂酚的绿色工艺 |
CN112723997B (zh) * | 2021-01-18 | 2023-09-15 | 成都健腾生物技术有限公司 | 一种提取高纯度补骨脂酚的绿色工艺 |
CN114191427A (zh) * | 2021-12-29 | 2022-03-18 | 黑龙江中医药大学 | 一种用于抑制血小板活化的药物及其应用 |
CN115487080A (zh) * | 2022-09-23 | 2022-12-20 | 山东博科医用材料有限公司 | 补骨脂酚微胶囊及其制备方法 |
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