CN101332176A - 一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法。

Description

一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法

技术领域：

本发明涉及一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法。

背景技术：

心脑血管疾病危害人类健康极为凶险。被称为“第一杀手”。世界上有1/3的人患有心脑血管疾病，每年有1500万人被心脑血管疾病夺去生命，占死亡人数的3/5以上。中国是世界上心脑血管疾病发病率最高的国家，有心脑血管患者3000多万，其中瘫痪在床者达1200万人，每年死亡400多万人。

桂利嗪为钙通道拮抗剂类周围血管扩张药。能直接作用于血管平滑肌，使血管扩张，改善脑循环及冠状动脉循环，并能对抗血管收缩物质，如5-羟色胺，增压素等引起血管痉挛及预防血管脆化。临床用于脑栓塞、脑血栓、脑动脉硬化、脑血管痉挛、脑循环障碍引起的精神神经症状。高血压所致的脑循环不全，脑出血与蛛网膜下出血恢复期、头部外伤及其后遗症等。也用于冠状动脉硬化及末梢循环不良引起的疾患。有关文献报道，本品也可用于慢性荨麻疹及老年性皮肤瘙痒等过敏性皮肤病的治疗。

由于桂利嗪水溶性极差，其临床常用的剂型一般为口服制剂，如桂利嗪片和桂利嗪胶囊，剂量为25～50mg，每日三次。但口服制剂的应用限于非急症患者，其绝对生物利用度低，不同患者之间口服生物利用度差异大。正在开发的剂型有注射剂，但因为本品水溶性极差，在制备注射剂时不得不采用一些特殊的手段。目前常采用的方法有三种，一种是在注射剂中加入大量的表面活性剂Tween 80，通过Tween 80的增溶作用来达到临床应用的目的，但仍难保证其加入后在注射液放置过程中药物不析出，而且Tween 80用于静脉给药有一定的毒性，能引起溶血，给患者带来安全隐患。一种方法是采用羟丙基β-环糊精包合的方法，但用此方法制备的注射液存在着辅料用量过大和安全性隐患的问题。注射羟丙基β-环糊精的不良反应主要是肾毒性。这与该辅料的已知杂质β-环糊精有关，此杂质首先引起肾小管远端空泡样病变，随后在表皮细胞内出现巨大的溶媒体和明显的针状结晶体，进而出现细胞器的显著性变化，这种结果直接导致肾功能的减退甚至丧失。羟丙基β-环糊精的另一个不良反应就是溶血性。实验证明：在静脉注射途径下，0.02mol/L即出现溶血现象，在0.04mol/L时出现明显的溶血。此外据有关文献报道，羟丙基β-环糊精有一定的致畸致癌以及生殖毒性。还有一种方法是将桂利嗪与无机酸相结合生成桂利嗪水溶性盐。此方法需要较低的pH值，超过人体正常的pH值耐受范围(pH4～9)，注射的时候会引起患者疼痛。此外，由于桂利嗪在水溶液中极不稳定，遇热容易降解，这三种方法制成的注射剂大多都要经冷冻干燥制成粉针，才能保证桂利嗪注射液的化学稳定性。

