CN113398117B

CN113398117B - 二甲基胺4-o-乙酰基线叶旋覆花内酯a及其盐在制备治疗慢性肾衰竭药物中的应用

Info

Publication number: CN113398117B
Application number: CN202110682535.1A
Authority: CN
Inventors: 张卫东; 杨保华; 游蓉丽; 李昆
Original assignee: Shanxi Zhendong Leading Biotechnology Co ltd
Current assignee: Shanxi Zhendong Leading Biotechnology Co ltd
Priority date: 2021-06-02
Filing date: 2021-06-17
Publication date: 2023-08-08
Anticipated expiration: 2041-06-17
Also published as: CN113398117A

Abstract

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种二甲基胺4‑O‑乙酰基线叶旋覆花内酯A及其盐的医药用途。本发明的二甲基胺4‑O‑乙酰基线叶旋覆花内酯A及其盐可用于制备治疗慢性肾功能衰竭的药物。

Description

二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A及其盐在制备治疗慢性肾衰竭药物中的应用

技术领域

本发明涉及医药技术领域，特别是涉及一种二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A及其盐的医药用途。

背景技术

慢性肾功能衰竭是指因各种慢性肾脏疾病引起的肾小球滤过率下降及与此相关的代谢紊乱和临床症状组成的临床综合征。临床表现为肾小球滤过率下降，代谢产物潴留，水、电解质和酸碱平衡失调，各系统损害。因肾单位受损而出现缓慢进行性的肾功能减退以至衰竭，是一种常见病，预后差。慢性肾衰竭的终末期称为终末期肾病，又称尿毒症。目前治疗慢性肾衰竭的方法包括缓解症状，减轻并发症以及延缓肾衰竭进展等。常用中医辨证治疗加西药对症治疗，临床上改善肾功能，降低蛋白尿，延缓肾损伤的药物非常缺乏。

线叶旋覆花内酯A提取自线叶旋覆花[Inula lineariifolia Turcz.(syn.Inulalinariaefolia)]，二甲胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内A是线叶旋覆花内酯A的衍生物，相比后者，其具有更高的生物利用度。

发明内容

本发明的目的旨在提供一种二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A及其盐的新医药用途。

具体地说，本发明的第一方面是提供了式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性肾功能衰竭的药物中的应用：

在一优选例中，所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐为式Ⅱ化合物：

在另一优选例中，所述化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分应用于治疗慢性肾功能衰竭的药物的制备中。

本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文以及权利要求的描述，本发明的特点、目的和优势将更为明显。

附图说明

图1假手术组肾脏切片

肾脏组织表面被膜由厚薄均匀的致密结缔组织构成，未见明显异常；肾实质为浅层皮质和深层髓质，皮质、髓质分界明显；皮质中肾小球分布均匀，肾小球中细胞数量以及基质均匀，肾小管上皮细胞圆润、饱满，刷状缘排列整齐规则，髓质未见明显异常；间质无明显结缔组织增生；未见明显的炎性改变。

图2模型组肾脏切片

组织被膜明显增厚，被膜下少量炎性细胞浸润；一些肾小球系膜基质明显增生，毛细血管袢数量减少；皮质大量近曲小管管腔变大，较多管腔不规则，腔内可见嗜酸性物质，少数几处间质轻度纤维化，周围肾小管萎缩，体积变小，伴少量的炎性细胞浸润；髓质肾小管数量减少，残留的管腔扩张，间质较大量的纤维组织增生，伴少量的炎性细胞浸润；肾动脉管壁可见钙化灶。

图3化合物Ⅱ高剂量组肾脏切片

组织被膜明显增厚，被膜下可见少量的淋巴细胞浸润；一些肾小球系膜基质增生，毛细血管数量减少；一些管腔扩大，腔内可见一些嗜酸性物质；髓质少量肾小管坏死，上皮细胞胞核固缩；局部集合管处可见纤维组织增生。

