CN1321632C - 复方雪莲软胶囊及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种复方雪莲软胶囊及其制备方法，其囊心物按重量百分比含有以下成份：10～70%生药提取物、上述比例中药提取得到的挥发油、0～2%的抗氧化剂、0～20%的囊化稳定剂和余量的稀释剂。其囊壳按原料重量百分比含有35～45%的明胶、18～22%的增塑剂、0.08～0.11%的防腐剂、0～3%的遮蔽剂、0～1%的色素、0～0.1%的矫味剂和余量的水。上述复方雪莲软胶囊的制备工艺包括囊壳制备、囊心物制备和软胶囊压制。本发明复方雪莲软胶囊，相对复方雪莲胶囊产品质量更稳定，生物利用度更高、吸收更好，在临床剂量条件下是安全的。用于治疗类风湿性关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎和各类退行性骨关节病有关的疾病和症状。

Description

复方雪莲软胶囊及其制备工艺

本发明涉及一种采用中草药浸膏或中草药浸膏粉与赋形剂混合后制成的复方雪莲软胶囊及其制备方法。

[背景技术]

复方雪莲胶囊是新疆的民族药，已被中华人民共和国卫生部药品标准(《中药成方制剂》第十九册)收载。

【处方】雪莲：720克      延胡索(醋制)：180克  羌活：180克

        川乌(制)：60克   独活：        180克  草乌(制)60克

        木瓜180克        香加皮240克

【制法】以上八味，雪莲用65％乙醇回流提取三次，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩至稠膏，减压干燥成干膏。其余延胡索等七味加水煎煮二次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至1∶1，浓缩液用3倍量40％乙醇沉淀24小时，取上清液回收乙醇，浓缩，减压干燥成干膏。将上述两种干膏混合，粉碎，过筛，装入胶囊，制得。

【功能与主治】温经散寒，祛风逐湿，化瘀消肿，舒筋活络。用于风寒湿邪，痹阻经络所至类风湿性关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎和各类退行性骨关节病。

复方雪莲胶囊中的君药雪莲是新疆的民族药，菊科(compositae)风毛菊属植物的全草或地上部分，生长在海拔三千米左右的雪线石缝中。《新疆中草药》记载：“雪莲，性温、微苦，功能祛风除湿”，对医治风湿类疾病具有特殊效果，其所含的多羟基雪莲黄酮有抗炎、抗风湿、镇痛等作用，是西藏、新疆、青海、甘肃、云南、四川等高原寒带地区的常用民族药民间药，在新疆少数民族间有“奇功妙效”之传说。

风湿病为现今的多发病，目前，不论是在国内还是国外，患风湿病的人不在少数，且该病是比较难治的慢性病，容易复发，任之发展则会造成关节不同程度的残废，影响工作和学习，严重者生活不能自理，被人们称为“一种不会死亡的癌症”。世界上大部分国家均成立相关的机构专门进行此方面的研究，致力于解除风湿病患者的痛苦。

复方雪莲胶囊在生产、临床应用过程中，存在着问题，具体如下：

1、雪莲、延胡索等中药提取物的引湿性很强，在现有规格，无法制成颗粒，只能以粉末形式如装入硬胶囊会出现中药提取物粘结成棒状，在南方等湿度较高区域，会出现囊壳溶解现象，复方雪莲软胶囊解决了此问题，使产品更稳定。

2、药效实验：通过说明书中的实验资料，可以说明书复方雪莲软胶囊对大鼠佐剂性关节炎、大鼠角叉菜胶两种炎症模型均有明显的抑制作用；同时，可减少醋酸所致小鼠扭体次数。表明：复方雪莲软胶囊有明显的抗炎、镇痛作用，从而为其临床治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎提供了药理依据。且复方雪莲软胶囊作用明显优于复方雪莲胶囊。