因此，鉴于上述特性，为使桂利嗪更好地发挥临床疗效并降低毒副作用，提高桂利嗪的稳定性，研究和开发新剂型无疑将对进一步促进和推广桂利嗪在临床中的应用具有重要意义。

脂肪乳剂作为肠外能量的重要补给方式应用于临床已近半个世纪。1920～1930年间，日本学者曾用蓖麻油为原料、卵磷脂为乳化剂，首先人工合成脂肪乳剂试用于动物；美国50年代推出了以棉花籽油为基础的Lipomul应用于病人但均因严重毒性而未能推广。1964年，美国停止生产和应用脂肪乳剂。但在欧洲，以Wretling为代表的一批学者不懈地研究和应用以大豆油为基础、以卵磷脂为乳化剂、以甘油为等张剂的脂肪乳剂Introlipid。1962年，Introlipid在瑞典被正式批准用于临床。1967年，由Hallberg等发表的文章“脂肪乳剂应用于完全静脉营养”全面总结了Introlipid的实验和临床研究，证明它应用于临床是安全、可靠的，并提出了Introlipid临床应用的准则。此文与1968年Dudrick等发表的“长期完全肠外营养下获生长、发育和正氮平衡”一文，被公认是对肠外营养发展为常规临床应用有重大影响的两篇经典著作。此后20多年，Introlipid在世界各地得到了广泛应用，德、法、日、美等发达国家相继发展了本国的脂肪乳剂。1976年，美国有关当局又批准了脂肪乳剂可在临床常规应用。目前，全世界至少已有20余种脂肪乳剂面市。我国亦于80年代末与瑞典Kabi公司合资，大量生产Introlipid供临床应用。1973年，Solassol等首先介绍了全合一(All-in-one，AIO)溶液的概念，证明脂肪乳剂和所有其它营养液可混合于一个瓶内或袋内，在一定条件和时间内可保持稳定和营养支持效果。此后推广了AIO输液塑料袋，这一简单但又有重大意义的改进大大简化了肠外营养液的配制和输注，为脂肪乳剂的临床广泛应用拓宽了道路。到目前为止，通常的脂肪乳剂是指以脂肪酸甘油酯作为分散相，以蛋黄卵磷脂为乳化剂的水包油型(oil in water，o/w)亚微乳剂。由于脂肪乳剂乳滴的组成及粒径与口服脂肪类食物消化后在血液内存在的乳糜微粒十分类似，因此通常认为脂肪乳剂的乳滴在人体内的行为同乳糜微粒亦相似。随着对脂肪乳剂的深入研究，其在制药领域也正发挥着越来越重要的作用。

脂肪乳剂的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物良好载体。常采用的方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此脂质微球(Lipid Microsphere，LM)的名称也应运而生。一般认为脂质微球是通过将药物溶于脂肪油中，并经磷脂乳化分散于水相后制成，是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒分散体系，平均粒径在200nm左右。

脂质微球具有许多物理化学及生物学上的优点：

1.是脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能发挥作用，而有机溶剂不仅本身有一定毒性，还可能干扰药物作用效果。

2.可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变化敏感的药物，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。

3.LM中药物部分包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直至接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。另外，药物在体内是由油相中缓慢释放，可避免药物在注射时由于初期浓度过高而引起的不良反应。

4.粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。

近几年来，以脂质微球作为药物载体的靶向转移作用逐渐受到人们的重视。药物脂肪乳剂一经开发，便在临床上广泛应用，收到了良好的效益。日本的水岛裕研制的Lipo PGE1和Lipo PGI2等一系列载药脂肪乳剂产品的开发上市预示了此类制剂广阔的前景。尤其是已臻成熟的乳剂生产工艺和合成的或天然的表面活性剂的应用以及乳剂生产技术的提高，促进了具有商业价值、稳定外形的乳剂产品的发展(稳定期大约为2年)，为含药脂肪乳的开发生产创造了更好的条件。如依托米酯、异丙酚、棕榈酸地塞米松脂肪乳剂、氟比洛芬乙氧基α-乙酯脂质乳剂、前列腺素E1脂质乳等。

将脂质微球技术用于桂利嗪并制备成脂质微球注射用药物组合物(水包油型乳剂)没有报道，本发明经过实验发现，将桂利嗪制备成脂质微球需要选择合适的辅料材料和特殊工艺，本发明经过筛选，找到了有利的技术方案，提高了桂利嗪在注射液中的稳定性，降低了桂利嗪的刺激性，提高了药物的疗效。

本发明提供的这种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物解决了桂利嗪现有注射剂由于配方原因带来的不安全性，且各项物理化学性质稳定，制备工艺易于进行工业化大生产。

发明内容

本发明的目的是克服现有桂利嗪制剂存在的缺陷，提供一种供静脉注射的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物，同时还提供了其制备方法。