图4化合物Ⅱ低剂量组肾脏切片

组织被膜轻度增厚，皮质可见少数几处损伤灶，病灶中肾小球系膜基质增生(黑色箭头)，个别肾小管萎缩，间质轻微纤维组织增生，伴散在的炎性细胞浸润；局部集合管处可见纤维组织增生。

图5化合物Ⅰ高剂量组肾脏切片

组织被膜轻度增厚；皮质较多近曲小管管腔变大，腔内可见嗜酸性物质；髓质少量量肾小管坏死(黑色箭头)，上皮细胞胞核固缩，胞质嗜酸性增强。

具体实施方式

本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A具有如下结构式：

本发明还包括上述化合物的相应的所有药学上可以接受的盐。这些盐可以由化合物中带正电荷的部分(胺基)与具有相反电性的带负电荷(例如盐酸)形成；包括但不限于与下列酸生成的盐：盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、亚硫酸、硝酸、碳酸、硼酸、亚硒酸、磷钼酸、亚磷酸、柠檬酸、马来酸、D-苹果酸、L-苹果酸、DL-苹果酸、D-乳酸、L-乳酸、DL-乳酸、草酸、磺酸，苯磺酸、取代苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、酞酸、酒石酸、丙二酸、丁二酸、富马酸、枸橼酸、苯甲酸或取代苯甲酸。其中，本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A的富马酸盐具有如下结构式：

本发明的化合物可以含有一个非芳香性的双键，具有一个或多个不对称中心。所以，这些化合物可以作为外消旋的混合物、单独的对映异构体、单独的非对映异构体、非对映异构体混合物、顺式或反式异构体存在。所有这些异构体都是可预期的。所述的“4-O-乙酰基线叶旋覆花内A的前药”通常指一种物质，当用适当的方法施用后，可在受试者体内进行代谢或化学反应而转变成二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A或其盐。

本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A是线叶旋覆花内酯A的衍生物。后者可从线叶旋覆花全草中分离制备获得，然后再通过现有技术中传统的化合物合成方法合成获得本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A。本领域的普通技术人员根据现有公知技术可以合成本发明的化合物。合成的化合物可以进一步通过柱色谱法、高效液相色谱法或结晶等方式进一步纯化。或者本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A也可通过商业途径购买获得，其纯度均符合药用标准；

合成化学改造、保护官能团方法学(保护或去保护)对合成应用化合物是很有帮助的，并且是现有技术中公知的技术，如R.Larock,Comprehensive OrganicTransformations,VCH Publishers(1989)；T.W.Greene and P.G.M.Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,3^rd Ed.,John Wiley and Sons(1999)；L.Fieser andM.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis,John Wiley andSons(1994)；and L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis,John Wiley and Sons(1995)中都有公开。

以将本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A制成药物为例。本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A可以单独使用或以药物组合物的形式使用。药物组合物包括作为活性成分的本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A及可药用载体。较佳地，本发明的药物组合物含有0.1～99.9％重量百分比的作为活性成分的本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A。“可药用载体”不会破坏本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A的药学活性，同时其有效用量，即能发挥药物载体作用时的用量对人体无毒。

所述可药用载体包括但不限于：软磷脂、硬脂酸铝、氧化铝、离子交换材料、自乳化药物传递系统、吐温或其他表面活化剂、血清蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅酸镁、饱和脂肪酸部分甘油酯混合物等。

其他常用的药物辅料如粘合剂(如微晶纤维素)、填充剂(如淀粉、葡萄糖、无水乳糖和乳糖珠粒)、崩解剂(如交联PVP、交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁)以及吸收促进剂、吸附载体、香味剂、甜味剂、赋形剂、稀释剂、润湿剂等。

本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A以及其药物组合物可按本领域常规方法制备并可以通过肠道或非肠道或局部途径给药。口服制剂包括胶囊剂、片剂、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂、丹剂、膏剂等；非肠道给药制剂包括注射液等；局部给药制剂包括霜剂、贴剂、软膏剂、喷雾剂等。优选为口服制剂。