3、溶出实验：通过说明书中的实验资料，可以说明复方雪莲软胶囊的溶出度快于硬胶囊，根据体外溶出度与体内生物利用度的相关性可以推测，复方雪莲胶囊制成软胶囊后，不仅克服了硬胶囊剂型易吸潮、稳定性差等缺点，而且可提高制剂的生物利用度。

[发明内容]

本发明提供了一种用于类风湿性关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎和各类退行性骨关节病有关的疾病和症状的复方雪莲软胶囊，其质量稳定，安全，使用方便。本发明还提供了一种复方雪莲软胶囊制备工艺。

一种复方雪莲软胶囊其囊心物按重量百分比含有以下成份：10～70％中药提取物、或上述中药提取物对应量中药提取得到的挥发油、药用辅料。药用辅料包栝O～2％的抗氧化剂、0～20％的囊化稳定剂和适量的稀释剂。其囊壳按原料重量百分比含有35～45％的明胶、18～22％的增塑剂、0.08～0.11％的防腐剂、0～3％的遮蔽剂、0～10％的聚乙二醇、0～1％的色素、0～0.1％的矫味剂和适量的水。

上述稀释剂包括花生油、豆油、红花油、沙棘油、茶油、色拉油、聚乙二醇、玉米油等中的一种或一种以上。

上述囊化稳定剂包括蜂蜡、羊脂、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸脂、吐温-80、聚乙二醇、泊洛沙姆、甘油中的一种或一种以上。

上述抗氧化剂包括维生素E、茶多酚、特丁基对苯二酚、甘草抗氧物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中的一种或一种以上。

上述增塑剂包括甘油、山梨醇、蔗糖中的一种或一种以上。

上述防腐剂包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或一种以上。

上述遮蔽剂包括二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、碳酸钙中的一种或一种以上。

上述色素包括柠檬黄、苋菜红、胭脂红、可可棕、炭黑、果绿、葡萄紫中的一种或一种以上。

上述矫味剂包括乙基香兰醛、香精油、薄荷脑中的一种或一种以上。

复方雪莲软胶囊是按下述步骤进行：

囊心物制备：首先按规定量称取检验合格的天山雪莲，加入天山雪莲重量的8～12倍55～70％乙醇浸泡12小时，回流提取三次，每次1.5小时，合并三次提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。其余延胡索等7味中药加药材重量的8～12倍量水浸泡12小时，煎煮两次每次两小时，合并两次煎液，滤过，滤液减压浓缩至1∶1(浓缩液的重量与投入中药重量的比值)，浓缩液用3倍量40％乙醇在5～25℃温度下沉淀24～48小时或用95％食用酒精加至含醇度为20～50％在5～25℃温度下沉淀过夜，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。或其余延胡索等7味中药加8～12倍量水浸泡0～12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏时间2～12小时，提取1～3次，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣再加8～12倍量水煎煮0.5～2小时，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩至1∶1，浓缩液用3倍量40％乙醇在5～25℃温度下沉淀24～48小时或用95％食用酒精加至含醇度为20～50％在5～25℃温度下沉淀过夜，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。其次将上述两组浓浸膏混合均匀或将上述两组浸膏粉混合均匀，加入囊化稳定剂、稀释剂、抗氧化剂，混合均匀，过胶体磨，备用；或将两组浓浸膏混合均匀或将上述两组浸膏粉混合均匀，加入挥发油、囊化稳定剂、稀释剂、抗氧化剂，混合均匀，过胶体磨，备用。

囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用。

软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到复方雪莲软胶囊。

本发明复方雪莲软胶囊，产品质量稳定，相对其它剂型其生物利用度更高、吸收更好，在临床剂量条件下是安全的，对类风湿性关节炎，风湿性关节炎，强直性脊柱炎和各类退行性骨关节病具有确切的治疗作用。

[具体实施方式]

本发明不受下述实施例的限制，可根据上述本发明的技术方案和实际情况来确定具体的实施方式。

实施例1，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：35％的明胶，18％的甘油，0.08％的对羟基苯甲酸甲酯和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：10％的中药提取物，5％的蜂蜡，2％的维生素E和余量的红花油。

