CN105434335B - 一种莲心碱栓剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种莲心碱直肠给药栓剂、其制备方法和用途。本发明的莲心碱脂栓剂包含莲心碱、脂溶性栓剂基质以及表面活性剂，本发明还提供了本发明的莲心碱栓剂在用于制备抗心率失常或抗高血压药物中的用途。本发明提供的莲心碱直肠给药栓剂可避免莲心碱口服吸收不好，肝脏首过效应严重导致的生物利用度低，药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经骼内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环，从而发挥抗心律失常或抗高血压作用。

Description

一种莲心碱栓剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种莲心碱栓剂及其制备方法和用途。
背景技术
莲心碱(liensinine)是从睡莲科植物莲(Nelumbo nucifera Gaertn)成熟种子的绿色胚芽中提取出的一种双苄基异喹啉类生物碱，其化学结构式见下式。
莲心碱具有降压、抗心律失常、抗高脂血症、抗脂质过氧化、保护脑缺血等多种心脑血管系统活性。但在实际临床应用过程中，在很多情况下，莲心碱在体内无法达到预期的理想药理活性。有学者通过对莲心碱的药代动力学和生物利用度进行研究，发现莲心碱口服吸收不好(约17％的药物能经过胃肠道被吸收进入肝脏)，且肝脏首过效应严重(进入肝脏的药物约75％被肝脏代谢)，导致莲心碱口服给药的绝对生物利用度仅为4.39％。
莲心碱目前尚无商品上市。心血管疾病是目前危害人类健康的几大疾病之一，作为一种有广谱抗心率失常作用的药物，莲心碱具有较为广阔的前景。
因此亟需开发一种莲心碱制剂，能够避免肝脏首过效应，以解决目前的临床需求。
直肠栓剂是以黏膜吸收而发挥局部或全身作用的剂型，栓剂给药时，当栓剂塞入距肛门口约2厘米处，药物经过直肠下静脉和肛门静脉，经骼内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环，从而发挥全身治疗作用。
发明内容
针对背景技术中存在的问题，本发明提供了一种莲心碱直肠给药栓剂，其具体技术方案如下：
一种莲心碱栓剂，其特征在于：所述该栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱0.35％-33％，57％-99.5％脂溶性栓性基质，0.1-10％表面活性剂。
所述该栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱1％-25％，脂溶性栓性基质65％-95％，表面活性剂0.1％-5％。
所述该栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱3.5％-12.5％，脂溶性栓性基质65％-95％，表面活性剂0.5％-2％。
所述脂溶性栓性基质选自半合成混合脂肪酸甘油酯、半合成山仓子油脂、半合成棕榈油酯、改良型混合脂肪酸甘油酯、羊毛脂、可可豆酯中一种或几种。
所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或吐温或聚氧乙烯氢化蓖麻油或司盘或泊洛沙姆或苄泽或卖泽中的任意一种或两种的混合物。
本发明还提供两种制备上述的莲心碱栓剂的方法；
第一种：
步骤如下：
加热熔化脂溶性栓性基质后加入莲心碱和表面活性剂，搅拌使其混合均匀，得到混合药液；
将上步所得混合药液灌装至预热的栓剂模具中，然后冷却使栓剂成型后取出即得。
第二种：步骤如下：
将莲心碱进行微粉化处理，过100目～200目筛，备用；
(2)加热熔化脂溶性栓性基质，加入表面活性剂和微粉化的莲心碱，得到混合药液；
(3)将上步所得混合药液灌装至预热的栓剂模具中，然后冷却使栓剂成型后取出即得。
本发明制备的的莲心碱栓剂具备在制备抗心率失常或抗高血压药物的用途。
通过上述配方和方法制备得到的莲心碱直肠给药栓剂的特点在于，该栓剂在溶解1小时内释放至少约75重量％的莲心碱，如在pH7.4的37℃磷酸盐缓冲液中100rpm搅拌桨转速、中国药典溶出度测定法第一法所测量的。
上述莲心碱栓剂可用于制备抗心率失常或抗高血压药物的用途。
本发明的有益技术效果为：本发明提供的莲心碱直肠给药栓剂可避免莲心碱口服吸收不好，肝脏首过效应严重导致的生物利用度低，药物通过直肠下静脉和肛门静脉，经骼内静脉绕过肝脏进入下腔大静脉，而进入大循环，从而发挥抗心律失常或抗高血压作用。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步说明。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种直肠给药栓剂，包含：3.5～33％莲心碱﹑57％～98.0％低羟值的硬脂(型号为34，羟值小于15，熔点为33～35℃，成都泸天化制造)﹑0.1％～5％吐温-80，每枚栓剂重量为0.6-3g。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种直肠给药栓剂，包含：3.5～12.5％莲心碱﹑65％～95％低羟值的硬脂(型号为36，羟值小于15，熔点为35～37℃)、0.5％～2％聚氧乙烯氢化蓖麻油(商品名：RH40，BASF制造)，每枚栓剂重量为0.8-1.2g。