本发明提供的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物含有桂利嗪、油性介质、表面活性剂、抗氧剂、pH调节剂、渗透压调节剂和注射用水。

各组分含量以占组合物重量百分比计分别为：

桂利嗪          0.01％～5％

油性介质        5％～30％

表面活性剂      0.5％～8％

渗透压调节剂    0.5％～5％

pH调节剂        适量

其余为注射用水

本发明的脂质微球注射用药组合物还可以含有金属螯合剂和抗氧剂，金属螯合剂占组合物重量的0.001％～1％，抗氧剂占组合物重量的0％～2.5％。

此处使用术语“油”或“油性介质”指示一大类生理可接受性物质，不管是矿物油，植物油，动物油，精油或合成油，或其混合物。因此，此处使用术语“油”用以指一个宽范围的具有十分不同化学性质的物质。在以类型或功能分类油时，如矿物油源自石油并包含脂肪或蜡基烃，芳香烃或混合的脂肪与芳香烃；在矿物油类别中也包含石油衍生的油如精制石蜡油等。在植物油类别中，植物油选自红花油、大豆油、玉米油、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、薏苡仁油、鸦胆子油，及其混合物。在动物油类别中，油通常来自作为牛羊脂，猪油和硬脂酸的脂肪；液态动物油包含鱼油，油酸，鲸蜡油等。它们通常含大量脂肪酸。包含一些植物油，如橄榄油，棉籽油，谷物油和花生油，也包含一些特殊的鱼油，由于富含维生素而被广泛的用作药物，如鳕鱼肝油，鲨鱼肝油等。液态脂肪油如单、双三甘油酯，或其混合物为优选的油。根据本发明，中等链长的三甘油酯也为有用的油。优选为长链脂肪酸甘油酯、中链脂肪酸甘油酯，及其混合物。

所用表面活性剂可为任何表面活性剂，通常为磷脂，吐温(Tween)，普朗尼克(Poloxamer)，油酸钠，油酸，胆酸，去氧胆酸或其混合物。所述磷脂选自蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，或其混合物。所述吐温选自吐温20，吐温40，吐温60，吐温80，吐温85，或者是以上不同规格的任意比例混合物。优选为蛋黄卵磷脂，大豆卵磷脂，油酸钠，吐温80，普朗尼克F68(以下简称F68)，或其混合物。

注射用药物组合物中还有其他添加成分。所述的渗透压调节剂为甘油，山梨醇，甘露醇，葡萄糖或其混合物；所述的金属螯合剂为依地酸二钠(乙二胺四乙酸二钠盐)EDTA，依地酸钙钠(乙二胺四乙酸二钠钙盐)；所述的抗氧剂为维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸或其混合物。所述的pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸。

本发明的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物中，约20％～80％重量的桂利嗪分布在油水两相的界面膜中，85％～98％重量的桂利嗪被包裹在油相或油水两相的界面膜中，其余部分桂利嗪分布于水相中。

本发明的优选方案为：

桂利嗪          0.05％～0.5％

油性介质        8％～15％

表面活性剂      2％～6％

渗透压调节剂    2％～5％

抗氧剂          0.025％～0.25％

金属螯合剂      0.01％～0.5％

pH调节剂        适量

其余为注射用水。

本发明的进一步优选的方案为：

桂利嗪：0.1％

油性介质：大豆油5％；中链脂肪酸甘油三酯5％

表面活性剂：大豆卵磷脂3％；吐温-80 0.2％；普朗尼克F68 0.5％；油酸钠0.03％

渗透压调节剂：甘油2.5％

抗氧剂：亚硫酸钠0.2％

金属螯合剂为：EDTA 0.02％

pH调节剂 适量

其余为注射用水

本发明最优选的配方组成和制备方法列在本发明实施例6。

本发明也涉及含有桂利嗪的脂质微球注射用药物组合物的制备方法，其特征在于可以是以下任一方法：

(1)用桂利嗪、油性介质和表面活性剂制备含有桂利嗪的油相，用水溶性表面活性剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、抗氧剂溶于水制成水相，混合油相和水相，高速搅拌制备初乳，用pH调节剂调节pH值，再用高压匀质机以60～90MPa高压均质6～10次，至平均粒径约200纳米，最后灌装、充氮气、封口并高压旋转灭菌。

