CN109806226A - 维生素k1脂肪乳注射液的用途 - Google Patents
维生素k1脂肪乳注射液的用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109806226A CN109806226A CN201910200164.1A CN201910200164A CN109806226A CN 109806226 A CN109806226 A CN 109806226A CN 201910200164 A CN201910200164 A CN 201910200164A CN 109806226 A CN109806226 A CN 109806226A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- vitamin
- emulsion composition
- emulsion
- injection
- fatty acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 143
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 title claims abstract description 130
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 title claims abstract description 130
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 title claims abstract description 130
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 title claims abstract description 130
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 128
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims abstract description 226
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 214
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 179
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 128
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 88
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 70
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 claims abstract description 60
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 claims abstract description 60
- -1 phosphatide Chemical compound 0.000 claims abstract description 47
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 21
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000000839 Vitamin K Deficiency Bleeding Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 206010047634 Vitamin K deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims abstract description 13
- 208000016794 vitamin K deficiency hemorrhagic disease Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims abstract description 7
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims abstract description 7
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 82
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 79
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 79
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 79
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 77
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims description 65
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims description 65
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims description 65
- 229940090044 injection Drugs 0.000 claims description 60
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 52
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 51
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 49
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 claims description 36
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 29
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 25
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 24
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims description 22
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 22
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims description 22
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 claims description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 21
- JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N (2-nonanoyloxy-3-octadeca-9,12-dienoyloxypropoxy)-[2-(trimethylazaniumyl)ethyl]phosphinate Chemical compound CCCCCCCCC(=O)OC(COP([O-])(=O)CC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC JQWAHKMIYCERGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 19
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 claims description 16
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 claims description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 15
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 15
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 claims description 14
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 claims description 14
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 239000010959 steel Substances 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 claims description 10
- OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N (9Z,12Z)-9,10,12,13-tetratritiooctadeca-9,12-dienoic acid Chemical compound C(CCCCCCC\C(=C(/C\C(=C(/CCCCC)\[3H])\[3H])\[3H])\[3H])(=O)O OYHQOLUKZRVURQ-NTGFUMLPSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 9
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 claims description 9
- 238000010790 dilution Methods 0.000 claims description 8
- 239000012895 dilution Substances 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 8
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 8
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 8
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 claims description 8
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 7
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 claims description 7
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- 208000033131 Congenital factor II deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 208000007646 Hypoprothrombinemias Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 201000007183 prothrombin deficiency Diseases 0.000 claims description 5
- 238000007789 sealing Methods 0.000 claims description 5
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 4
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 4
- 238000012856 packing Methods 0.000 claims description 4
- 229940083466 soybean lecithin Drugs 0.000 claims description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023129 Jaundice cholestatic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005267 Obstructive Jaundice Diseases 0.000 claims description 3
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 2
- PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N Cumarin Natural products CC(C)=CCC1=C(O)C(C(=O)C(C)CC)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC PQMOXTJVIYEOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N Meomammein Natural products CCC(C)C(=O)C1=C(O)C(CC=C(C)C)=C(O)C2=C1OC(=O)C=C2CCC FSOGIJPGPZWNGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 claims description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 claims description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003760 hair shine Effects 0.000 claims 4
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 claims 3
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims 2
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 claims 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 claims 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 abstract description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 34
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 23
- 230000008859 change Effects 0.000 description 18
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 16
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 15
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 15
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019580 granularity Nutrition 0.000 description 10
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 6
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 6
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 6
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 5
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 5
- 208000031169 hemorrhagic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 5
- 229940025790 vitamin k 1 injection Drugs 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 4
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 4
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 3
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 3
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 3
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 201000010927 Mucositis Diseases 0.000 description 2
- 235000008331 Pinus X rigitaeda Nutrition 0.000 description 2
- 235000011613 Pinus brutia Nutrition 0.000 description 2
- 241000018646 Pinus brutia Species 0.000 description 2
- 206010038419 Renal colic Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006568 Urinary Bladder Calculi Diseases 0.000 description 2
- 108091005605 Vitamin K-dependent proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 2
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 2
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 2
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 description 2
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 2
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 2
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 description 2
- 230000032696 parturition Effects 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000002000 scavenging effect Effects 0.000 description 2
- 208000026425 severe pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 2
- XZJQZWIDAHFTHV-CNHKJKLMSA-N (e)-3,7,11,15-tetramethylhexadec-2-ene Chemical compound C\C=C(/C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XZJQZWIDAHFTHV-CNHKJKLMSA-N 0.000 description 1
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 description 1
- LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 2-[[(e,2s,3r)-2-formamido-3-hydroxyoctadec-4-enoxy]-hydroxyphosphoryl]oxyethyl-trimethylazanium Chemical class CCCCCCCCCCCCC\C=C\[C@@H](O)[C@@H](NC=O)COP(O)(=O)OCC[N+](C)(C)C LRYZPFWEZHSTHD-HEFFAWAOSA-O 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- 244000020518 Carthamus tinctorius Species 0.000 description 1
- 235000003255 Carthamus tinctorius Nutrition 0.000 description 1
- 238000007445 Chromatographic isolation Methods 0.000 description 1
- 241000230452 Cyclothone braueri Species 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 241000305071 Enterobacterales Species 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 1
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 1
- 101000777206 Homo sapiens Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 40 Proteins 0.000 description 1
- PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N Isophenergan Chemical compound C1=CC=C2N(CC(C)N(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 PWWVAXIEGOYWEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 240000004658 Medicago sativa Species 0.000 description 1
- 235000017587 Medicago sativa ssp. sativa Nutrition 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000035992 Postmortem Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M Sodium salicylate Chemical compound [Na+].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O ABBQHOQBGMUPJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 102100031284 Ubiquitin carboxyl-terminal hydrolase 40 Human genes 0.000 description 1
- 241001464837 Viridiplantae Species 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- AGTGWHDBXIOKJZ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hexane;propan-2-ol Chemical compound CC(C)O.CC(O)=O.CCCCCC AGTGWHDBXIOKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N aminophylline Chemical compound NCCN.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2.O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 FQPFAHBPWDRTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003556 aminophylline Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000014461 bone development Effects 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 1
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 210000003275 diaphysis Anatomy 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(trifluoromethyl)-1,3-thiazole-5-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1SC(N)=NC=1C(F)(F)F XJRPTMORGOIMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000010812 external standard method Methods 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000012155 injection solvent Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-acid Natural products C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940127216 oral anticoagulant drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067626 phosphatidylinositols Drugs 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-LKUDQCMESA-N 0.000 description 1