在一个更优选的实施方案中，本发明提供了一种直肠给药栓剂，包含：3.5～12.5％莲心碱﹑65％～95％改良型混合脂肪酸甘油酯(商品名： 型号：BS2X，嘉法狮制造)﹑0.5％～2.0％泊洛沙姆(型号188，BASF制造),每枚栓剂重量为0.8-1.2g。
用于本发明栓剂的外形没有特别的限制，只要适合临床应用就行，合适用于本发明栓剂的外形的例子如片形、丸形、棱形、铅笔形、球形、弹头形、圆锤形、鱼雷形、卵状或鸭咀形等等。
实施例1
称取莲心碱0.35g(实验室提取精制)，将半合成混合脂肪酸脂(型号36，购自成都泸天化)99.5g和吐温-80(购自四川金山制药)0.1g于50℃加热熔化后，加入莲心碱，搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例2
称取莲心碱0.35g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成混合脂肪酸脂(型号36，购自成都泸天化)99.5g和吐温-80(购自四川金山制药)0.1g于50℃加热熔化后，加入微粉化的莲心碱，搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例3
称取莲心碱1.0g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成混合脂肪酸脂(型号34，购自成都泸天化)98.5g和吐温-80(购自四川金山制药)0.5g于50℃加热熔化后，加入莲心碱，搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例4
称取莲心碱3.5g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成混合脂肪酸脂(型号34，购自成都泸天化)95g和吐温-80(购自四川金山制药)1.5g于50℃加热熔化后，加入莲心碱，搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例5
称取莲心碱12.5g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成混合脂肪酸脂(型号34，购自成都泸天化)82.5g和聚氧乙烯氢化蓖麻油(型号RH40，购自BASF)5g，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例6
称取莲心碱25g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成混合脂肪酸脂(型号34，购自成都泸天化)65g和泊洛沙姆(型号188，购自BASF)10g，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例7
称取莲心碱33g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将改良型混合脂肪酸脂(型号：BS2X，购自嘉法狮制造)57g和苄泽-35(购自南通辰润化工)10g，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却 1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例8
称取莲心碱8g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成混合脂肪酸脂(型号34，购自成都泸天化)50g和改良型混合脂肪酸脂(型号：BS2X，购自嘉法狮制造)40g和聚氧乙烯氢化蓖麻油(型号RH40，购自BASF)2g，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.0g。
实施例9
称取莲心碱8g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将改良型混合脂肪酸脂(型号：BS2X，购自嘉法狮制造)90g和卖泽-40(购自江苏交阳化工)2g，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.5g。
实施例10
称取莲心碱10g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将半合成棕榈油脂(购自杭州顶燕化工有限公司)45g和半合成混合脂肪酸甘油脂(型号34，购自成都泸天化)40g和十二烷基硫酸钠(购自湖南尔康制药)5g，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重0.6g。
实施例11