实施例2，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：36％的明胶，10％的甘油，10％的山梨醇，0.10％的对羟基苯甲酸乙酯和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：15％的中药提取物，5％的羊脂，3％的聚乙二醇，3％的甘油，1.5％的茶多酚，33％的沙棘油和余量豆油，。

实施例3，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：37％的明胶，22％的山梨醇，0.11的对羟基苯甲酸甲酯，0.35％的柠檬黄，0.07％的乙基香兰素，1％的二氧化钛和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：20％的中药提取物，15％的甲基纤维素，5％的聚乙二醇单硬脂酸脂，1％的丁基羟基茴香醚，6％的茶油和余量的色拉油。

实施例4，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：38％的明胶，12％的山梨醇，10％的蔗糖，0.08％的对羟基苯甲酸甲酯、0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.1％的苋菜红，0.5％的硫酸钡和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：25％的中药提取物，10％的乙基纤维素，2％的吐温-80，4％的泊洛沙姆，1.5％的特丁基对苯二酚和余量的玉米油。

实施例5，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：39％的明胶，19.5％的甘油，0.08％的对羟基苯甲酸甲酯，0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.2％的葡萄紫，3％的碳酸钙和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：30％的中药提取物，5％的甘油和余量的聚乙二醇。

实施例6，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：40％的明胶，21％的甘油，0.09％的对羟基苯甲酸乙酯，0.28％的可可棕，0.06％的二氧化钛，0.68％的氧化铁和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：35％的中药提取物，6％的聚乙二醇，4％的泊洛沙姆，1.5％的没食子酸丙酯，8％的沙棘油，15.5％的玉米油和余量的花生油。

实施例7，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：41％的明胶，15％的甘油，3％的蔗糖，0.1％的对羟基苯甲酸丁酯，0.12的可可棕，0.01％的香精油和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：40％的中药提取物，8％的聚乙二醇，5％的泊洛沙姆，2％的甘草抗氧化物，30％的红花油，上述中药提取物对应量中药提取得到的挥发油和余量的色拉油。

实施例8，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：42％的明胶，21％的甘油，0.08％的对羟基苯甲酸甲酯，0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.28％的果绿，0.8％的二氧化钛和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：45％的中药提取物，3％的乙基纤维素，5％的聚乙二醇，2％的甘油，1％的维生素E，0.5％的没食子酸丙酯，13.5％的豆油，上述中药提取对应量中药提取得到的挥发油和余量的红花油。

实施例9，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：43％的明胶，20％的甘油，0.1％的对羟基苯甲酸乙酯，0.2％的果绿，0.75％的硫酸钡和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：50％的中药提取物，5％的乙基纤维素，8％的聚乙二醇，1％的丁基羟基茴香醚，1％的没食子酸丙酯和余量的豆油。

实施例10，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：44％的明胶，22％的甘油，0.08％的对羟基苯甲酸丁酯，0.18％的炭黑，0.65％的二氧化钛和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物接重量百分比含有：55％的中药提取物，5％的聚乙二醇，4％的泊洛沙姆，1％的甘草抗氧化物，1％的二丁基羟基甲苯和余量的豆油。

实施例11，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：45％的明胶，18％的甘油，0.1％的胭脂红和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：60％的中药提取物，2.5％的吐温-80，5％的甘油和余量的聚乙二醇。

实施例12，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：38.5的明胶，20％的甘油，0.08％的对羟基苯甲酸甲酯，0.02％的对羟基苯甲酸丙酯，0.28％的苋菜红，0.03％的乙基香兰醛，0.07％的薄荷脑，0.76％的二氧化钛和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：65％的中药提取物，2.5％的泊洛沙姆，2％的甘草抗氧化物，上述中药提取物对应量中药提取得到的挥发油和余量的花生油。