- 125000000334 phylloquinone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- XQNRAQZFPXUCOT-UHFFFAOYSA-N phytene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C=C XQNRAQZFPXUCOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M potassium periodate Chemical compound [K+].[O-]I(=O)(=O)=O FJVZDOGVDJCCCR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960004025 sodium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010025 steaming Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 201000002282 venous insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及使用维生素K1脂肪乳注射液的用途。具体地说，本发明涉及乳剂组合物包含维生素K1、大豆油、磷脂、甘油、水。该乳剂组合物是通过制备水相、制备油相、制备粗乳、高压乳化、热压灭菌等工艺制备得到的。本发明还涉及制备该乳剂组合物的的方法以及该乳剂组合物的制药用途，用于维生素K缺乏或干扰维生素K活性的药物干预导致的凝血因子II、VII、IX和X合成障碍引起的凝血功能障碍的疾病。本发明乳剂组合物呈现如说明书所述一种或多种技术效果。
Description
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及一种脂肪乳注射液，特别是涉及一种含有维生素K1的脂肪乳注射液。本发明进一步涉及制备本发明所述脂肪乳注射液的方法。本发明进一步涉及所制备的维生素K1脂肪乳注射液的用途，尤其是用于维生素K缺乏或干扰维生素K活性的药物干预导致的凝血因子II、VII、IX和X合成障碍引起的凝血功能障碍疾病。
背景技术
维生素K1(Vitamin K1，Phytonadione)是一种黄色至橙色澄清的黏稠液体，无臭或几乎无臭，遇光易分解。维生素K1在三氯甲烷、乙醚或植物油中易溶，在乙醇中略溶，在水中不溶。维生素K1的化学名称为：2-甲基-3-(3,7,11,15-四甲基-2-十六碳烯基)-1,4-萘二酮的反式和顺式异构体的混合物，其分子式：C31H46O2，分子量：450.71，结构式为：
目前，2015年版中国药典收载了维生素K1(Vitamin K1)的原料药和注射液，美国药典USP40收载了维生素K1(Phytonadione)的原料药、注射乳剂和片剂。
维生素K1是一种脂溶性维生素，广泛存在于绿色植物中，以叶绿醌(phylloquinone)的形式存在，也可人工合成。维生素K1最早是从紫苜蓿中提纯出来的黄色油状液体，并命名为维生素K1，很早人们就利用维生素K1做止血药。其止血的药用价值在20世纪30年代发现。丹麦的生化学家赫立克·达姆研究鸡内出血的病症，他发现鸡在受伤时出血不止，无法凝结，直到食物中加入某种饲料，后来发现这种饲料中富含一种可立即止血的物质，这种止血的物质就是维生素K1。此后维生素K1渐渐地应用于各种出血性疾病。经多年的基础研究和临床使用，维生素K1止血以外的药理活性逐渐被发现：治疗呼吸道疾病、解痉止痛、防治骨质疏松、治疗肝炎、美容、抗肿瘤等。其药理活性确切，毒副作用轻，故广泛应用于临床，现维生素K1为临床常用药物。
维生素K1为维生素K类药，维生素K是肝脏合成因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必须的物质，维生素K缺乏可引起这些凝血因子合成障碍或异常，临床可见出血倾向和凝血酶原时间延长。在临床上维生素K1可用于维生素K缺乏引起的出血，如梗阻性黄疸、胆瘘、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低凝血酶原血症，预防新生儿出血以及长期应用广谱抗生素所致的体内维生素K缺乏。经多年的基础研究和临床使用，还发现维生素K1能防治呼吸道疾病、解痉止痛和治疗肝炎。另外还和骨质疏松及美容有关。维生素K1药理活性确切，毒副轻，故广泛应用于临床，现为临床常用药物。
人体不能合成或分泌维生素K1，所需要的维生素K1主要来源于食物，肠道中的大肠杆菌也可合成维生素K1为人体利用。维生素K1是组成人体血液中凝血酶元的主要成分，可促进肝脏制造凝血酶原，组织出血时，血小板遭到破坏，释放出凝血活素和钙离子，凝血酶原可与凝血活素及钙离子结合，转变为凝血酶，凝血酶可催化血浆中可溶性纤维蛋白原转变为不溶性的纤维蛋白，达到止血效果。
维生素K1可解除平滑肌痉挛性收缩，清除氧自由基，并具有类激素样抗炎作用，阻碍组织胺等化学介质的释放，减轻呼吸道粘膜炎症，减少渗出，扩张血管，改善血运，减轻心脏前后负荷，纠正心衰；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮层，改善脑微循环防止脑水肿，有利于呼吸衰竭纠正，因此可缓解并改善小儿肺炎的临床症状。另外维生素K1可增强某些抗菌素的作用，从而抑制病原菌生长，对百日咳亦有较好的疗效。
维生素K1能直接作用于多种内脏平滑肌，通过松弛痉挛的平滑肌而终止多种疾患所致的脏器疼痛，如胆绞痛、肾绞痛，输尿管和膀胱石绞痛等，有效率可达到80～90％，止痛效果快、作用持久、安全、疗效高。
维生素K1的缺乏可致使血液不凝固，临床中因维生素K1缺乏出血的病人多为新生儿。新生儿出生1～2天饮食有限，维生素K的摄入量少，母乳中维生素含量低，加之肠道内无菌，影响维生素K的合成，导致维生素K缺乏，肝脏不够成熟，肝脏合成凝血因子II、VII、IX、X的过程受阻，凝血时间延长，导致出血，这种疾病为新生儿出血性疾病。早在1952年Dam等就描述了新生儿出血性疾病(HDN)的发生与维生素缺乏的关系。根据发病时间可分为三种：早发型出血症、典型出血症、迟发型。新生儿刚出生时体内缺乏维生素K1，纯母乳喂养时间较长的新生儿会快速发展到严重的维生素K1缺乏：小儿可在出生后第一周发生典型的或在2个月内出现迟发型出血症，这两种情况发病急、易引起颅内出血损伤、致残率高、死亡率亦高。我国的发病率高达到0.5～2％，烟台地区的发病率高达9.03％，我国是维生素K缺乏性出血疾病的高发地区。医学研究表明，新生儿出生给予维生素K1可预防维生素K1缺乏性出血性疾病。维生素K1的给药途径也影响药效。口服维生素K1仅能预防典型出血症，对迟发型出血症无效，Longhan发现维生素K1以2mg肌注药效可持续2个月以上，口服相对较差。2000年，我国广西横县推广新生儿出生24h内常规应用维生素K1肌注一次，研究结果表明：婴儿维生素K缺乏住院人数明显减少，维生素K缺乏患者下降。另外，因人体肝脏可合成凝血酶原，肝功能不良者或外科大手术者，均需给予一定量的维生素K1可防止出血症。
小儿呼吸道疾病占居儿科疾病发病率70％，冬春季发病率较高，主要表现为肺炎、哮喘、支气管炎、百日咳。
小儿肺炎是指由各种不同病原体及其他因素所引起的肺部炎症，导致肺微循环障碍，缺氧、感染、发热等原因使血液呈现高浓缩、高聚集、高粘稠状态，可引起和加重微循环障碍。维生素K1可改变细胞内(cAMP/cGMP)比值，解除平滑肌痉挛性收缩，清除氧自由基，并具有类激素样抗炎作用，阻碍组织胺等化学介质的释放，减轻呼吸道粘膜炎症，减少渗出，达到止咳嗽平喘的作用；维生素K1还可扩张血管，改善血运，减轻心脏前后负荷，纠正心衰；兴奋呼吸中枢，抑制大脑皮层，改善脑微循环防止脑水肿，能降低气道阻力，增加肺泡通气，缓解危机生命的换气通气衰竭，有利于呼衰纠正，因此维生素K1可缓解并改善小儿肺炎的临床症状，同时也可大大降低重症肺炎的病死率，缩短住院时间，对氨茶碱、异丙嗪、地塞米松、吸氧等措施无效者再应用，仍可收到满意效果，有人将小儿重症肺炎100例辅佐用维生素K1治疗50例，获得较好的效果。
维生素K1治疗毛细支气管炎及支气管哮喘报告亦多，国内有研究自1998年10月至2001年10月某院的41例小儿喘息性支气管炎病例静脉应用维生素K1治疗喘息性支气管炎，疗效满意。小儿静脉滴注维生素K1后，患儿迅速安静，很快入睡，咳喘明显减少，呼吸平顺。
维生素K1对百日咳亦有较好的疗效。百日咳是由百日咳杆菌引起的急性呼吸道传染病。传染性强，多见于婴幼儿，百日咳发作时伴有肝源性凝血障碍，引起呼吸道粘膜的点状出血，病因此产生痉咳，呼吸道点状出血和静脉淤滞或血管中毒性损害有关。维生素K1虽不能直接作用于病原菌，但它可增强某些抗菌素的作用，从而抑制病原菌生长。
1974年动物实验研究证明，维生素K1对离体肠肌自动收缩及乙酰胆碱引起的肠收缩有明显的抑制作用，近年临床试验表明：维生素K1能直接作用于多种内脏平滑肌，通过松弛痉挛的平滑肌，而终止多种疾患所致的脏器疼痛，如胆绞痛、肾绞痛，输尿管以及膀胱石绞痛等，有效率可达到80～90％，临床用维生素K1治疗小儿胃肠痉挛性腹痛亦具有良好的作用。
维生素K1可用于治疗或预防与骨质疏松有关的疾病或病症。1960年，Bouckaert等人报道维生素K能促进大鼠和家兔的骨折愈合。1975年Pettifor等发现孕妇口服抗凝剂所产婴儿鼻骨发育不全，首次报道了维生素K缺乏对人体骨发育的影响，维生素K参与人骨代谢的假说；Pettifor认为补充维生素K可促进骨形成，降低骨分解代谢，对骨质疏松有积极的预防和治疗作用，其作用机制在于作为酶的辅助因子催化某些蛋白质中的谷氨酸残基转化为γ-羟基谷氨酸残基(Gla)，这类蛋白又称为维生素K依赖蛋白质，其活化后的γ-羟基谷氨酸残基有结合Ca++的特性，从而使维生素K依赖性蛋白发挥其生物活性，当维生素K缺乏，该类蛋白质羟化障碍，其生物活性因此也降低。更多基础和临床试验说明了维生素K和骨质疏松的关系。另有抗凝剂可阻断体内维生素K的循环利用造成维生素K缺乏的明证。1975年有临床报道抗凝剂对骨代谢的副作用，此后人群与动物试验不断得到证实，长骨干骨后，端生长骨板过早钙化。以上试验均提示维生素K缺乏会干扰骨组织正常代谢。
维生素K1有助于肝脏炎性疾病的治疗或预防。研究证实维生素K1可增强病变肝细胞活力和吸收能力的作用。也有报道采用大剂量维生素K“激饲疗法”治疗肝病，维生素K能促进临近死亡的肝细胞活力，增强对营养物质的吸收力，加速组织细胞的恢复。
2010年版中国药典收载了维生素K1注射液(参见2010年版中国药典二部第910页)，这是一种主药浓度为10mg/ml的呈黄色液体的灭菌水分散液，其允许微显浑浊，需要防冻保存，如果有油滴析出或分层，可在遮光条件下加热至70-80℃，振摇使其自然冷却，如果澄明度正常仍可继续使用，这些信息表明该药典记载的注射液是一种使用增溶剂使药物直接溶解于水中的注射液，而不是药剂学领域通常理解的乳剂，因为乳剂发生油滴析出或分层后无法通过加热至70-80℃并振摇后能够达到临床可接受的澄明度。
WO2011/153513A2公开了脂溶性维生素K的微乳组合物，据说该微乳组合物可替代美国药典的维生素K1注射用乳剂(Phytonadione Injectable Emulsion，USP，可简称为PIE-USP，其曾用名为维生素K1注射液)用于临床治疗。PIE-USP是一种水分散液，其中含有聚氧乙烯化脂肪酸(亦称为Cremophor)，这是一种强效表面活性剂。尽管药品名称记载为注射用乳，但是维生素K1注射用乳剂(USP)的原研产品是默克公司的其事实上不含有任何油，因此有别于本发明所指的维生素K1脂肪乳剂。其它厂商亦使用类似于Cremophor的表面活性剂来增溶维生素K1，例如使用高HLB值的HCO-60。WO2011/153513A2中描述了使用此类表面活性剂的缺点，并且通过不使用此类试剂，而是配制一微乳剂以替代现有的PIE-USP，该微乳例如含有0.2～1％的维生素K1、0.5～2％大豆油、0.5～2％中链三酸甘油酯、4～25％磷脂、和10％蔗糖，磷脂是维生素K1量的13-25倍。然而这种以较大量的磷脂和较少量的油构成的微乳是一种处于溶液与乳剂之间的临界状态的亚稳态，其容易因外界原因例如热压灭菌而脱离这种亚稳状态，例如在WO2011/153513A2的制备实施例中，需要用0.22μm滤膜过滤除菌。另外，含有一定量的油例如大豆油是有利的，例如10％量的大豆油，其可以为人体提供无法或不便摄取的能量。相比于其它种类的注射用油(例如红花油、橄榄油等)而言大豆油的安全性和有效性是已经充分证明了的，以脂肪乳注射液形式提供的大剂量大豆油已在临床上使用了数十年。本发明人团队早前获权的中国专利ZL201210030051.X(CN102552134B)公开了一种基于采用大豆油、磷脂、甘油制成的维生素K1脂肪乳，显示这些脂肪乳在一个或多个方面呈现优良效果，该专利的全部内容通过引用并入本文。
人们仍然期待有赋予更优良性能维生素K1注射液例如维生素K1脂肪乳注射液用于临床。
发明内容