称取莲心碱10g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将85g半合成三仓子油脂(购自西安悦来辅料有限公司)和2g十二烷基硫酸钠(购自湖南尔康制药)和2g吐温-80，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重1.2g。
实施例12
称取莲心碱10g(实验室提取精制)，采用粉碎机进行微粉化1～3次，过100目筛，将40g羊毛脂和45g蜂蜡(购自西安悦来辅料有限公司)和2g聚氧乙烯氢化蓖麻油(型号RH40，购自BASF)和3g吐温-80，于50℃加热熔化后，加入莲心碱，剪切搅拌使其混合均匀，灌入预热的栓模中，于2～8℃冷却1～3小时后取出即得，每枚栓重2.0g。
以下试验例为对上述实施例1～12制备的莲心碱栓剂进行的理化性质检测及药理试验。
试验例1：实施例制备的莲心碱栓剂的主要指标测定
根据中国药典2015年版第四部栓剂项下(通则0107)规定，对上述实施例制备的莲心碱栓剂进行检验分析，包括：性状、融变时限、溶出度测定、有关物质和含量。
检测方法参照中国药典2015版通则及文献报道的方法并经过验证后确定，具体方法描述如下：
性状的测定：目测法。
融变时限的测定：
中国药典2015年版四部融变时限检查法(通则0922)。
溶出度的测定：
中国药典2015年版四部溶出度与释放度测定法(通则0931)
溶出条件：pH7.4的磷酸盐缓冲液，900ml，转速100rpm，篮法，取样时间45min。
检测方法同含量测定法的色谱条件。
4.有关物质：特指主药降解产生的杂质，使用高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定有关物质的含量，步骤如下：
(1)色谱条件与系统适用性试验：
色谱柱:YHPERSILODS(5μm,,200*4.6mmID,中科院大连化物所)；
流动相:乙睛:水:三乙胺(22：78:0.1,磷酸调pH至3.2左右)；
流速:0.8mL/min；紫外检测波长:280mn；
柱温:室温；进样量；20μL。
以己酮可可碱为内标物，主药与内标物的分离度大于1.5，己酮可可碱的理论塔板数大于2000。
(2)供试品溶液的制备：取供试品10粒，精密称定，在60℃水浴上融化，在不断搅拌下冷却至室温，精密称取0.5g(相当于莲心碱20mg～50mg)，置50ml量瓶中，加乙腈30ml，在50～60℃水浴上振摇使莲心碱溶解，保持10分钟后取出，放冷，用乙腈稀释至刻度，摇匀；再放入冰箱中冷冻1小时(-18℃)后立即过滤，精密量取放至室温的续滤液1ml，置50ml量瓶中，用乙腈稀释至刻度，摇匀，即得。(8～20μg/ml)。(避光操作)
(3)测定：精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按峰面积归一化法计算有关物质含量。
5.主药含量：使用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)，测定方法同有关物质方法，含量是以标示量为基值(即100％)测定的。
表1：实施例制剂的主要指标测定结果
从上表处方筛选结果来看，莲心碱微粉化后，溶出度显著提高，不同表面活性剂的增溶效果有所不同，吐温-80、聚氧乙烯氢化蓖麻油、苄泽与卖泽的增溶效果优于泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠。
试验例2：稳定性试验
挑选0天溶出度在95％及以上的具有代表性的实施例所制备的莲心碱栓剂(实施例4、5、8)，经铝箔包装后，在温度为25℃的条件下放置在药物稳定试验箱(重庆市永生实验仪器厂生产，型号SHH-220SD-2)中3个月，分别于1、2、3月取样，对莲心碱栓剂的质量指标进行检验分析，包括：性状、融变时限、溶出度、有关物质、含量。
表2：实施例加速稳定性试验3个月后主要指标测定结果
由表2可知：本发明制备的莲心碱栓剂，产品质量及稳定性均较好。
试验例3：直肠粘膜刺激性试验
测试用样品：实施例4、5、8栓剂被用做为测试用样品。
试验方法：
将12只家兔(健康成年新西兰兔，体重2.5～2.7kg，雌雄各半) 分成三组，每组4只，雌雄各半。将实施例栓以粒(重1.0g)每次1粒，连续7d，置入家兔直肠内，每次与其至少接触4h(给药前1d禁食过夜，次日上午给药)，观察给受试物后24、48h全身状况及局部刺激反应。第7天处死家兔，取出直肠，观察有无充血，红肿等现象，按表3进行粘膜刺激反应评分。同时将每只家兔直肠组织，用10％福尔马林固定24h以上，选取中央部位经脱水、包埋、切片及H-E染色，制片后在显微镜下进行组织病理学检查，按表4病理反应评分标准记录每只动物病理反应评分。
表3：局部黏膜刺激反应评分标准
形态改变 反应评分
无改变或无明显改变 0
轻度充血，少量分泌物 1
中度充血，分泌物较多 2
重度淤血，水肿，分泌物很多，粘膜变性 3
表4：局部黏膜组织病理反应评分标准
表5：实施例栓对家兔直肠粘膜肉眼观察刺激反应结果
表6：实施例栓对家兔直肠粘膜刺激反应组织病理学镜检结果
注：△：表示上皮组织病理学镜检评分；▲：表示白细胞浸润组织病理学镜检评分；
平均分值※：(上皮组织病理学镜检评分之和+白细胞浸润组织病理学镜检评分之和)÷4。