本发明的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A以及其药物组合物的给药途径可以为口服、舌下、经肌肉或皮下、静脉、尿道、阴道等。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则所有的百分数、比率、比例、或份数按重量计。

除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。

本发明提到的上述特征，或实施例提到的特征可以任意组合。本专利说明书所揭示的所有特征可与任何组合物形式并用，说明书中所揭示的各个特征，可以任何可提供相同、均等或相似目的的替代性特征取代。因此除有特别说明，所揭示的特征仅为均等或相似特征的一般性例子。

实施例一线叶旋覆花内酯A的制备

将线叶旋覆花干燥全草50Kg粉碎，以90％乙醇750L回流提取2次，每次2小时，合并提取液，提取液减压浓缩成流浸膏，流浸膏相当于1ml含线叶旋覆花1.0g，流浸膏加水50L稀释后，以石油醚每次50L萃取5次，得到石油醚部分。将石油醚部分应用硅胶柱层析，以体积比为100：0～1：1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，收集含线叶旋覆花内酯A的流分，再经C18反相柱层析，以重量比为50：100-70：100的甲醇/水进行洗脱，薄层层析检测，得到线叶旋覆花内酯A纯品45.3g。

得到的化合物先采用质谱测定分子量366，分子式C₁₉H₂₆O₇，再进行核磁共振分析得到碳谱、氢谱以及二维谱数据，进行结构解析，与已知化合物线叶旋覆花内酯A的数据一致得到确证。

实施例二 4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A的制备

取上述线叶旋覆花内酯A(10.0g,0.027mol，1.0eq)，对二甲氨基吡啶(DMAP)(4.0g,0.033mol,1.2eq)和乙酸酐(Ac2O)(3.34g,0.033mol,1.2eq)置于500mL茄形瓶中，加入200mL无水二氯甲烷(CH2Cl2)，室温搅拌12h。薄层层析监测反应情况，待原料反应完全后，加水200mL淬灭，置分液漏斗中，弃去水层，有机层再加水100mL萃取，弃去水层，重复此步骤，直至有机层中检测不出DMAP(TLC法)，有机层再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠(Na2SO4)干燥，40℃以下减压浓缩，硅胶柱层析，以体积比为15:1～5:1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，得到4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A(10.5g,0.026mol)，产率94％。经检测证实为该物质：

¹H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ6.14(dt,J＝3.8,1.1Hz,1H),5.51(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),5.26–5.19(m,1H),5.15(dt,J＝8.6,1.6Hz,1H),4.91(t,J＝7.8Hz,1H),4.49–4.42(m,1H),3.01–2.93(m,1H),2.43–2.36(m,1H),2.08–2.06(m,3H),2.03(q,J＝1.2Hz,3H),2.00–1.93(m,6H),1.89(dd,J＝12.0,5.9Hz,1H),1.48–1.38(m,1H),1.08(d,J＝1.2Hz,3H),0.97(dd,J＝6.4,1.4Hz,3H)；13C NMR(125MHz,Chloroform-d)δ170.7,170.3,169.7,168.9,137.9,121.2,76.1,75.0,73.7,73.6,52.4,50.3,50.3,43.9,34.2,29.8,21.2,21.1,20.9,20.3,17.3.。

实施例三二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A的制备

取上述4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A(10.0g,0.024mol,1.0eq)，二甲胺盐酸盐(CH3NHCH3·HCl)(3.0g,0.037mol,1.5eq)置于500mL茄形瓶中，加入200mL乙醇溶解，反应瓶置于低温冷却槽中，0℃时，慢慢滴加三乙胺(NEt₃)(5.1mL,0.037mol,1.5eq)，然后将反应体系慢慢升至室温(25℃)，搅拌，薄层层析监测反应，4h后，原料反应完全，减压蒸除溶剂，得粗品，粗品加200mL二氯甲烷溶解，加水100mL萃取，弃去水层，重复此步骤，直至有机层检测不出二甲胺盐酸盐。有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠(Na₂SO4)干燥，硅胶柱层析，以体积比为15:1～1:1的石油醚/乙酸乙酯系统梯度洗脱，薄层层析检测，得到二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A(10.0g,0.022mol)(化合物Ⅰ)，产率90％。经检测证实为该物质：