本发明的目的是为临床提供一种新的维生素K1注射液例如维生素K1脂肪乳注射液，这种注射液具有至少一种例如本发明所记载的有益效果。本发明人发现，由包括大约10％大豆油的特定配方制备得到的维生素K1注射液，是一种性能完全能够满足临床用药需求的脂肪乳。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了乳剂组合物，其包含：维生素K1、大豆油、磷脂、甘油、水。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含0.5-2％的维生素K1，优选包含0.75-1.5％的维生素K1，优选包含0.9-1.1％的维生素K1，优选包含约1.0％的维生素K1。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含7.5～12.5％的大豆油，优选包含8～12％的大豆油，优选包含9～11％的大豆油，优选包含约10％的大豆油。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含0.8～2％的磷脂，优选包含1.0～1.5％的磷脂，优选包含约1.2％的磷脂。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含1.5～3％的甘油，优选包含1.75～2.5％的甘油，优选包含1.95～2.45％的甘油，优选包含约2.2％的甘油。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其pH值为7.0～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.0～8.5。在一个实施方案中，pH值为7.5～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.5～8.5。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，当其按中国药典2010年版二部附录ⅥH项下的方法测定时，pH值为7.0～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.0～8.5。在一个实施方案中，pH值为7.5～9.0。在一个实施方案中，pH值为7.5～8.5。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其中还包含pH调节剂，其用量是调节该乳剂组合物的pH值至7.0～9.0的量。在一个实施方案中，所述pH调节剂的用量是调节该乳剂组合物的pH值至7.0～8.5的量。在一个实施方案中，所述pH调节剂的用量是调节该乳剂组合物的pH值至7.5～9.0的量。在一个实施方案中，所述pH调节剂的用量是调节该乳剂组合物的pH值至7.5～8.5的量。在一个实施方案中，所述pH调节剂选自氢氧化钠、盐酸、及其水溶液。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其包含：
根据本发明第一方面的乳剂组合物，当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，70％以上的乳粒的粒径在1.0μm以下。例如，在一个实施方案中，80％以上的乳粒的粒径在1.0μm以下；在一个实施方案中，90％以上的乳粒的粒径在1.0μm以下。例如，在一个实施方案中，70％以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间；在一个实施方案中，80％以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间；在一个实施方案中，90％以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间。例如，在一个实施方案中，70％以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间；在一个实施方案中，80％以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间；在一个实施方案中，90％以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间。例如，在一个实施方案中，70％以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间；在一个实施方案中，80％以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间；在一个实施方案中，90％以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间。例如，在一个实施方案中，在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒少于20％，优选少于15％、少于10％、少于5％。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，乳粒的平均粒径不大于0.4μm，例如平均粒径为0.05～0.4μm、0.1～0.4μm、0.15～0.4μm、0.2～0.4μm、0.25～0.4μm、0.3～0.4μm、0.05～0.35μm、0.05～0.3μm、0.05～0.25μm、0.05～0.2μm、0.05～0.15μm、0.05～0.1μm、0.1～0.35μm、0.15～0.3μm、或0.2～0.3μm。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，乳粒的D90值(即颗粒累积分布为90％的粒径)不大于0.6μm，例如D90值为0.1～0.6μm、0.1～0.5μm、0.1～0.4μm、0.1～0.3μm、0.1～0.2μm、0.2～0.6μm、0.3～0.6μm、0.4～0.6μm、0.3～0.6μm、0.2～0.5μm、或0.3～0.4μm。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，不能检测出大于5μm的乳粒。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其为水包油型注射用乳剂。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其是通过热压灭菌制成的脂肪乳注射液。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，所述大豆油是注射级别的大豆油。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，所述磷脂是注射级别的磷脂。在一个实施方案中，所述磷脂是大豆卵磷脂或者蛋黄卵磷脂。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，所述甘油是注射级别的甘油。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，所述水是注射用水。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(a)将水溶性辅料(尤其是甘油)和部分或全部的水混合制成水相；
(b)将油溶性辅料(尤其是大豆油和磷脂)和维生素K1混合制成油相；
(c)使油相与水相搅拌混合制备粗乳，任选的加水至全量，任选的用pH调节剂调节药液pH值；
(d)将粗乳液进行高压乳化，过滤，分装，热压灭菌，即得；
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；
(2)将配制总量约60-90％(例如约80％)的注射用水加入不锈钢罐，加入处方量的甘油，搅拌均匀，制得水相；
(3)将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至各物料溶解，制得油相；
(4)通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，得初乳；
(5)用pH调节剂调节该初乳液的pH值至规定范围，再加注射用水定容至理论处方量，搅拌均匀，必要时用pH调节剂调节溶液pH值至规定范围；
(6)在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；
(7)滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。
根据本发明第一方面的乳剂组合物，其中还包含脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐。在一个实施方案中，乳剂组合物中包含0.01～0.05％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐，例如包含0.01～0.045％、0.01～0.04％、0.01～0.035％、或0.01～0.03％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐，例如包含0.015～0.05％、0.02～0.05％、0.025～0.05％、或0.03～0.05％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐，例如包含0.015～0.045％、0.02～0.04％、0.025～0.035％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐。根据本发明，所述脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者的组合或其碱金属盐例如钠盐。根据本发明，所述脂肪酸是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者的组合或其碱金属盐例如钠盐并且三者重量比为70～88：5～15：2～10。根据本发明，所述脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者的组合或其碱金属盐例如钠盐并且三者重量比为72～85：8～13：2～6。已经出人意料地发现，包含适宜用量的上述组合的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐能够赋予乳剂组合物某个或某些优良特征。鉴于这些脂肪酸为油性物质，其在乳剂制备过程中当然地先与油性物料添加到油相中，例如随大豆油或维生素K1或磷脂一起添加。当然，在以其碱金属盐例如钠盐使用时，与水性物料添加到水相中例如直接添加到水中。
根据本发明第一方面的乳剂组合物或者本发明任一方面所涉及的乳剂组合物或维生素K1组合物，其中所述脂肪酸是与油性物料一起添加的。例如，所述脂肪酸是与大豆油和/或维生素K1和/或磷脂一起添加的。或者其中所述脂肪酸的碱金属盐例如钠盐是与水性物料一起添加的。例如，所述脂肪酸的碱金属盐例如钠盐是与水一起添加的。
进一步的，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面所述乳剂组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将水溶性辅料(尤其是甘油)和部分或全部的水混合制成水相；
(b)将油溶性辅料(尤其是大豆油和磷脂)和维生素K1混合制成油相；
(c)使油相与水相搅拌混合制备粗乳，任选的加水至全量，任选的用pH调节剂调节药液pH值；
(d)将粗乳液进行高压乳化，过滤，分装，热压灭菌，即得；
根据本发明第二方面的方法，其包括以下步骤：
(1)按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；
(2)将配制总量约60-90％(例如约80％)的注射用水加入不锈钢罐，加入处方量的甘油，搅拌均匀，制得水相；
(3)将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至各物料溶解，制得油相；
(4)通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，得初乳；
(5)用pH调节剂调节该初乳液的pH值至规定范围，再加注射用水定容至理论处方量，搅拌均匀，必要时用pH调节剂调节溶液pH值至规定范围；
(6)在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；
(7)滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。
进一步的，本发明第三方面提供了本发明第一方面所述乳剂组合物的制药用途，用于维生素K缺乏或干扰维生素K活性的药物干预导致的凝血因子II、VII、IX和X合成障碍引起的例如但不限于如下凝血功能障碍的疾病：香豆素或茚二酮衍生物等抗凝剂引起的凝血酶原不足；抗生素治疗造成的低凝血酶原血症；疾病致使吸收或合成维生素K障碍导致低凝血酶原血症，如梗阻性黄疸、胆瘘、口炎性腹泻、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、肠切除、胰腺囊性纤维化和局限性肠炎；其他药物干扰维生素K代谢，引起的低凝血酶原血症，如水杨酸盐。本发明制得的维生素K1脂肪乳注射液在使用时可以每次10mg，每日1-2次，24小时内总量不超过40mg，给药剂量和频率根据凝血酶原时间响应或临床症状调整；使用方式是静脉给药，输注可以不用稀释，直接静脉推注，或者用5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。