实施例13，该复方雪莲软胶囊的囊壳按重量百分比含有：41％的明胶，19％的甘油，0.11％的对羟基苯甲酸乙酯，0.24％的可可棕，0.04％的香精油，0.04％的香精油，0.88％的二氧化钛和余量的水；该复方雪莲软胶囊的囊心物按重量百分比含有：70％的中药提取物和余量的聚乙二醇。

上述实施例中的复方雪莲软胶囊可通过以下生产方法得到：囊心物制备：首先按规定量称取检验合格的天山雪莲，加入8倍或9倍或10倍或11倍或12倍的乙醇浸泡12小时，乙醇浓度为50％或55％或60％或65％或70％，回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。其余延胡索等7味中药加8倍或9倍或10倍或11倍或12倍的水浸泡12小时，煎煮两次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至1∶1，浓缩液降至室温，加3倍量40％乙醇，在5℃或10℃或15℃或20℃或25℃温度下沉淀12小时或24小时或36小时或48小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉。或减压浓缩至1∶1的浓缩液用95％食用乙醇加至含醇度为20％或25％或30％或35％或40％或45％或50％，在5℃或10℃或15℃或20℃或25℃温度下沉淀过夜，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉。或其余延胡索等7味中药加8倍或9倍或10倍或11倍或12倍量水浸泡0小时或2小时或4小时或6小时或8小时或10小时或12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏时间2小时或4小时或6小时或8小时或10小时或12小时，提取1次或2次或3次，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣再加8倍或9倍或10倍或11倍或12倍量水煎煮0.5小时或1小时或1.5小时或2小时，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩至1∶1，浓缩液用3倍量40％乙醇在在5℃或10℃或15℃或20℃或25℃温度下沉淀12小时或24小时或36小时或48小时，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。或减压浓缩至1∶1的浓缩液用95％食用乙醇加至含醇度为20％或25％或30％或35％或40％或45％或50％，在5℃或10℃或15℃或20℃或25℃温度下沉淀过夜，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏，或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。其次将上述两组浓浸膏混合均匀或将上述两组浸膏粉混合均匀，加入囊化稳定剂、稀释剂、抗氧化剂，混合均匀，过胶体磨，备用；或将上述两组浓浸膏混合均匀或将上述两组浸膏粉混合均匀，加入挥发油、囊化稳定剂、稀释剂、抗氧化剂，混合均匀，过胶体磨，备用。

囊皮制备：将所需量的水、增塑剂、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50℃或60℃或70℃或80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30分钟或60分钟或90分钟或120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用。

软胶囊压制：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到复方雪莲软胶囊。

下面对上述实施例所得产品即复方雪莲软胶囊与复方雪莲胶囊进行对比，具体内容如下：

一、复方雪莲软胶囊与复方雪莲胶囊主要药效比较

1实验材料

1.1受试药物复方雪莲软胶囊，批号20040316，新疆特丰药业股份有限公司研制，每粒0.5g。复方雪莲胶囊，国药准字Z65020059，新疆中药总厂生产，批号030708，每粒0.3g，复方雪莲软胶囊与复方雪莲胶囊每粒对应药材量一致。

1.2受试动物Wistar大鼠，体重130～180g。昆明种小鼠，体重18-22g，雌雄各半。新疆医科大学医学实验动物中心提供(新医动字第(2001)-16003号)。

1.3器材及试剂千分尺(青海量具刀具厂)。Freund’s完全佐剂由Bio Basic Inc提供(批号2003009)。角叉菜胶，美国Sigma公司产品。冰醋酸，西安化学试剂厂产品，批号020701。