(2)将桂利嗪加入到含有表面活性剂的水溶性溶剂中，再与油相混合，高速搅拌油相和水相的混合物制备初乳，用pH调节剂调节pH值，再用高压均质机以60～90MPa高压匀质6～10次，至平均粒径约200纳米，最后灌装、充氮气、封口并高压灭菌。

本发明的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物的制备方法中将桂利嗪混合到油中的方法，包含以下步骤：将桂利嗪与表面活性剂溶解在有机溶剂中，通过蒸发挥干溶剂，再将其加入含或不含表面活性剂的油性介质中，加热搅拌至得到澄明含药油相。本发明通过试验筛选确定最适有机溶剂为乙醇。应用此方法制得的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物具有良好的化学稳定性。

本发明的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物的制备方法中也可以用如下方法将桂利嗪混合到油中：将桂利嗪、油性介质和表面活性剂混合加热制备含有桂利嗪的油相。

本发明的桂利嗪脂质微球注射用药物组合物的制备方法的优选方案为：

(1)将处方量的渗透压调节剂、抗氧剂、金属螯合剂及可以溶于水的表面活性剂与预热至70～80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将桂利嗪和磷脂在70～80℃加热搅拌下，溶于适量有机溶剂中；不断搅拌下挥干有机溶剂；

(3)在(2)中加入油性介质及可以溶于油的表面活性剂得到澄清的含药油相。

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，8,000～16,000rmp下搅拌4～8min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值6～9，加入预热至70～80℃的注射用水至全量；

(6)初乳在室温冷却至40～60℃后转移至高压均质机中，以60～90MPa压力高压均质6～10次，取样检查，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

本发明把药物桂利嗪做成脂质微球注射用药物组合物后，由于85％以上的药物包裹于油相或油水两相的界面膜中，可以避免与血管内壁或体液的直接接触，从而可降低其血管刺激性及毒性，增强其疗效。同时通过创新制备工艺解决了用现有技术将桂利嗪制成静脉注射剂存在的溶液不稳定，遇热易降解的问题。因此，本发明提供的注射用药物组合物具有新颖性、科学性和实用性，且制备方法简便，工业化生产可行。

本发明对实施例1至6的药品进行了外观、标示百分含量、包裹率等指标的检测，这些结果反映出本发明注射剂稳定、高效、刺激性小的优点。

表1实施例1-6的样品生产后立即测定各项指标考察如下：

样品	外观	pH值	粒径	Zeta电位	标示百分含量(％)	包裹率
							实施例1	均匀乳状液	8.35	145nm	-25.56	96.8	95.3％
实施例2	均匀乳状液	8.47	146nm	-26.82	97.5	94.1％
							实施例3	均匀乳状液	8.44	152nm	-25.42	96.6	94.8％
实施例4	均匀乳状液	8.51	142nm	-22.56	97.9	96.1％
							实施例5	均匀乳状液	8.30	160nm	-27.23	96.5	92.4％

实施例6

均匀乳状液

8.49

138nm

-26.78

99.5

97.5％

表2实施例1-6的样品室温25℃左右放置3个月各项指标考察如下：

样品	外观	pH值	粒径	Zeta电位	标示百分含量(％)	包裹率
							实施例1	均匀乳状液	8.33	150nm	-26.06	90.1	93.7％
实施例2	均匀乳状液	8.21	160nm	-27.52	91.2	93.2％
							实施例3	均匀乳状液	8.22	163nm	-3133	96.3	94.1％
实施例4	均匀乳状液	8.32	154nm	-24.58	96.9	95.8％
							实施例5	均匀乳状液	8.01	171nm	-28.23	95.3	91.5％
实施例6	均匀乳状液	8.38	140nm	-27.32	98.7	96.6％