本发明引述的文献资料，其全部内容通过引用并入本文。在本发明的任一方面，其任一实施方案的任意一个或多个技术特征可以组合到该方面的任一其它实施方案中，也可以组合到另一方面的任一实施方案中，只要这种组合不会出现矛盾。
本发明使用的各种术语具有本领域技术人员常规理解的一般含义，在与该一般含义不一致时，以本发明为准。
在本发明制备乳剂组合物的过程中，在组合物封装并灭菌之前测定和或调节该组合物的pH值是非常容易的；而在组合物封装并灭菌之后(即成为密封包装的乳剂成品后)通常不宜再对该组合物的pH值进行调节。本领域技术人员理解，在灭菌前后组合物的pH值可能会有所变化，或者稍微增加或者稍微降低，因此在配液过程中对pH值进行调节时，可以适当偏离目标pH值，使得组合物灭菌之后的pH值尽可能落入或者靠近目的pH值或范围。从这个意义上讲，在本发明中，当提及乳剂组合物的pH值时，如果未另外说明，是指灭菌处理之后的pH值；例如在下文制备例1中，描述组合物配方时，提及“pH调节剂适量，调pH值至8.0”是指在配方中或者配液过程中加入适量的pH调节剂适量，使药液经相应制备方法处理并经热压灭菌得到最终的乳剂组合物后，该乳剂组合物的pH值在8.0左右，例如pH值在8.0±0.2的范围内，例如pH值在8.0±0.1的范围内。
在本发明中，为书写方便，维生素K1可以简略写为VK1。
本发明总体上提供的是一种液体组合物，其中的主要载体是水，而溶质包括液体物质(例如甘油)和/或固体物质(例如呈半固体状的的蛋黄卵磷脂)。因此，为方便起见，在本发明中，在表示浓度百分数的情况下使用到“％”时，如未另外说明，是指重量/体积百分数；例如。对于含有“维生素K1为1％、大豆油10％、蛋黄卵磷脂1.2％、甘油2.2％、水适量加至100％”的配方，其是指每100ml配方中含有维生素K1为1g、大豆油10g、蛋黄卵磷脂1.2g、甘油2.2g、和加至100ml体积的水。
本领域技术人员理解，乳粒粒径通常是统计学方式计算或给出的。例如，短语“70％以上的乳粒的粒径在1.0μm以下”可以是指按照某种方法(例如显微镜法、光散射法等)测定一定数目的乳粒粒子的粒径，例如测定约1000个乳粒粒子，然后将粒径落在1.0μm以下范围内的粒子数除以统计计算的该约1000个粒子数，得到的百分数大于70％。其它类似术语亦具有类似含义。
在本发明中，短语“乳粒粒径在0.5μm左右”，如未另外说明，是指乳粒的粒径在0.2μm～1.0μm之间。
在本发明中，术语“10％脂肪乳注射液”，如未另外说明，是指根据乳剂制备方法、基本上由包括如下的配方制备得到的可静脉注射的乳剂：大豆油10％，蛋黄卵磷脂1.2％，甘油2.2％，水适量加至100％。
本发明为注射用的乳剂组合物，其中的各种物料优选以注射用级别物料进行配料。在本发明的乳剂组合物中，维生素K1作为主药或者活性成分存在。在本发明的乳剂组合物中，大豆油通常作为油相溶媒使用，当然其还具有提供能量的作用。在本发明乳剂组合物中蛋黄卵磷脂通常发挥乳化剂的作用，而甘油通常是发挥渗透压调节剂的作用；进一步地，注射用水是作为水相溶媒使用的。
毫无疑问，本发明所用的辅料，包括大豆油，是需要符合一定要求的，例如，在制备注射用脂肪乳剂时，这些辅料应当是可以供注射使用的。这是本领域技术人员公知的。
本发明所述的磷脂是选自下列的精制的磷脂：蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂、脑磷脂、氢化蛋黄卵磷脂、氢化大豆卵磷脂等。它们可以从市场上购买，也可用通常方法，如有机溶剂分离法进行制备。也就是将粗磷脂溶解在冷的正已烷-丙酮中，搅拌下慢慢加入丙酮，过滤回收不溶物，重复此操作后，蒸出溶剂就可以得到精制磷脂。其主要成份包括磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺等。作为其他的磷脂也可举例出磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂等。本发明所指的磷脂优选的是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂，更优选的是蛋黄卵磷脂。
在本发明中，提及“中国药典”，是指中华人民共和国药典，其可以是指各种版本的中国药典；特别地，如未特别注明，是指2010年版的版本；如未特别注明，是指2010年版二部的相关内容。
本发明使用的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠溶液、盐酸溶液，例如1M氢氧化钠溶液、1M盐酸溶液。在本发明中，提及本发明乳剂组合物或者用于对照的组合物的pH值时，该pH值是组合物的最终pH值，而不是其中间物料的pH值。例如对于本发明乳剂而言，在分装到安瓿瓶中之前所测定的pH值与灭菌之后所测定的pH值有可能会有少许变化，本发明中提及的pH值是指灭菌之后乳剂的pH值。因此在生产实践中，在灭菌前进行配料时，可以适当考虑这种灭菌前后pH值可能的变化；例如如果在灭菌后pH值会降低0.2个单位，而目标pH值为8.0，则灭菌前所配制的乳剂组合物的pH值调节至8.2为宜。
本发明提供的脂肪乳剂可以按以下方法制备：
按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；将配制总量约80％的注射用水加入不锈钢罐，边搅拌边加入处方量的甘油；将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至磷脂溶解；通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，用氢氧化钠溶液调节溶液pH值至规定范围，再将该初乳定容至理论处方量，搅拌均匀；在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。
本发明的含有维生素K1的脂肪乳剂适宜药用，比如口服和注射使用。特别地，本发明乳剂组合物可适宜注射给药使用，其中的乳粒直径小，平均粒径在0.1～1μm之间，并具有符合药品一般性的质量要求。
本发明的含有维生素K1的脂肪乳剂可以通过注射的途径和方式用药，包括肌肉注射、静脉推注、静脉滴注等途径和方式。例如，当给予人用时，本发明的含有维生素K1的脂肪乳剂，每人每天的用药剂量可以是0.1mg～50mg，优选的是1mg～40mg。可以一日一次或多次给药，也可以多日给药一次。在静脉给药时，可将本发明含有维生素K1的脂肪乳剂直接静脉注射，也可以将其用适当的输液稀释剂加以稀释后一次性地静脉注射或者静脉滴注。所述的输液稀释剂包括电解质溶液如生理盐水、葡萄糖溶液、木糖醇溶液、果糖溶液、林格氏T3和丙三醇等。特别地，所述的输液稀释剂是葡萄糖溶液例如5％葡萄糖注射液以及例如市售的用于营养补剂的10％脂肪乳注射液。
本发明含有维生素K1的脂肪乳剂具有良好的药剂学性能，符合药用要求。例如，本发明实施例1～15制备得到的维生素K1乳剂组合物按照中国国家食品药品监督管理局关于注射用全身用药乳剂的过敏性、溶血性和血管刺激试验、肌肉刺激性、皮下刺激性试验的规范进行试验，结果显示：4mg/kg和1mg/kg的维生素K1脂肪乳注射液对豚鼠无致过敏作用；维生素K1脂肪乳注射液0.2mg/kg～1mg/kg对家兔红细胞无明显体外溶血和凝集作用；1mg/ml维生素K1脂肪乳注射液1mg/min静脉给药，每天1次，连续7天，对家兔耳缘静脉无明显刺激作用；10mg/ml的维生素K1脂肪乳注射液皮下注射1ml，每天1次，连续7天，无明显刺激作用。
尽管本发明制备的一些乳剂组合物呈现如本文所述优良的常规性能，然而这些乳剂组合物有时会遇到一些超出常规的情况。例如，虽然本发明制备的脂肪乳剂注射液组合物可以直接用于静脉注射，然而临床上还经常期待用注射溶媒例如5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注以降低给药速度，然而这种稀释可能会对乳剂的内在结构特别是例如其乳粒粒径产生影响，因此对乳剂进行稀释性考虑是有必要的；又例如，虽然本发明乳剂组合物可以在低于20℃的阴凉处保存，然而这种法律规定的低于20℃的阴凉处有时可能会接近0℃，特别是有许多脂肪乳剂注射液通常是要求在2～8℃的温度下保存，在贮藏和运输过程中本发明脂肪乳注射液很容易与其它脂肪乳共存于同一环境，而这种常见的2～8℃环境非常容易使药品无意地暴露于冰点温度以下，进而可能会导致乳剂分层，因此对本发明乳剂组合物注射液进行冻融试验以考察乳剂暴露于冰点温度以下对乳剂的影响是有必要的。下面对本发明制备的乳剂组合物进行5％葡萄糖注射液稀释和冻融循环试验考察。5％葡萄糖注射液稀释试验考察：取本发明具体实施方式部分制备的各种乳剂组合物注射液加至50倍体积的5％葡萄糖注射液中，混合均匀，静置5小时，测定乳粒平均粒径并记为另外测定未经稀释的乳剂组合物的乳粒平均粒径并记为以下式计算平均粒径变化百分数：该平均粒径变化百分数越接近于0则粒径变化越小，在基本无变化的情况下甚至可能由于误差原因造成该百分数为负值，而该平均粒径变化百分数为正值且较大时表明平均粒径有明显增加；结果显示，制备例1～9全部乳剂组合物、制备例12之Ex121a～Ex123a及Ex121b～Ex123b乳剂组合物、制备例13全部乳剂组合物，这些乳剂组合物的油酸或脂肪酸用量均小于等于0.01％或者未使用油酸或脂肪酸，它们的平均粒径变化百分数均在125～203％范围内且呈现油酸或脂肪酸用量越少平均粒径变化百分数越大的趋势，例如Ex121、Ex122和Ex123三者的平均粒径变化百分数分别为128.4％、167.2％、202.7％；而制备例10全部乳剂组合物、制备例11全部乳剂组合物、制备例12之Ex124a～Ex128a及Ex124b～Ex128b乳剂组合物、制备例14全部乳剂组合物、制备例15全部乳剂组合物，这些乳剂组合物的油酸或脂肪酸用量大于等于0.02％在0.02～0.5％范围内，它们的平均粒径变化百分数均在-9.7～14.1％的小范围内且无规律性可言，例如制备例11之Ex111a～Ex114a四者的平均粒径变化百分数分别为4.3％、2.7％、-6.3％、8.2％；根据这些结果可知，在本发明乳剂组合物中，在乳剂中添加大于等于0.02％油酸或脂肪酸对于维持乳剂组合物在用葡萄糖注射液稀释后的乳粒粒径稳定性方面是有益的。冻融循环试验考察：将乳剂组合物置-10℃温度下1天，再置25℃温度下1天，如此循环三次，测定经此三个冻融循环后的乳粒平均粒径并记为并观察是否存在破乳现象，另外测定未经冻融循环处理的乳剂组合物的乳粒平均粒径并记为以下式计算平均粒径变化百分数：该平均粒径变化百分数越接近于0则粒径变化越小，在基本无变化的情况下甚至可能由于误差原因造成该百分数为负值，而该平均粒径变化百分数为正值且较大时表明平均粒径有明显增加；结果显示，制备例10全部乳剂组合物、制备例12之Ex124a～Ex128a及Ex124b～Ex128b乳剂组合物、制备例14全部乳剂组合物，这些乳剂组合物的油酸或脂肪酸用量大于等于0.06％在0.06～0.5％范围内，它们的平均粒径变化百分数均在443～818％范围内且呈现油酸或脂肪酸用量越大平均粒径变化百分数越大的趋势，例如Ex124a～Ex128a五者的平均粒径变化百分数分别为452.2％、524.1％、585.6％、647.3％、802.7％；而制备例1～9全部乳剂组合物、制备例11全部乳剂组合物、制备例12之Ex121a～Ex123a及Ex121b～Ex123b乳剂组合物、制备例13全部乳剂组合物、制备例15全部乳剂组合物，这些乳剂组合物的油酸或脂肪酸用量均小于0.06％或者未使用油酸或脂肪酸，它们的平均粒径变化百分数均在-14.5～33.4％的小范围内且无规律性可言，例如制备例11之Ex111a～Ex114a四者的平均粒径变化百分数分别为8.6％、18.3％、-9.5％、22.9％；另外，经观察油酸或脂肪酸用量小于等于0.05％的全部乳剂组合物均未有破乳现象发生，而油酸或脂肪酸用量大于等于0.06％的全部乳剂组合物均有不同程度的破乳现象并且显示油酸或脂肪酸用量越大破乳越严重，在乳剂液面上有不同程度的小油滴析出显示破乳；根据这些结果可知，在本发明乳剂组合物中，在乳剂中添加小于等于0.05％油酸或脂肪酸对于维持乳剂组合物在经历冻融试验的乳粒粒径稳定性以及避免破乳方面是有益的。
另外，本发明乳剂组合物作为一种微粒分散体系，其粒度分布测定时可以计算出乳粒粒径的D10、D50、和D90值(分别指粒径累积分布图中10％、50％、90％处所对应的粒径)，并可以通过下式计算供试品乳粒的径距(亦称为跨距)Span值：Span＝(D90-D10)/D50；该组合物的Span小于5，特别是小于3，更特别的是小于2.5，更特别的是小于2。Span越小表示微粒的粒度分布越窄，并且越是本领域期待的，本领域公知的是，对于注射用的微粒制剂例如本发明的注射用乳剂，Span小于3通常认为是可接受的，Span小于2.5通常认为是满意的，Span小于2通常认为是非常满意的，通过评价本发明乳剂组合物的Span值可以从一个方面反映乳剂质量状态；本发明人对本文具体实施方式部分涉及到使用0.02～0.05％油酸或脂肪酸的乳剂组合物的Span值进行了统计，结果如下：制备例11中使用油酸的Ex111a～Ex119a乳剂组合物其Span值均在1.86～2.03范围内并表现为满意的粒度分布状态，制备例11中使用脂肪酸的Ex111b～Ex119b乳剂组合物其Span值均在0.89～1.12范围内并表现为非常满意的粒度分布状态，并且制备例11中仅是油酸和脂肪酸差别而其它制备参数相同的相应乳剂组合物之间的Span值相差均在0.74～1.14范围内例如Ex111a与Ex111b的Span值分别为1.97和1.02，制备例15使用脂肪酸制得的全部乳剂组合物其Span值均在0.87～1.14范围内并表现为非常满意的粒度分布状态；从反映乳剂组合物乳粒粒径分布的Span值讲，尽管在配方中采用单一的油酸能够得到满意的粒度分布，然而当将油酸改为以包括油酸-亚油酸-棕榈酸三者组合的混合的脂肪酸时显示乳剂组合物乳粒粒径分布的Span值达到非常满意的粒度分布状态，从这一角度讲将油酸改为脂肪酸来制备维生素K1脂肪乳注射液是更优选的。