1.4试验室条件动物房整体面积120m²，小动物室面积20～25m²，室温23±1℃，湿度40～60％，有空气净化装置。

2方法与结果

2.1对佐剂性关节炎大鼠的影响取Wistar雄性大鼠48只，体重152.5±15.2g，依体重、性别随机分为4个组，即：生理盐水对照组、模型组和硬胶囊组及软胶囊组，每组12只。ig给药，每天一次，连续给药20天。第一天给药后1小时，每鼠于左后足皮下注射Freund’s完全佐剂0.1ml。每组隔天以千分卡尺测量左、右足跖厚度至22天，并观察鼠耳红斑、尾部结节等出现的情况。计算并比较各组动物在不同时间足跖肿胀程度与抑制率，比较不同剂型的药效。

肿胀度＝致炎后足跖厚度一致炎前足跖厚度

结果，对照组左后足跖注射佐剂次日肿胀度明显增加，并逐日加重。第15天后出现二次肿胀，并因迟发超敏反应出现全身症状，如对侧后肢肿胀，背部僵直等。其对比结果为：与模型组比较，复方雪莲软胶囊及复方雪莲胶囊均有显著性差异；复方雪莲软胶囊与复方雪莲胶囊比较，亦有显著性差异；因此，复方雪莲软胶囊对大鼠由佐剂引起的早期炎症反应及再度肿胀有明显的抑制作用，作用优于胶囊。各组动物在不同时间足跖肿胀程度与抑制率见下表1和表2。

表1：不同雪莲制剂对大鼠佐剂性关节炎左足肿胀度的影响(原发性损伤)

与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，+P＜0.05，++P＜0.01，()内为抑制率％；

与硬胶囊组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，()内为抑制率％

表2：不同雪莲制剂对大鼠未注射佐剂的右足肿胀度的影响(继发性损伤)

与Ns组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与模型组比较，+P＜0.05，++P＜0.01；与硬胶囊组比较，▲P＜0.05，▲▲P＜0.01，()内为抑制率％

2.2对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

取大鼠40只，体重144.4±9.1g，雌雄各半，依体重、性别随机分为3个组，即：生理盐水对照组和硬胶囊组及软胶囊组，每组10只。ig给药，每天一次，连续五天。末次给药1.5h后，在无菌操作条件下，用4号半针头给大鼠右足跖腱膜下注射灭菌的1％角叉菜胶50μl致炎。采用测量大鼠右后足跖厚度法，测定致炎前及致炎后1h、2h、3h、5h、7h右后足跖厚度，以致炎前后足跖厚度之差作为肿胀度。计算各组大鼠足趾肿胀度均值与标准差，并计算抑制率，作t检验。结果见表3。

肿胀度＝致炎后足跖厚度-致炎前足跖厚度

表3：不同雪莲制剂对角叉菜胶致大鼠足跖肿胀的影响

与对照组比较，*P＜0.05，**P＜0.01：与硬胶囊组比较，+P＜0.05，++P＜0.01，()内为抑制率％

其对比结果为：与NS对照组比较，复方雪莲软胶囊及复方雪莲胶囊均有显著性差异；复方雪莲软胶囊与复方雪莲胶囊比较，亦有显著性差异；因此，复方雪莲软胶囊能降低角叉菜胶致大鼠足跖肿胀度，有明显的抗炎作用，作用优于胶囊。

2.3对醋酸致小鼠扭体的影响

取昆明种小鼠30只，体重20.1±1.4g，雌雄兼用，雌雄各半，依体重、性别随机分为3个组，即：生理盐水对照组和硬胶囊组及软胶囊组，每组10只。ig给药，每天1次，连续3天。于末次给药1.5-2h，每鼠ip 0.6％乙酸溶液0.2ml/只。5分钟后观察并记录小鼠15min内扭体次数(腹部内凹、躯干与后腿伸张、臀部抬高、身体左右扭动)，根据扭体次数判断药物有无镇痛作用。实验数据做统计学分析，计算药物的抑制率。结果见表4。

表4不同雪莲制剂对醋酸致小鼠扭体反应的影响

与NS组比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与硬胶囊组比较，+P＜0.05

其对比结果为：与NS对照组比较，复方雪莲软胶囊及复方雪莲胶囊均有显著性差异；复方雪莲软胶囊与复方雪莲胶囊比较，亦有显著性差异；因此，复方雪莲软胶囊对醋酸致小鼠扭体数均有明显的降低作用，作用优于胶囊。