表3实施例1-6的样品冰箱中6～10℃保存6个月各项指标考察如下：

样品	外观	pH值	粒径	Zeta电位	标示百分含量(％)	包裹率
							实施例1	均匀乳状液	7.94	166nm	-26.64	93.2	93.9％
实施例2	均匀乳状液	7.32	161nm	-27.87	92.1	92.7％
							实施例3	均匀乳状液	8.01	173nm	-24.33	95.9	93.1％
实施例4	均匀乳状液	7.99	155nm	-26.78	96.9	92.8％
							实施例5	均匀乳状液	7.91	186nm	-27.27	95.8	91.3％
实施例6	均匀乳状液	8.23	150nm	-28.65	98.8	95.5％

本发明对实施例的药品进行了动物体内安全性试验，结果显示：桂利嗪脂质微球注射用药物组合物体外溶血试验未见溶血性及促血细胞凝集作用；对家兔耳血管及肌肉组织未见明显刺激性；对豚鼠未发生主动过敏反应，对大鼠未见被动皮肤过敏反应。所以，桂利嗪脂质微球注射用药物组合物在溶血性、刺激性及致敏性三方面均符合注射剂的安全性要求，可供注射用。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

组分及用量：

桂利嗪           0.2g

注射用大豆油     10g

蛋黄卵磷脂       1.2g

甘油             2.5g

吐温-80          0.2g

F68              0.2g

EDTA             0.02g

pH调节剂         适量

注射用水加至100mL

制备方法：

(1)将处方量的甘油、吐温-80、F68、EDTA与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将处方量的大豆油、蛋黄卵磷脂加热至80℃，搅拌使混匀，得油相；

(3)将桂利嗪加入油相中，80℃加热搅拌直至得到澄清含药油相；

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用0.1molL^-1氢氧化钠或0.1molL^-1盐酸溶液调节pH值8.5左右，加入注射用水至全量；

(6)室温冷却至40℃左右后，转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质8次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

实施例2

组分及用量：

桂利嗪          0.1g

注射用大豆油    10g

大豆卵磷脂      1.2g

甘油            2.5g

油酸钠          0.03g

吐温-80     0.2g

F68         0.2g

EDTA        0.02g

pH调节剂    适量

注射用水加至100mL

制备方法：

(1)将处方量的甘油、油酸钠、吐温-80、F68、EDTA与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将处方量的大豆油、大豆卵磷脂加热至80℃，搅拌使混匀，得油相；

(3)将处方量桂利嗪加入油相中，80℃加热搅拌直至得到澄清含药油相；

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用0.1molL^-1氢氧化钠或0.1molL^-1盐酸溶液调节pH值8.5左右，加入注射用水至全量；

(6)室温冷却至40℃左右后，转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质8次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

实施例3

组分及用量：

桂利嗪                     0.1g

注射用大豆油               5g

中链脂肪酸甘油三酯(MCT)    5g

大豆卵磷脂                 1.8g

甘油                       2.5g

油酸钠                     0.03g

吐温-80                    0.2g

F68                        0.2g

EDTA                       0.02g

亚硫酸钠     0.2g

pH调节剂     适量

注射用水加至100mL

制备方法：

(1)将处方量的甘油、油酸钠、吐温-80、F68、EDTA、亚硫酸钠与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将处方量的大豆油、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)、大豆卵磷脂加热至80℃，搅拌使混匀，得油相；

(3)将处方量的桂利嗪加入油相中，80℃加热搅拌直至得到澄清含药油相；

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用0.1molL^-1氢氧化钠或0.1molL^-1盐酸溶液调节pH值8.5左右，加入注射用水至全量；

(6)室温冷却至40℃左右后，转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质8次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