根据本发明上下文的记载，本发明制备的乳剂组合物呈现某种或某些优异效果。
具体实施方式
以下实施例进一步说明本发明，而不是限制本发明。在下面的例子中，当使用到pH调节剂对物料进行调节时，如无另外说明，是用1M氢氧化钠溶液或者1M盐酸溶液进行调节，其用量是使物料特别是溶液的pH值调节至规定值(例如在标明值的±0.1范围内)或范围，例如在当前物料溶液的pH值为6.5而目标pH值为8.0时，先用1M氢氧化钠溶液调节至8.0±0.1，如果调节过量，可用1M盐酸溶液回调，这些操作是本领域技术人员具备的一般技能。下文制备步骤为了举例的目的，并基于各举例的可比较性而作了某些具体描述，本领域技术人员根据已有知识完全可以从中概括得到本发明制备药物组合物的方法。在本发明上下文制备乳剂组合物的具体实例中，当需要在配方中添加例如脂肪酸等类似的烷酸时，如未特别说明，该类烷酸在乳剂制备过程中均是随大豆油一起添加；在本发明上下文制备乳剂组合物的具体实例中，当需要在配方中添加例如脂肪酸的碱金属盐例如钠盐等类似的烷酸的碱金属盐例如钠盐时，如未特别说明，该类烷酸的碱金属盐例如钠盐在乳剂制备过程中均是随水一起添加。
A、组合物制备例部分：制备乳剂组合物
制备例1：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：
(1)按处方量称取维生素K1、大豆油(供注射用)、蛋黄卵磷脂、甘油(供注射用)，备用。
(2)水相的配制：将配制总量约80％的注射用水加入不锈钢罐，边搅拌边加入处方量的甘油(供注射用)。
(3)油相的配制：将处方量的大豆油(供注射用)加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和蛋黄卵磷脂，搅拌至蛋黄卵磷脂溶解。
(4)初乳的制备：通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌至少5分钟后，用1M氢氧化钠溶液调节溶液pH值在规定值(在规定值基础上适当增加0.1个pH单位，使得乳剂灭菌之后的pH值达到规定的值)，再将初乳定容至理论量，搅拌均匀。
(5)通入氮气流，初乳在55-60MPa压力下高压均质4次后，12-18MPa低压均质1次(使得绝大部分(显微镜观察有95％以上)乳粒粒度在0.2～0.8um之间)后冷却，然后用10μm的滤膜过滤。
(6)滤液灌装于1ml棕色玻璃安瓿瓶，充氮气后熔封，118℃湿热灭菌25min，即得。
作为一种药品，此后可进一步将该灭菌产品经灯检后贴签，包装，取样全检合格后即得。另外作为药品，可以更换安瓿瓶的容量，以便提供不同剂量的单剂量制剂。
制备例2：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例3：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例4：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：将处方中的维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂和甘油在70～80℃下加热并充分混合均匀，向得到的溶液中加入20ml注射用水，充分搅拌均匀，加注射用水使之成100ml，用均化机初步均化此溶液，必要时调节pH值至规定值。然后，在1100Bar的压力下，用NS1001L型高压均质机(意大利GEA Niro Soavi公司)均化7次(使得绝大部分乳粒粒度在0.2～0.8um之间)，制得每1ml中含有维生素K1为10mg的脂肪乳剂。此脂肪乳剂可以灌封在小安瓿瓶中，每支可装1ml、2ml、5ml、10ml、20ml等，再经115℃灭菌30分钟，即得含有维生素K1的脂肪乳剂注射液。此注射液可以直接肌肉注射或静脉注射，也可以用5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注，还可以用10％脂肪乳注射液稀释后静脉滴注。
制备例5：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例6：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例7：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例8：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例9：制备乳剂组合物
组合物配方：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。
制备例10：制备乳剂组合物
组合物配方a：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。所得乳剂组合物可标记为Ex10a。
组合物配方b：
制法：参考制备例1中记载的方法进行。*脂肪酸是包括油酸：亚油酸：棕榈酸三者以重量比79:11:4的组合，在本文中涉及脂肪酸的此种比例表述时如未特别指明均有与此相同含义。所得乳剂组合物可标记为Ex10b。
制备例11：制备乳剂组合物
a组合物中添加不同量的油酸：分别参照制备例1～9的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.025g、0.035g、0.045g、0.03g、0.04g油酸(即，分别使得乳剂组合物中油酸浓度在0.02～0.05％范围内)，得到9种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex111a(参照制备例1所得)、Ex112a(参照制备例2所得)、……Ex119a(参照制备例9所得)。b组合物中添加不同量的脂肪酸：分别参照制备例1～9的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.02g、0.03g、0.04g、0.05g、0.025g、0.035g、0.045g、0.03g、0.04g脂肪酸(即，分别使得乳剂组合物中脂肪酸浓度在0.02～0.05％范围内，脂肪酸三种油的比例为79:11:4)，得到9种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex111b(参照制备例1所得)、Ex112b(参照制备例2所得)、……Ex119b(参照制备例9所得)。
制备例12：制备乳剂组合物
a组合物中添加不同量的油酸：分别参照制备例1的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.0025g、0.005g、0.01g、0.06g、0.09g、0.15g、0.2g、0.5g油酸(即，分别使得乳剂组合物中油酸浓度小于0.02％的0.0025～0.01％范围内和大于0.05％的0.06～0.5％范围内)，得到8种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex121a(添加0.0025g油酸所得)、Ex122a(添加0.005g油酸所得)、……Ex128a(添加0.5g油酸所得)。b组合物中添加不同量的脂肪酸：分别参照制备例1的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.0025g、0.005g、0.01g、0.06g、0.09g、0.15g、0.2g、0.5g脂肪酸(即，分别使得乳剂组合物中脂肪酸浓度小于0.02％的0.0025～0.01％范围内和大于0.05％的0.06～0.5％范围内，脂肪酸三种油的比例为79:11:4)，得到8种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex121b(添加0.0025g脂肪酸所得)、Ex122b(添加0.005g脂肪酸所得)、……Ex128b(添加0.5g脂肪酸所得)。
制备例13：制备乳剂组合物
a组合物中添加不同量的油酸：分别参照制备例2～9的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.0075g油酸(即，分别使得乳剂组合物中油酸浓度为0.0075％)，得到8种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex131a(参照制备例2所得)、Ex132a(参照制备例3所得)、……Ex138a(参照制备例9所得)。b组合物中添加不同量的脂肪酸：分别参照制备例2～9的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.0075g脂肪酸(即，分别使得乳剂组合物中脂肪酸浓度为0.0075％，脂肪酸三种油的比例为79:11:4)，得到8种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex131b(参照制备例2所得)、Ex132b(参照制备例3所得)、……Ex138b(参照制备例9所得)。
制备例14：制备乳剂组合物
a组合物中添加不同量的油酸：分别参照制备例2～9的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.125g油酸(即，分别使得乳剂组合物中油酸浓度为0.125％)，得到8种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex141a(参照制备例2所得)、Ex142a(参照制备例3所得)、……Ex148a(参照制备例9所得)。b组合物中添加不同量的脂肪酸：分别参照制备例2～9的配方和制法，不同的是随维生素K1、大豆油、蛋黄卵磷脂这些油性物质一起还(在每100ml乳剂组合物中)添加0.125g脂肪酸(即，分别使得乳剂组合物中脂肪酸浓度为0.125％，脂肪酸三种油的比例为79:11:4)，得到8种乳剂组合物，它们可分别标记为Ex141b(参照制备例2所得)、Ex142b(参照制备例3所得)、……Ex148b(参照制备例9所得)。
制备例15：制备乳剂组合物
分别参照Ex111b的配方和制法，不同的是所用脂肪酸三种油的比例为70:5:2、88:15:10、70:15:10、和88:5:2；分别参照Ex112b的配方和制法，不同的是所用脂肪酸三种油的比例为70:5:2、88:15:10、70:15:10、和88:5:2；分别参照Ex113b的配方和制法，不同的是所用脂肪酸三种油的比例为70:5:2、88:15:10、70:15:10、和88:5:2；分别参照Ex112b的配方和制法，不同的是所用脂肪酸三种油的比例为72:8:2、85:13:6、72:13:6、85:8:2、80:10:4。
B、检测方法部分：检测乳剂组合物的方法
以下检测方法例提供了可用于检测乳剂组合物的方法，这些方法还可以用于测定乳剂组合物经处理例如经高温处理之后的内在性能，还可以测考本发明方法配制的其它一些用于比较试验的乳剂组合物。
检测方法例1：检测乳剂组合物的pH值
方法：照中国药典2010年版二部附录ⅥH所记载的方法，直接测定本发明得到的乳剂组合物或者其它各种试样。在本发明试验中，当给出pH值时，是3次平行测定的均值。本发明制备的一些乳剂组合物的pH值分别参见各种制备实例的配方中所述的值(与配方标示值之间的差小于0.1个pH单位)。
检测方法例2：检测乳剂组合物的粒度和分布
方法：照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，采用激光散射粒度分布仪进行，记录并统计不少于500个乳粒粒子的粒径。计算粒径在1.0μm以下的乳粒数占乳粒总统计数的百分数(在本文中可以以“分布百分数1”表示)。同时计算在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒的百分数(在本文中可以以“分布百分数2”表示)。另外还可以计算每一乳剂组合物样品的平均粒径，通过本检测方法例2计算D10、D50和D90并据此计算乳粒的跨径亦是容易的。
一般而言，作为可静脉注射用的乳剂，粒径在1.0μm以下的乳粒数占乳粒总统计数的百分数，即分布百分数1应在70％以上，优选在80％以上，优选在90％以上。另外，一般而言，作为可静脉注射用的乳剂，在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒的百分数，即分布百分数2应少于20％，优选少于15％、少于10％、少于5％。
检测方法例3：检测乳剂组合物中维生素K1含量的方法
(1)照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录V D)测定；
(2)色谱条件与系统适应性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙醇－水(95：5)为流动相，柱温为35℃，检测波长为254nm，理论塔板数以维生素K1计算应不低于1500；
(3)供试品溶液的制备：精密量取乳剂组合物适量，加异丙醇溶解并定量制成每1ml中含维生素K1为0.05mg的溶液，作为供试品溶液；
(4)对照品溶液的制备：称取维生素K1对照品适量，精密称定，加10％脂肪乳注射液(参考本发明制备例1制备得到，不同之处是未加维生素K1)1ml，加异丙醇溶解并定量制成每1ml中含维生素K1为0.05mg的溶液，作为对照品溶液；
(5)测定法：分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算供试品中维生素K1的含量。
维生素K1的含量可以用％(w/v)或者mg/ml表示，或者用相当于配方标示量的百分数表示。
检测方法例4：检测乳剂组合物中甘油的含量