3结论与讨论

综合上述三项药效实验，复方雪莲软胶囊对大鼠佐剂性关节炎、大鼠角叉菜胶两种炎症模型均有明显的抑制作用；同时，可减少醋酸所致小鼠扭体次数。表明：复方雪莲软胶囊有明显的抗炎、镇痛作用，从而为其临床治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎提供了药理依据。且复方雪莲软胶囊作用明显优于复方雪莲胶囊。

二、复方雪莲软胶囊与复方雪莲硬胶囊溶出度比较

1实验材料

1.1仪器UV-2401紫外-可见分光光度计(日本岛津)；1100高效液相色谱仪(Agilent)；色谱柱Shimadzu VP-ODS(150L×4.6，5μm)；色谱柱Agilent ZORBAX SB-C₁₈(4.6×250mm，5μm)；BP211D(d＝0.01mg)精密天平(德国Sartorius)；ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂)。

1.2药品与试剂复方雪莲软胶囊(新疆特丰药业股份有限公司研制，批号：20030924)；复方雪莲胶囊(国药准字Z65020059，新疆中药总厂生产，批号031020)；芦丁对照品(批号：0080-9705)；甲醇、乙腈为色谱纯；水为双蒸水；其它试剂等均为分析纯。

2方法与结果

溶出度测定采用中国药典2000年版溶出度测定项下第三法进行，转速50r/min，以纯水150mL为介质，温度为37±0.5℃，取样时间点为5、15、30、45、60、90、120、150min，取样量2ml。每次采样后立即补充同温新鲜介质2ml，样品立即经0.8μm微孔滤膜过滤，精取续滤液50μL，测定芦丁的含量，计算每粒药物的累积溶出百分率，结果详见表5，说明书附图：复方雪莲硬胶囊与软胶囊溶出曲线图。

表5.在不同时间的平均累积溶出百分率(％， (n＝6)

	时间(min)
								15	30	45	60	90	120	150
	硬胶囊软胶囊	22.67±9.7749.74±13.99	37.73±7.4962.34±9.23	53.13±9.6557.03±8.22	58.23±6.3370.59±6.59	70.32±7.5873.06±7.71	75.81±5.1379.39±8.35								80.25±4.5986.61±11.6

3数据处理

根据威布尔(Weibull)分布函数，对累积溶出百分率，用Casio fx-3600pv计算器拟合直线，提取溶出参数m、T₅₀、T_d，对溶出参数做t检验，结果详见表3。

表3.复方雪莲软胶囊与硬胶囊的溶出参数 (n＝6)

	m	T50	Td
				硬胶囊软胶囊P	0.83±0.200.46±0.07＜0.05	48.24±11.8118.6±10.84＜0.05	75.23±15.8040.78±22.20＜0.05

结果，复方雪莲硬胶囊与软胶囊溶出参数m、T₅₀、T_d经方差分析，具有显著性差异。

4讨论

实验结果表明，复方雪莲软胶囊的溶出度快于硬胶囊，根据体外溶出度与体内生物利用度的相关性可以推测，复方雪莲胶囊制成软胶囊后，不仅克服了硬胶囊剂型易吸潮、稳定性差等缺点，而且可提高制剂的生物利用度。

Claims (2)

1、一种复方雪莲软胶囊中药制剂，由囊心物和囊壳两部分组成，其特征在于囊心物含有有效剂量的中药提取物及其挥发油和药用辅料，药用辅料包括稳定剂，抗氧化剂，稀释剂；囊壳主要由明胶和增塑剂组成，并含有防腐剂，色素，矫味剂，遮蔽剂和适量的聚乙二醇400；其中：