¹H-NMR(500MHz,Chloroform-d)δ5.27(dd,J＝10.7,8.6Hz,1H),5.04(d,J＝9.5Hz,1H),4.92(ddd,J＝9.2,6.8,2.1Hz,1H),4.40(ddd,J＝11.7,10.1,2.8Hz,1H),2.69–2.61(m,2H),2.53(dd,J＝9.3,6.5Hz,1H),2.45(dd,J＝13.1,5.3Hz,1H),2.36(ddd,J＝13.2,4.5,2.8Hz,1H),2.18(s,6H),2.08–2.05(m,1H),2.03(s,4H),2.01(s,3H),1.97(s,3H),1.96–1.87(m,2H),1.40(dt,J＝13.1,11.9Hz,1H),1.12(s,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H)；13C-NMR(125MHz,Chloroform-d)δ176.6,170.4,170.3,169.5,77.2,76.2,76.1,74.9,74.3,57.4,50.0,50.0,48.7,46.9,46.3,43.8,34.3,29.4,21.1,21.1,20.8,20.16,18.5。

实施例四二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A的富马酸盐的制备

将实施例三制得的二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A(10.0g，0.022mol)溶于200mL无水甲醇中，加入分析纯富马酸(2.6g，0.022mol)，室温(25℃)搅拌反应半小时，40℃，0.03～0.1MPa减压浓缩除去甲醇得二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A的富马酸盐(12.6g，0.022mol)(化合物Ⅱ)。

¹H-NMR(500MHz,D2O)δ6.72(d,J＝1.1Hz,2H),5.23–5.16(m,2H),5.00(td,J＝6.8,4.5Hz,1H),4.90–4.84(m,1H),3.66(dd,J＝13.4,11.5Hz,1H),3.44(td,J＝11.4,4.0Hz,1H),3.36(s,1H),2.98(dd,J＝13.3,4.0Hz,7H),2.72(d,J＝11.5Hz,1H),2.42–2.36(m,1H),2.17(s,3H),2.14(d,J＝6.7Hz,1H),2.12(d,J＝1.0Hz,3H),2.11–2.07(m,2H),2.06(s,3H),1.50(q,J＝12.2Hz,1H),1.20(s,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H)；13C-NMR(125MHz,D2O)δ177.18,173.61,173.50,172.41,170.9(2×C),134.8(2×C),79.0,77.0(2×C),75.7,75.0,57.2,49.6,49.6(2×C),49.2,42.1,41.7,33.3,28.3,20.7,20.5,20.4,19.3,17.2.。

实施例五二甲基胺4-O-乙酰基线叶旋覆花内酯A及其富马酸盐的动物药效试验大鼠5/6肾切除，符合肾小球高度滤过致肾衰学说(即残存肾单位出现高灌注、高滤过和高压力进而导致肾小球硬化和残余肾单位的进一步破坏)，比较接近临床实际，常用于慢性肾衰药物的筛选。

5.1大鼠5/6肾切除造模方法

取85只大鼠，称体重后，腹腔注射7％水合氯醛麻醉(5ml/kg)，大鼠俯卧位，剃毛暴露腰部皮肤，碘伏消毒，75％酒精擦拭，定位肾脏，右侧背腹部开口，暴露右肾，分离肾上腺后，结扎肾蒂，摘除右肾，逐层缝合皮肤。另取10只大鼠做假手术，做切口及缝合，完成后放回饲养笼，一周后，麻醉大鼠，以解剖剪逐层剪开皮肤，筋膜，肌层，暴露左侧肾脏，轻轻牵引至体外，以眼科镊分离上级含肾上腺的脂肪垫，以眼科剪迅速剪去上极并以明胶海绵压迫止血，同法去除下极，上下两极均以明胶海绵轻轻压迫止血，确认止血后将肾脏放回腹腔，以3-0线圆针缝合肌层，以1#线三角针缝合皮肤，放回饲养笼。恢复饲养2周。