方法：精密量取乳剂组合物2.5ml，置锥形瓶中，加水100ml，加溴甲酚紫指示液5滴，摇匀，若显酸性，滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液，使溶液呈蓝紫色；若显碱性，应先滴加0.5mol/L硫酸溶液调节至溶液恰呈黄色，再滴加0.1mol/L氢氧化钠溶液使溶液呈蓝紫色，加0.7％高碘酸钾溶液(临用新配)100ml，置37～40℃的水浴中保温15分钟，并时时振摇，加1,2-丙二醇3ml，放置5分钟，用0.1mol/L氢氧化钠滴定液滴定至溶液恰呈蓝紫色，即得。每1ml的0.1mol/L氢氧化钠滴定液相当于9.210mg的C3H8O3。
甘油的含量可以用％(w/v)或者mg/ml表示，或者用相当于配方标示量的百分数表示。
检测方法例5：检测乳剂组合物中甘油三酸酯含量的方法
(1)照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；
(2)色谱条件与系统适用性试验：用硅胶为填充剂，正己烷-异丙醇-乙酸(98.9:1:0.1)为流动相，蒸发光散射检测器(雾化气：N2，雾化气压力：240Pa，蒸发器温度：60℃)检测，甘油三酸酯与油酸的分离度应大于2，甘油三酸酯的峰面积的相对标准偏差应不大于3.0％；
(3)系统适用性试验溶液的制备：取甘油三酸酯和油酸各10mg，至25ml量瓶中，用流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；
(4)对照品溶液的制备：取大豆油对照品约0.35g，精密称定，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，即为贮备液；精密量取贮备液3ml和4ml，分别置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液1和对照品溶液2；
(5)供试品溶液的制备：精密量取乳剂组合物4ml，置50ml量瓶中，用正己烷与异丙醇等容混合溶液溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取3ml，置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，即得；
(6)测定法：分别精密量取对照品溶液1、对照品溶液2，供试品溶液各10μl，交替注入液相色谱仪中，经色谱分离得峰面积计算，即得。
甘油三酸酯的含量可以用％(w/v)或者mg/ml表示，或者用相当于配方标示量的百分数表示。
检测方法例6：乳剂组合物中的脂肪酸含量测定方法
取乳剂组合物10ml置50ml锥形瓶中，加入10％氢氧化钠的甲醇溶液2ml，在水浴中回流30分钟，加入三氟化硼的甲醇溶液2ml，再回流30分钟，加入正庚烷40ml，继续回流5分钟，放冷，加入饱和氯化钠溶液10ml，振荡15秒，放置，吸取上层液，用水洗3次，每次2ml，有机层通过无水硫酸钠滤过，续滤液作为供试品溶液。分别取预先经酯化处理的油酸、亚油酸、棕榈酸对照品溶液和供试品溶液各1ul注入气相色谱仪，以氮气为载气，进样品温度为250℃，检测器温度为280℃。程序升温，初始温度60℃，保持5min，以每分钟6℃，升至240℃，保持25min测定，按不加校正因子的峰面积归一化法计算各种脂肪酸的含量。
对本发明制备的各种添加了脂肪酸的乳剂组合物进行测定，已测得其中油酸、亚油酸、棕榈酸之一或三者的量分别与其理论添加吻合。
C、试验例部分
试验例1：考察维生素K1配方中大豆油量对配方的影响
以6个不同配方制备含有维生素K1的乳剂组合物，其配方和制法参见制备例1，不同之处是使用的大豆油的量，在6个配方中使用的大豆油的量分别为0％、2.5％、5％、7.5％、10％、15％的不同样品，在制备例1所述步骤(4)和步骤(6)中分别得到初乳和终乳。将不同处方的初乳置比色管中静置6小时后观察分层情况。终乳置离心管中以10000rpm×10min离心处理后观察分层情况，同时照“检测方法例2”的方法测定终乳的分布百分数1(“百分数1”)和分布百分数2(“百分数2”)。结果见下表：
可见，使用本发明主张的约7-15％大豆油的量对于形成更稳定乳剂是有益的。
试验例2：测定乳剂组合物在高温下放置后维生素K1的含量的含量
将制备的乳剂组合物分装在棕色安瓿中，置于50℃烘箱中放置2个月，然后用上文所述检测方法例3的方法测定维生素K1的含量(mg/ml)，另外测定未经高温处置的相应样品中的维生素K1的含量，由此计算高温放置2个月后试药中维生素K1的残余百分数(％)。部分乳剂组合物中维生素K1残余百分数(％)的结果分别为：制备例1为94.7、制备例2为93.9、制备例3为96.1、制备例4为95.2、制备例5为96.7、制备例6为94.3、制备例7为97.1、制备例8为95.8、制备例9为94.8、制备例10a为93.8。
另外，经同上表结果的方法测定，制备例11所得全部乳剂组合物的VK1残余百分数均在95.2～98.7％范围内；制备例12所得全部乳剂组合物的VK1残余百分数均在94.3～97.8％范围内；制备例13所得全部乳剂组合物的VK1残余百分数均在94.8～97.8％范围内；制备例14所得全部乳剂组合物的VK1残余百分数均在95.3～98.5％范围内；制备例15所得全部乳剂组合物的VK1残余百分数均在95.36～98.4％范围内；这些结果表明在乳剂组合物中添加不同量的油酸或者混合的脂肪酸对于VK1的化学稳定性基本无影响。
试验例3：乳剂组合物的药学性能考察
1、维生素K1的含量：照上文所示方法测定，以测试的含量占配方标示含量的百分数计。部分乳剂组合物中维生素K1含量(％)的结果分别为：制备例1为99.7、制备例2为98.9、制备例3为100.1、制备例4为99.2、制备例5为99.7、制备例6为100.3、制备例7为99.1、制备例8为99.8、制备例9为99.6、制备例10a为101.8。另外，经同上表结果的方法测定，制备例10b以及制备例11～15所得全部乳剂组合物的VK1含量均在99.1～102.8％范围内，与理论投料吻合。
2、甘油含量：照上文所示方法测定。以测试的含量占配方标示含量的百分数计。部分乳剂组合物中甘油含量(％)的结果分别为：制备例1为98.9％、制备例2为102.3％、制备例3为100.7％、制备例4为99.8％、制备例5为99.3％、制备例6为101.2％、制备例7为99.9％、制备例8为97.8％、制备例9为101.3％、制备例10a为100.2％。另外，经同上表结果的方法测定，制备例10b以及制备例11～15所得全部乳剂组合物的甘油含量均在99.0～102.4％范围内，与理论投料吻合。
3、甘油三酸酯含量：照上文所示方法测定。以测试的含量占配方中大豆油标示含量的百分数计。部分乳剂组合物中甘油含量(％)的结果分别为：制备例1为97.7％、制备例2为98.6％、制备例3为104.7％、制备例4为97.8％、制备例5为99.8％、制备例6为104.5％、制备例7为101.9％、制备例8为99.8％、制备例9为97.3％、制备例10a为104.5％。另外，经同上表结果的方法测定，制备例10b以及制备例11～15所得全部乳剂组合物的大豆油含量均在98.1～102.8％范围内，与理论投料吻合。
试验例4：乳剂组合物的常规稳定性考察
本发明制备的维生素K1乳剂组合物作为注射用的制剂，采用“遮光、密闭、在阴凉处(即不超过20℃)”的条件下保存是有益的，这一规定也是药典对注射剂特别是乳剂型注射液的最基本的要求。
以上一个试验例所述三个参数(即VK1含量、甘油含量、甘油三酸酯含量)以及pH值、乳粒粒度为指标，考察制备例1至制备例15的全部乳剂组合物在15±1℃的遮光、密闭、阴凉处保存24个月。比较24月时的值与0月初始值之间的变化情况，结果显示：
(1)全部样品的pH值分别与其初始值相比，变化均小于0.15个pH值单位，并且均在pH值7～9的人体可接受的范围内。
(2)全部样品的乳粒粒度：0月时，85％以上的乳粒粒径在0.5μm左右；在大于和等于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒少于6％，未检出大于5μm的乳粒；24月时，85％以上的乳粒粒径在0.5μm左右；在大于和等于0.5μm的乳粒总数中，大于1μm的乳粒少于6％，未检出大于5μm的乳粒。
(3)全部样品的维生素K1含量分别与其初始值相比，均在初始值的95.7％～102.3％之间，例如制备例1为96.9％、Ex111a为98.4％、Ex111b为98.1％。
(4)全部样品的甘油含量分别与其初始值相比，均在初始值的95.2％～104.3％之间，例如制备例4为99.7％、Ex111a为97.1％、Ex111b为97.4％。
(5)全部样品的甘油三酸酯含量分别与其初始值相比，均在初始值的94.8％～106.3％之间，例如制备例6为98.4％、Ex111a为99.3％、Ex111b为99.0％。
(6)另外，本发明的各种具体实例中，所用的油酸可以用等量的油酸钠代替，所用的三种酸的混合脂肪酸可以用等量的三种脂肪酸钠代替，并且已经发现，此种替代后所得组合物与原有采用油酸或混合脂肪酸所得组合物相比，在本发明涉及的全部药学性质方面两类组合物具有基本相同的结果；例如，在上述(5)中用油酸钠或三种脂肪酸钠替代后全部样品的甘油三酸酯含量分别与其初始值相比，均在初始值的94.7％～106.5％之间，例如Ex111a改用油酸钠结果为99.4％、Ex111b改用相应量混合脂肪酸钠结果为99.2％。
由以上结果可见，本文制得的维生素K1脂肪乳剂具有良好的药学性能。
Claims (10)
1.乳剂组合物，其包含：
2.根据权利要求1的乳剂组合物，其特征在于，
其包含0.5-2％的维生素K1，优选包含0.75-1.5％的维生素K1，优选包含0.9-1.1％的维生素K1，优选包含约1.0％的维生素K1；
其包含7.5～12.5％的大豆油，优选包含8～12％的大豆油，优选包含9～11％的大豆油，优选包含约10％的大豆油；
其包含0.8～2％的磷脂，优选包含1.0～1.5％的磷脂，优选包含约1.2％的磷脂；
其包含1.5～3％的甘油，优选包含1.75～2.5％的甘油，优选包含1.95～2.45％的甘油，优选包含约2.2％的甘油。
3.根据权利要求1的乳剂组合物，其特征在于，
其pH值为7.0～9.0、7.0～8.5、7.5～9.0、或7.5～8.5；
当其按中国药典2010年版二部附录ⅥH项下的方法测定时，pH值为7.0～9.0、7.0～8.5、7.5～9.0、或7.5～8.5；
其中还包含pH调节剂，其用量是调节该乳剂组合物的pH值至7.0～9.0、7.0～8.5、7.5～9.0、或7.5～8.5的量。
4.根据权利要求1的乳剂组合物，其特征在于，
其包含：
其包含：
其包含：
5.根据权利要求1的乳剂组合物，其特征在于，
当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，70％、80％、或90％以上的乳粒的粒径在1.0μm以下，70％、80％、或90％以上的乳粒的粒径在0.01～1.0μm之间，70％、80％、或90％以上的乳粒的粒径在0.05～1.0μm之间，70％、80％、或90％以上的乳粒的粒径在0.1～1.0μm之间；
在粒径大于和等于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒少于20％，优选少于15％、少于10％、少于5％；
当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，乳粒的平均粒径不大于0.4μm，例如平均粒径为0.05～0.4μm、0.1～0.4μm、0.15～0.4μm、0.2～0.4μm、0.25～0.4μm、0.3～0.4μm、0.05～0.35μm、0.05～0.3μm、0.05～0.25μm、0.05～0.2μm、0.05～0.15μm、0.05～0.1μm、0.1～0.35μm、0.15～0.3μm、或0.2～0.3μm；
当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，乳粒的D90值(即颗粒累积分布为90％的粒径)不大于0.6μm，例如D90值为0.1～0.6μm、0.1～0.5μm、0.1～0.4μm、0.1～0.3μm、0.1～0.2μm、0.2～0.6μm、0.3～0.6μm、0.4～0.6μm、0.3～0.6μm、0.2～0.5μm、或0.3～0.4μm；
当其照中华人民共和国药典2010年版二部附录ⅨE粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定法时，不能检测出大于5μm的乳粒。
6.根据权利要求1的乳剂组合物，其特征在于，
其为水包油型注射用乳剂；
其是通过热压灭菌制成的脂肪乳注射液；
所述大豆油是注射级别的大豆油；
所述磷脂是注射级别的磷脂；
所述磷脂是大豆卵磷脂或者蛋黄卵磷脂；
所述甘油是注射级别的甘油；
所述水是注射用水。
7.根据权利要求1的乳剂组合物，其基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(a)将水溶性辅料(尤其是甘油)和部分或全部的水混合制成水相；
(b)将油溶性辅料(尤其是大豆油和磷脂)和维生素K1混合制成油相；
(c)使油相与水相搅拌混合制备粗乳，任选的加水至全量，任选的用pH调节剂调节药液pH值；
(d)将粗乳液进行高压乳化，过滤，分装，热压灭菌，即得；
或者，其基本上是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；
(2)将配制总量约60-90％(例如约80％)的注射用水加入不锈钢罐，加入处方量的甘油，搅拌均匀，制得水相；
(3)将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至各物料溶解，制得油相；