所述的稳定剂是蜂蜡、羊脂、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙二醇单硬脂酸脂、吐温-80、聚乙二醇1000～6000、泊洛沙姆188～407、甘油中的一种或一种以上；

所述的抗氧化剂是维生素E、茶多酚、特丁基对苯二酚、甘草抗氧物、丁基羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯中的一种或一种以上；

所述的稀释剂是花生油、豆油、红花油、沙棘油、茶油、色拉油、聚乙二醇400、玉米油中的一种或一种以上；

所述的增塑剂是甘油、山梨醇、蔗糖中的一种或一种以上；

所述的防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯中的一种或一种以上；

所述的色素是柠檬黄、苋菜红、胭脂红、可可棕、炭黑、果绿、葡萄紫中的一种或一种以上；

所述的矫味剂是乙基香兰醛、香精油、薄荷脑中的一种或一种以上；

所述的遮蔽剂是二氧化钛、硫酸钡、氧化铁、沉降碳酸钙中的一种或一种以上；

囊心物组份的重量配比为：

组份          百分含量

中药提取物    10％～70％

挥发油        对应量

稳定剂        0～20％

抗氧化剂      0～2％

稀释剂        余量；

囊壳组份的重量配比为：

组份          百分含量

明胶          35％～45％

增塑剂        18％～22％

防腐剂        0.08％～0.11％

色素          0～1％

矫味剂        0～0.1％

遮蔽剂        0～3％

聚乙二醇400   0～10％

水            余量：

其中，中药提取物按原料重量比为：雪莲720克，醋制延胡索180克，羌活180克，川乌60克，独活180克，草乌60克，木瓜180克，香加皮240克。

2、根据权利要求1所述的复方雪莲软胶囊的制备方法，包括以下步骤：

(1)雪莲的提取：首先按规定量称取检验合格的天山雪莲，加入8～12倍55～70％乙醇浸泡12小时，回流提取三次，每次1.5小时，合并提取液，滤过，滤液减压回收乙醇，浓缩成稠膏或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用；

(2)延胡索等7味中药的提取：延胡索等7味中药加8～12倍量水浸泡12小时，煎煮两次每次两小时，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩至1∶1，浓缩液用3倍量40％乙醇在5～25℃温度下沉淀24～48小时或用95％食用酒精加至含醇度为20～50％在5～25℃温度下沉淀过夜，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用。或其余延胡索等7味中药加8～12倍量水浸泡0～12小时，水蒸气蒸馏提取挥发油，蒸馏时间2～12小时，抽提1次，收集挥发油，蒸馏后的水溶液另器收集，药渣再加8～12倍量水煎煮0.5～2小时，滤过，滤液与蒸馏后的水溶液合并，滤过，滤液减压浓缩至1∶1，浓缩液用3倍量40％乙醇在5～25℃温度下沉淀24～48小时或用95％食用酒精加至含醇度为20～50％在5～25℃温度下沉淀过夜，取上清液减压回收乙醇，浓缩成稠膏或干燥成干膏，粉碎成80目以上细粉，备用；

(3)囊心物制备：将上述两组浓浸膏混合均匀或将上述两组浸膏粉混合均匀，加入挥发油、囊化稳定剂、稀释剂、抗氧化剂，混合均匀，过胶体磨，备用；

(4)囊壳制备：将所需量的水、增塑剂、聚乙二醇400、防腐剂加入具有搅拌减压装置的夹层不锈钢锅内搅拌均匀，做为第一液体；将所需量的明胶加入到盛有第一液体的不锈钢夹层锅内，温度控制在室温不断减压搅拌，待明胶粒膨胀后加热至50～80℃使明胶粒全部融溶；在搅拌状态下加入所需量的遮蔽剂、色素，继续减压搅拌30～120分钟；均匀融溶液过滤，将滤液保温静置或减压脱气待用；

(5)成品制备：将囊心物放入储液糟中，使用旋转模压法压制软胶囊；然后进行洗丸、干燥、包装得到复方雪莲软胶囊。