5.2分组及给药方案

术后两周，眼内眦取血测定肌酐，尿素氮，总胆固醇、甘油三脂，收集24小时尿，测定尿蛋白及尿肌酐。根据肌酐清除率指标分层随机分组，分别为假手术组、模型组、阳性药厄贝沙坦36mg/kg组，化合物Ⅰ低剂量组(15mg/kg),化合物Ⅰ高剂量组(45mg/kg)，化合物Ⅱ低剂量组(3mg/kg)，化合物Ⅱ高剂量组(9mg/kg)，每组10只，术后两周开始给药，给药体积5ml/kg，qd，化合物Ⅰ和厄贝沙坦采用0.5％CMCNa制成混悬液，化合物Ⅱ采用纯化水配制成水溶液，假手术组和模型组给予等体积赋形剂，给药8周。

5.3指标测量

分别于给药4周、8周取血和收集16小时尿液，测定血清中肌酐，尿素氮，测定尿液中尿蛋白，肌酐，按照公式计算肌酐清除率。残余肾脏切部分液氮冷冻后-80℃保存备用，其余肾脏入中性福尔马林固定，切片后以HE染色，分析肾脏病理变化。

病理分析评分方法：

肾小球损伤

肾小球0～4级(0级正常，1级肾小球簇受累25％，第2级受累25-50％肾小球簇，3级50-75％累及肾小球簇，4级硬化症占位75％

间质肾小管损伤，评分分为0-5，分别为0，无变化；1，＜10％；2，10％-25％；3，25％-50％；4，50-75％；5，75-100％

肌酐清除率计算公式：

数据以均数和标准差(Mean±SD)表示，单因素方差分析(One way ANOVA)比较各组差异，如果p<0.05则被认为具有统计学意义，两两比较multiple t-test，p<0.05差异有统计意义。

5.4实验结果

5.4.1大体观察

与假手术组相比，造模大鼠个体偏瘦；术后两周，分组后给药前，化合物Ⅰ高剂量组合化合物Ⅱ高剂量组各死亡一只。给药后，各组大鼠进食，饮水无殊，毛色基本正常。第6周，模型组死亡一只，第7周，化合物Ⅱ低剂量组死亡一只。

5.4.2体重

各组大鼠给药后体重如表1所示，11天时，药物干预组和假手术组体重均高于模型组(p<0.05),17天后，假手术组体重高于模型组(p<0.05)外，药物干预组与模型组无差异(p>0.05)。而体重增长率，组间无差异(p>0.05)。

表1 大鼠体重变化(mean±SD)

注：vs模型组，*p<0.05，**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001；采用TWO WAYANOVA，两两比较采用Dunnett's multiple comparisons test。

5.4.3受试物对于血清尿素氮、肌酐以及肌酐清除率的影响

各组大鼠给药前(0周)、给予药物干预后4周、8周，血清尿素氮、肌酐以及肌酐清除率结果如表2所示。在0周时，模型组血清尿素氮、肌酐和肌酐清除率高于假手术组(p<0.0001)，提示模型复制成功。给予药物干预4周，与模型组相比，化合物Ⅰ高剂量组和化合物Ⅱ高剂量组的血清尿素氮和血清肌酐明显降低，肌酐清除率明显改善；给予药物干预8周时，与模型组相比，化合物Ⅱ高剂量组的血清尿素氮和血清肌酐明显降低，肌酐清除率明显改善。

表1 受试物对于血清尿素氮、肌酐以及肌酐清除率的影响(mean±SD)