实施例4

组分及用量：

桂利嗪                     0.1g

注射用大豆油               5g

中链脂肪酸甘油三酯(MCT)    5g

大豆卵磷脂                 3g

甘油                       2.5g

油酸钠                     0.03g

吐温-80                    0.2g

F68                        0.5g

EDTA                       0.02g

焦亚硫酸钠                 0.1g

乙醇        约占注射液重量10％

pH调节剂    适量

注射用水加至100mL

制备方法：

(1)将处方量的甘油、油酸钠、吐温-80、F68、EDTA、焦亚硫酸钠与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将处方量桂利嗪、大豆卵磷脂溶于乙醇中，80℃加热搅拌，直至挥干乙醇；

(3)在(2)中加入处方量注射用大豆油、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)，80℃加热搅拌，直至得到澄清含药油相；

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用0.1molL^-1氢氧化钠或0.1molL^-1盐酸溶液调节pH值8.5左右，加入注射用水至全量；

(6)室温冷却至40℃左右后，转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质8次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

实施例5

组分及用量：

桂利嗪                     0.1g

注射用大豆油               5g

中链脂肪酸甘油三酯(MCT)    5g

大豆卵磷脂                 3g

甘油                       2.5g

油酸钠                     0.03g

吐温-80                    0.2g

F68                        0.2g

EDTA                       0.02g

亚硫酸钠       0.2g

乙醇           约占注射液重量10％

pH调节剂       适量

注射用水加至100mL

制备方法：

(1)将处方量的甘油、油酸钠、吐温-80、F68、EDTA、亚硫酸钠与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将处方量桂利嗪、1.8g的大豆卵磷脂溶于乙醇中，80℃加热搅拌，直至挥干乙醇；

(3)在(2)中加入处方量注射用大豆油、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)及剩余量的大豆卵磷脂(1.2g)，80℃加热搅拌，直至得到澄清含药油相；

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用0.1molL^-1氢氧化钠或0.1molL^-1盐酸溶液调节pH值8.5左右，加入注射用水至全量；

(6)室温冷却至40℃左右后，转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质8次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

实施例6

组分和用量：

桂利嗪                     0.1g

注射用大豆油               5g

中链脂肪酸甘油三酯(MCT)    5g

大豆卵磷脂                 3g

甘油                       2.5g

油酸钠                     0.03g

吐温-80                    0.2g

F68                        0.5g

EDTA        0.02g

亚硫酸钠    0.2g

乙醇        约占注射液重量的10％

pH调节剂    适量

注射用水加至100mL

制备方法：

用本实施例各组分及其用量按照与制剂实施例5相同的制备方法制备。

Claims (12)