(4)通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，得初乳；
(5)用pH调节剂调节该初乳液的pH值至规定范围，再加注射用水定容至理论处方量，搅拌均匀，必要时用pH调节剂调节溶液pH值至规定范围；
(6)在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；
(7)滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。
8.根据权利要求1的乳剂组合物，其特征在于，
其中还包含脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐；
乳剂组合物中包含0.01～0.05％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐，例如包含0.01～0.045％、0.01～0.04％、0.01～0.035％、或0.01～0.03％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐，例如包含0.015～0.05％、0.02～0.05％、0.025～0.05％、或0.03～0.05％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐，例如包含0.015～0.045％、0.02～0.04％、0.025～0.035％的脂肪酸或其碱金属盐例如钠盐；
所述脂肪酸是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者的组合；所述脂肪酸的碱金属盐例如钠盐是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者碱金属盐例如钠盐的组合；
所述脂肪酸是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者的组合，所述脂肪酸的碱金属盐例如钠盐是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者碱金属盐例如钠盐的组合，并且三者重量比为70～88：5～15：2～10；
所述脂肪酸是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者的组合，所述脂肪酸的碱金属盐例如钠盐是包括油酸、亚油酸、棕榈酸三者碱金属盐例如钠盐的组合，并且三者重量比为72～85：8～13：2～6；
所述脂肪酸在乳剂制备过程中与油性物料添加到油相中；或者，脂肪酸的碱金属盐例如钠盐在乳剂制备过程中与水性物料添加到水相中例如直接添加到水中。
9.制备权利要求1-8任一项乳剂组合物的方法，其包括以下步骤：
(a)将水溶性辅料(尤其是甘油)和部分或全部的水混合制成水相；
(b)将油溶性辅料(尤其是大豆油和磷脂)和维生素K1混合制成油相；
(c)使油相与水相搅拌混合制备粗乳，任选的加水至全量，任选的用pH调节剂调节药液pH值；
(d)将粗乳液进行高压乳化，过滤，分装，热压灭菌，即得；
或者，其包括以下步骤：
(1)按处方量称取维生素K1、大豆油、磷脂、甘油，备用；
(2)将配制总量约60-90％(例如约80％)的注射用水加入不锈钢罐，加入处方量的甘油，搅拌均匀，制得水相；
(3)将处方量的大豆油加入另一不锈钢罐中，通入氮气流，加入处方量的维生素K1和磷脂，搅拌至各物料溶解，制得油相；
(4)通入氮气流，将油相缓慢加入高速搅拌的水相中，继续高速搅拌适时，得初乳；
(5)用pH调节剂调节该初乳液的pH值至规定范围，再加注射用水定容至理论处方量，搅拌均匀，必要时用pH调节剂调节溶液pH值至规定范围；
(6)在氮气流下，使初乳在40-70MPa(例如55-60MPa)压力下高压均化，再在5-25MPa(例如12-18MPa)压力下低压均化，冷却，然后用10μm的滤膜过滤；
(7)滤液灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得。
10.权利要求1-8任一项乳剂组合物的制药用途，用于维生素K缺乏或干扰维生素K活性的药物干预导致的凝血因子II、VII、IX和X合成障碍引起的例如但不限于如下凝血功能障碍的疾病：香豆素或茚二酮衍生物等抗凝剂引起的凝血酶原不足；抗生素治疗造成的低凝血酶原血症；疾病致使吸收或合成维生素K障碍导致低凝血酶原血症，如梗阻性黄疸、胆瘘、口炎性腹泻、溃疡性结肠炎、腹腔疾病、肠切除、胰腺囊性纤维化和局限性肠炎；其他药物干扰维生素K代谢，引起的低凝血酶原血症，如水杨酸盐；进一步的，所述脂肪乳注射液在使用时可以每次10mg，每日1-2次，24小时内总量不超过40mg，给药剂量和频率根据凝血酶原时间响应或临床症状调整；使用方式是静脉给药，输注可以不用稀释，直接静脉推注，或者用5％葡萄糖注射液稀释后静脉滴注。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910200164.1A CN109806226B (zh) | 2019-03-16 | 2019-03-16 | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201910200164.1A CN109806226B (zh) | 2019-03-16 | 2019-03-16 | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN109806226A true CN109806226A (zh) | 2019-05-28 |
| CN109806226B CN109806226B (zh) | 2021-07-23 |
Family
ID=66609212
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201910200164.1A Active CN109806226B (zh) | 2019-03-16 | 2019-03-16 | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN109806226B (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111317716A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-23 | 青岛农业大学 | 一种含维生素k1的结肠炎止血修复乳剂 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1596882A (zh) * | 2004-07-22 | 2005-03-23 | 沈阳药科大学 | 维生素k1乳剂及其冻干乳剂及制备方法 |
| WO2011153513A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Latitude Pharma | Nanoemulsion composition containing vitamin k |
| CN102552135A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-11 | 西安安健药业有限公司 | 制备维生素k1乳剂的方法和维生素k1乳剂 |
| CN103816120A (zh) * | 2012-02-13 | 2014-05-28 | 西安安健药业有限公司 | 含有维生素k1的脂肪乳剂 |
-
2019
- 2019-03-16 CN CN201910200164.1A patent/CN109806226B/zh active Active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1596882A (zh) * | 2004-07-22 | 2005-03-23 | 沈阳药科大学 | 维生素k1乳剂及其冻干乳剂及制备方法 |
| WO2011153513A2 (en) * | 2010-06-03 | 2011-12-08 | Latitude Pharma | Nanoemulsion composition containing vitamin k |
| CN102552135A (zh) * | 2012-02-13 | 2012-07-11 | 西安安健药业有限公司 | 制备维生素k1乳剂的方法和维生素k1乳剂 |
| CN103816120A (zh) * | 2012-02-13 | 2014-05-28 | 西安安健药业有限公司 | 含有维生素k1的脂肪乳剂 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 姚慧敏: "《靶向定位给药系统及评价方法》", 31 October 2013, 吉林大学出版社 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111317716A (zh) * | 2020-03-11 | 2020-06-23 | 青岛农业大学 | 一种含维生素k1的结肠炎止血修复乳剂 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109806226B (zh) | 2021-07-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU196700B (en) | Process for producing parenterally administrable, homogenized pharmaceutical compositions in emulsion form, comprising basic hydrophobic active ingredient | |
| CN104224711B (zh) | 以类固醇复合物为中间载体的紫杉醇亚微乳 | |
| JP2011513208A (ja) | レイシ胞子油脂肪乳剤、その品質管理方法および薬物調整への応用方法 | |
| WO2022160971A1 (zh) | 一种含有难溶性药物的浓缩液以及由其制备的乳剂 | |
| WO2020073559A1 (zh) | 氟比洛芬酯注射用乳剂及其制备方法 | |
| CN102552134B (zh) | 含有维生素k1的脂肪乳剂 | |
| WO2016177346A1 (zh) | 一种卡巴他赛脂肪乳注射剂及其制备方法和用途 | |
| JP2017519820A (ja) | 高濃度グリセリンの凍結融解抵抗性を有する脂肪乳剤における応用 | |
| CN102697724A (zh) | 氯吡格雷及其盐亚微乳注射液及其制备方法 | |
| CN109758423A (zh) | 使用维生素k1脂肪乳注射液治疗凝血功能障碍的方法 | |
| CN102552135A (zh) | 制备维生素k1乳剂的方法和维生素k1乳剂 | |
| CN101524459A (zh) | 一种大蒜素和大蒜油水包油型亚微乳剂及其制备方法 | |
| CN107417556A (zh) | L‑天门冬氨酸螯合钙及其制备方法 | |
| CN109806226A (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液的用途 | |
| CN100435803C (zh) | 牛磺酸在制备含有葛根素的注射剂中的应用 | |
| CN103622907A (zh) | 一种布洛芬脂肪乳注射液及其制备方法 | |
| CN115554241A (zh) | 一种胶束型维生素k1注射液及其制备方法和应用 | |
| CN100386078C (zh) | 尼莫地平乳注射液及制备方法 | |
| CN102688191B (zh) | 包含维生素k1和油的药物组合物 | |
| CN109806225A (zh) | 维生素k1脂肪乳注射液 | |
| CN102516079A (zh) | 一种新的阿魏酸衍生物及其用途和合成方法 | |
| CN102670501B (zh) | 可口服使用的维生素k1脂肪乳剂 | |
| CN101332176A (zh) | 一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 | |
| CN106860446A (zh) | 小儿复方氨基酸注射液19aa‑i 组合物及降低其氧含量的方法 | |
| CN104689328B (zh) | 谷维素组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: 710404 No. 4 Jicai South Road, Jixian Industrial Park, Zhouzhi County, Xi'an City, Shaanxi Province Patentee after: XI'AN ANJIAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region after: China Address before: 710400 No.1 Yaochang Road, Zhouzhi County, Xi'an City, Shaanxi Province Patentee before: XI'AN ANJIAN PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Country or region before: China |
|
| CP03 | Change of name, title or address |