注：Vs模型组，*p<0.05；**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

5.4.4受试物对16小时尿量、尿肌酐和尿蛋白的影响

结果如表3所示，16小时尿量，给予药物干预前(0周)，模型组16小时尿量高于假手术组(p<0.0001)；药物干预后4周，化合物Ⅰ高剂量组、化合物Ⅱ高剂量组和厄贝沙坦组，与模型组相比尿量明显下降；药物干预8周后，化合物Ⅰ高剂量组、化合物Ⅱ高剂量组尿量显著改善)。16小时尿肌酐，干预前，造模各组无明显差异，而低于假手术组；干预4周后，化合物Ⅱ高剂量组尿肌酐排出量增加；干预8周后，各处理组16小时尿肌酐排出量高于模型组，但差异无统计意义。16小时尿蛋白，干预前，各组16小时尿蛋白排出量无明显差异，药物干预4周，与模型组相比，化合物Ⅰ高剂量组、化合物Ⅱ高剂量组能明显抵抗尿蛋白升高；药物干预8周，各处理组16小时尿蛋白排出量低于模型组，但差异无统计意义。

表2 受试物对于16小时尿量、尿肌酐和尿蛋白的影响(mean±SD)

注：Vs模型组，*p<0.05；**p<0.01,***p<0.001,****p<0.0001。

5.4.5病理

假手术组皮质、髓质分界明显；皮质中肾小球分布均匀，肾小球中细胞数量以及基质均匀，肾小管上皮细胞圆润、饱满，刷状缘排列整齐规则，髓质未见明显异常；间质无明显结缔组织增生；未见明显的炎性改变(图1)。模型组及药物处理组大鼠肾脏病理改变主要表现为，组织被膜增厚；一些肾小球系膜基质明显增生，毛细血管袢数量减少；皮质大量近曲小管管腔变大，较多管腔不规则，可见间质轻度纤维化，周围肾小管萎缩，体积变小，有的可见炎性细胞浸润；髓质肾小管数量减少，间质较多的纤维组织增生，伴少量的炎性细胞浸润(图2～图5)。各组大鼠病理评分结果如表4所示。与假手术组相比，模型组肾小球、皮质和髓质发生明显损伤，化合物II高剂量组大鼠肾脏的肾小球和皮质损伤明显改善，其次为化合物I高剂量组，再次之为化合物II低剂量组。

表4 肾脏病理评分(Mean±SD)

与模型组比较，*p＜005，**p＜0.01，***p＜0.001。

5.5结论

化合物I和化合物II能改善5/6肾衰大鼠的血清肌酐水平和肌酐清除率，改善大鼠肾脏病变，可以开发成治疗慢性肾衰竭的药物。

实施例六片剂的制备

制备方法：化合物I、乳糖和玉米淀粉混合，用水均匀湿润，把湿润后的混合物过筛并干燥，再过筛，加入硬脂酸镁，然后将混合物压片，每片重300mg，含化合物I 25mg。

实施例七注射液的制备

实施例四制得的化合物Ⅱ 5g

葡萄糖 50g

制备方法：将化合物Ⅱ和葡萄糖溶解于100L注射用水中，过滤所得溶液，在无菌条件下装入输液瓶(每瓶100ml)中，每瓶含化合物Ⅱ5mg。

实施例八胶囊的制备

制备方法：将化合物Ⅱ、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠混合，加水润湿，干燥制粒，加入硬脂酸镁，混合均匀后，灌装胶囊，每粒胶囊含化合物Ⅱ20mg。

本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而，应理解的是，在不偏离本发明精神之前提下，本领域专业人员可对其进行等同改变和修饰，所述改变和修饰同样落入本申请之权利要求的覆盖范围。

Claims

1.式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗慢性肾功能衰竭的药物中的应用：

2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述式Ⅰ化合物药学上可接受的盐为式Ⅱ化合物：

3.如权利要求1或2所述的应用，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分应用于治疗慢性肾功能衰竭的药物的制备中。