1.一种含有桂利嗪的脂质微球注射用药物组合物，其中含有桂利嗪、油性介质、水、表面活性剂、渗透压调节剂、抗氧剂、pH调节剂和金属螯合剂。

2、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的百分比分别为：

桂利嗪          0.01％～5％

油性介质        5％～30％

表面活性剂      0.5％～8％

渗透压调节剂    0.5％～5％

抗氧剂          0％～2.5％

金属螯合剂      0.001％～1％

pH调节剂        适量

其余为注射用水

其中油性介质选自矿物油、植物油、动物油、精油和合成油；

其中表面活性剂选自磷脂、吐温、普朗尼克、油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸；

其中渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖；

其中抗氧剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、L-半胱氨酸；

其中pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸；

其中所述金属螯合剂为依地酸二钠、依地酸钙钠。

3、权利要求2所述的组合物，其中植物油选自红花油、大豆油、玉米油、中链脂肪酸甘油三酯、薏苡仁油、鸦胆子油；

磷脂选自蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂；

吐温选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85；

普朗尼克是普朗尼克F68。

4、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的百分比分别为：

桂利嗪          0.05％～0.5％

油性介质        8％～15％

表面活性剂      2％～6％

渗透压调节剂    2％～5％

抗氧剂            0.025％～0.25％

金属螯合剂        0.01％～0.5％

pH调节剂          适量

其余为注射用水。

5、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的百分比分别为：

桂利嗪：          0.1％

油性介质：        大豆油5％；中链脂肪酸甘油三酯5％

表面活性剂：      大豆卵磷脂3％；吐温-80 0.2％；普朗尼克F68 0.5％；油

酸钠              0.03％

渗透压调节剂：    甘油2.5％

抗氧剂：          亚硫酸钠0.2％

金属螯合剂为：    依地酸二钠0.02％

pH调节剂          适量

其余为注射用水。

6、权利要求1所述的组合物，其中各组分的用量为：

桂利嗪            0.2g

注射用大豆油      10g

蛋黄卵磷脂        1.2g

甘油              2.5g

吐温-80           0.2g

普朗尼克F68       0.2g

依地酸二钠        0.02g

pH调节剂          适量

注射用水加至100mL。

7、权利要求1所述的组合物，其中各组分的含量：

桂利嗪            0.1g

注射用大豆油      10g

大豆卵磷脂        1.2g

甘油              2.5g

油酸钠                0.03g

吐温80                0.2g

普朗尼克F68           0.2g

依地酸二钠            0.02g

乙醇                  约占注射液重量10％

pH调节剂              适量

注射用水加至100mL。

8、权利要求1所述的组合物，其中组分的含量：

桂利嗪                0.1g

注射用大豆油          5g

中链脂肪酸甘油三酯    5g

大豆卵磷脂            1.8g

甘油                  2.5g

油酸钠                0.03g

吐温-80               0.2g

普朗尼克F68           0.2g

依地酸二钠            0.02g

亚硫酸钠              0.2g

pH调节剂              适量

注射用水加至100mL。

9、权利要求1所述的组合物，其中组分的含量：

桂利嗪                0.1g

注射用大豆油          5g

中链脂肪酸甘油三酯    5g

大豆卵磷脂            3g

甘油                  2.5g

油酸钠                0.03g

吐温-80               0.2g

普朗尼克F68           0.5g

依地酸二钠            0.02g

焦亚硫酸钠            0.1g

pH调节剂              适量

注射用水加至100mL。

10、权利要求1所述的组合物，其中组分的含量：

桂利嗪                0.1g

注射用大豆油          5g

中链脂肪酸甘油三酯    5g

大豆卵磷脂            3g

甘油                  2.5g

油酸钠                0.03g

吐温-80               0.2g

普朗尼克F68           0.5g

依地酸二钠            0.02g

亚硫酸钠              0.2g

乙醇                  约占注射液重量的10％

pH调节剂              适量

注射用水加至100mL。

11、权利要求1所述的组合物，其中组分的含量：

桂利嗪                0.1g

注射用大豆油          5g

中链脂肪酸甘油三酯    5g

大豆卵磷脂            3g

甘油                  2.5g

油酸钠                0.03g

吐温-80               0.2g

普朗尼克F68           0.5g

依地酸二钠            0.02g

亚硫酸钠              0.2g

乙醇            约占注射液重量的10％

pH调节剂        适量

注射用水加至100mL；

其中该组合物的制备方法，包括以下步骤：

(1)将处方量的甘油、油酸钠、吐温-80、F68、依地酸二钠、亚硫酸钠与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；

(2)将处方量桂利嗪、1.8g的大豆卵磷脂溶于乙醇中，80℃加热搅拌，直至挥干乙醇；

(3)在(2)中加入处方量注射用大豆油、中链脂肪酸甘油三酯及剩余量的大豆卵磷脂(1.2g)，80℃加热搅拌，直至得到澄清含药油相；

(4)将含药油相加入水相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；

(5)将初乳用0.1molL^-1氢氧化钠或0.1molL^-1盐酸溶液调节pH值8.5左右，加入注射用水至全量；

(6)室温冷却至40℃左右后，转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质8次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；

(7)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于高压旋转灭菌器中灭菌，115℃30min。

12、权利要求1所述的组合物，其特征在于，其中85％～98％重量的桂利嗪被包裹在油相或油水两相的界面膜中。