由表5和表6中实施例栓对家兔直肠粘膜刺激性结果可以看出，本发明制备的莲心碱栓剂对直肠几无刺激性。
试验例4：抗心律失常药理作用试验
受试组：按实施例8处方工艺制备莲心碱栓剂，试验分为三个剂量组，即2mg.kg-1、4mg.kg-1和8mg.kg-1组。
阳性组：将莲心碱配制成注射液，按8mg.kg-1剂量静脉注射给药。
阴性组：生理盐水，即0.9％氯化钠注射液。
试验动物：Wister大白鼠，清洁级,由华中科技大学同济医学院试验动物中心提供，25只，体重250±50g，雌雄不限，随机分为5组，每组5只。
试验方法：给豚鼠腹腔注射乌拉坦lg/kg麻醉，仰位固定,分离一侧 颈外静脉，以一生物机能实验系统连续监视并记录导联，受试组给予不同剂量莲心碱栓剂(直肠给药)，阳性对照组静脉注射莲心碱注射液，阴性对照组注射生理盐水。一定时间后由颈静脉恒速推注3.5％氯化钙120mg.kg-1，推完，观察其心律失常情况，试验结果以心律失常出现时间、窦性心律恢复时间及窦性心律恢复占受试动物百分率、死亡时间及死亡所占百分率作为记录指标进行对照。
表7 莲心碱抗氯化钙所致心律失常作用
从表7可看出，莲心碱相对阴性组，能够明显提高心率窦性恢复率，降低死亡率，表明莲心碱具有抗心律失常作用，且直肠给药组与静脉注射组抗心律失常作用基本一致。
试验例5：降血压药理作用试验
受试组：按实施例8处方工艺制备莲心碱栓剂，试验分为三个剂量组，即2mg.kg-1、4mg.kg-1和8mg.kg-1组。
对照组：将莲心碱配制成注射液，按8mg.kg-1静脉注射给药。
试验动物：豚鼠，普通级,由华中科技大学同济医学院试验动物中心提供，20只，体重360±20g,雌雄不限,随机分为4组，每组5只。试验方法：给豚鼠腹腔注射乌拉坦lg/kg麻醉，背位固定，切开颈部皮肤行气管插管，分离一侧颈动脉，将充有生理盐水和1％肝素液的导管插入颈动脉.导管近端与TP200T压力换能器连接以记录血压，针形电极刺入大鼠四肢皮下以记录心电图，上述信号输入RM-6008型多导生理记录仪，同步记录并读取收缩压，舒张压和心电图学指标。 右股静脉插管供注射药物用。用药前观察血压20分钟或至血压自然波动≤1.33Kpa(10mm Hg)，记录3次血压平均值作为对照血压值。受试组给予不同剂量莲心碱栓剂(直肠给药)，对照组静脉注射莲心碱注射液。给药后观察总时间为100分钟，10分钟内2分钟记录一次.20至40分钟每5分钟记录一次，40分钟后每10分钟记录一次。
表8：莲心碱对豚鼠收缩压的作用
表9：莲心碱对豚鼠舒张压的作用
由表8和表9可知：莲心碱通过直肠给药和静脉注射两种途径，均具有明显降血压作用，且直肠给药途径与静脉注射途径降血压作用基本一致。
以上通过实施例形式举例说明本发明，但不应将此理解为本发明主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中使用的化合物或试剂可通过商业途径购得，或者通过本领域技术人员已知的常规方法制备得到；所使用的实验仪器可通过商业途径购得。

Claims (8)

1.一种莲心碱栓剂，其特征在于：所述莲心碱栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱0.35%-33%，脂溶性栓性基质57%-99.5%，表面活性剂0.1-10%。
2.如权利要求1所述的莲心碱栓剂，其特征在于：所述莲心碱栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱1%-25%，脂溶性栓性基质65%-95%，表面活性剂0.1%-5%。
3.如权利要求1所述的莲心碱栓剂，其特征在于：所述莲心碱栓剂中含有下述重量百分比的原料：莲心碱3.5%-12.5%，脂溶性栓性基质65%-95%，表面活性剂0.5%-2%。
4.如权利要求1-3任一所述的莲心碱栓剂，其特征在于：所述脂溶性栓性基质选自半合成山苍子油脂、半合成棕榈油酯、羊毛脂、可可豆脂中一种或几种。
5.如权利要求1-3任一所述的莲心碱栓剂，其特征在于：所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠或吐温或聚氧乙烯氢化蓖麻油或司盘或泊洛沙姆或苄泽或卖泽中的任意一种或两种的混合物。
6.一种制备如权利要求1-3任一所述的莲心碱栓剂的方法，其特征在于：步骤如下：
（1）加热熔化脂溶性栓性基质后加入莲心碱和表面活性剂，搅拌使其混合均匀，得到混合药液；
（2）将上步所得混合药液灌装至预热的栓剂模具中，将灌装好的模具于2~8℃冷却使栓剂成型后取出即得。
7.一种制备如权利要求1-3任一所述的莲心碱栓剂的方法，其特征在于：步骤如下：
（1）将莲心碱进行微粉化处理，过100目~200目筛，备用；
(2)加热熔化脂溶性栓性基质，加入表面活性剂和微粉化的莲心碱，得到混合药液；
(3)将上步所得混合药液灌装至预热的栓剂模具中，将灌装好的模具于2~8℃冷却使栓剂成型后取出即得。
8.如权利要求1 所述的莲心碱栓剂的用途，其特征在于：用于制备抗心率失常或抗高血压药物的用途。
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