CN101332186A - 一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101332186A CN101332186A CNA200810088998XA CN200810088998A CN101332186A CN 101332186 A CN101332186 A CN 101332186A CN A200810088998X A CNA200810088998X A CN A200810088998XA CN 200810088998 A CN200810088998 A CN 200810088998A CN 101332186 A CN101332186 A CN 101332186A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- oil
- triamcinolone acetonide
- water
- injection
- cetylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及医药技术领域，更具体地说是涉及一种含有曲安奈德棕榈酸酯的脂质微球注射用药物组合物及其制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体的说是涉及一种含有曲安奈德棕榈酸酯的脂质微球注射用药物组合物及其制备方法。
背景技术
曲安奈德是一种长效糖皮质激素类药物，具有强而持久的抗炎、抗过敏作用。主要用于治疗各种皮肤疾患、免疫性疾患、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、急性扭伤、慢性腰腿痛及眼科疾患等。因其疗效显著，临床应用范围不断扩大。目前，曲安奈德类药物已上市的剂型有曲安奈德气雾剂，曲安奈德口腔软膏，曲安奈德凝胶，曲安奈德益康唑乳膏，此类外用剂型虽有很强的抗炎效果，但长期大量使用可继发细菌、真菌感染，局部可发生痤疮、酒渣样皮炎、皮肤萎缩及毛细血管扩张等。市售的水针剂是醋酸曲安奈德注射液和曲安奈德注射液，因水溶性低，故均为混悬型注射液，临床应用上存在有很多问题，如不适宜静脉给药，只限于肌内、关节或局部注射；易引起皮肤萎缩、出血或溃疡，也可引起局部刺激和过敏反应；而且关节腔内局部给药时，药物吸收困难，容易沉积在骨膜上；而水溶性曲安奈德钠盐消除快，作用时间不能持久。
由于此类药物现有剂型固有的缺陷，导致其临床应用受到一定的局限。为了攻克这一缺陷，可以把曲安奈德合成其前体药物曲安奈德棕榈酸酯，并将其载到新的药物传递系统——脂质微球中，不但可以实现静脉注射，而且增加了药物的缓释作用，延长了药物在血液中的半衰期，增加了其生物利用度，从而增强曲安奈德的强而持久的抗炎、抗过敏作用，并能有效防止血栓发生，这对更好地发挥曲安奈德的临床疗效，减少不良反应发生，进一步促进和推广曲安奈德在临床中的应用具有重要意义。
曲安奈德棕榈酸酯作为一种前体药物，具有经体内酯酶水解成具有生物活性的代谢产物发挥疗效的特性。本品进入炎症病灶后，在酯酶的作用下缓慢的水解，生成活性代谢物曲安奈德而发挥抗炎疗效，其抗炎作用为氢化可的松的5倍，而钠潴留作用很小，这对于需长期使用该药物的慢性疾病，特别是慢性风湿性关节炎的治疗，能有效减轻副作用而发挥持久、缓慢的治疗作用。
到目前为止，通常的脂肪乳剂是指以脂肪酸甘油酯作为分散相，以卵磷脂为乳化剂的水包油型(oil in water，o/w)亚微乳剂。由于脂肪乳剂乳滴的组成及粒径与口服脂肪类食物消化后在血液内存在的乳糜微粒十分类似，因此通常认为脂肪乳剂的乳滴在人体内的行为同乳糜微粒亦相似。脂肪乳剂的特殊的理化特性和低毒性决定了其可以作为脂溶性药物的良好载体。常采用的方法是将药物包裹于脂肪乳剂的脂质核心部分，由于该结构亦类似于微球，因此脂质微球(LipidMicrosphere，LM)的名称也应运而生。LM的结构示意图见附图。
LM具有许多物理化学及生物学上的优点：①是脂溶性药物的良好载体。临床不少药物水溶性差，必须依靠有机溶剂才能做成注射液，而有机溶剂不仅本身有毒性、刺激性，还可能干扰药物效果。②可有效增加药物的稳定性。含药脂质微球中，有相当一部分药物分布在油相或油水界面膜中，避免了直接与水接触。对于易水解或对pH变化敏感的药物，这种“隔离”起到了增加稳定性的作用。③可降低药物的刺激性。LM中药物被包裹于油相或界面膜中，避免了与体液的直接接触，因而降低了药物自身可能产生的局部及血管刺激性。④LM中的药物在体内由油相中缓慢释放，可避免药物在注射时由于初期浓度过高而引起的不良反应。⑤粒径在200nm左右的小微粒能被机体的网状组织系统的吞噬细胞所吞噬而滞留在网状组织系统(如肝脏、肺等)中，具有靶向性，这种特点对于抗肿瘤药物提高药效、降低毒副作用尤为重要。
难溶或微溶于水的药物常因溶解度所限而无法制成静脉注射制剂，影响疗效的发挥。而难溶性药物往往具有一定的亲脂性，将其溶解或增溶于适宜的油相中制成静脉注射用脂质微球，可提高药物的溶解度。曲安奈德棕榈酸酯是曲安奈德-21-棕榈酸酯，在水中溶解度甚微，但具有很强脂溶性的，但在通常的植物油中溶解度稍小，如果选择通常的植物油将曲安奈德棕榈酸酯做成脂质微球注射用药物组合物，可能出现稀释时药物析出，注射部位疼痛或引发静脉炎、附加剂对人体产生毒性等问题。我们参考国外文献结合大量试验结果发现，选择大豆油和中链脂肪酸甘油三酯(MCT)混合作为油性介质，可使曲安奈德棕榈酸酯在二者混合物中的溶解度达到24.8mg/g，这样制得的脂质微球不仅大大提高曲安奈德的载药量，还实现了难溶性药物的静脉注射，而且制剂稳定性优于传统的水溶曲安奈德注射剂，更具有发展前景。
本发明提供的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物，进入体内后能缓慢代谢成曲安奈德，不仅能发挥长久、缓慢的抗炎疗效，而且消除了曲安奈德现有注射剂由于剂型原因带来的不良反应，该制剂无血栓发生，无刺激性、无过敏性，各项安全性试验结果均符合要求，且各项物理化学性质稳定，保存时间长，制备过程适用于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种供静脉注射的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物，同时还提供了其制备方法。
本发明提供的脂质微球注射用药物组合物由曲安奈德棕榈酸酯、油性介质、表面活性剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、pH调节剂和注射用水所组成，以所述注射用药物组合物的重量计各组分百分含量为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.001％～10％
油性介质 2％～50％
表面活性剂 0.2％～10％
渗透压调节剂 0.1％～10％
金属螯合剂 0％～2％
pH调节剂 适量
其余为注射用水
本发明中的油性介质是维生素E油、植物油、动物油中的一种或其混合物；所述的表面活性剂是磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(吐温，Tween)、普朗尼克(Poloxamer)、聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸或其混合物；所述渗透压调节剂为甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖或其混合物；所述金属螯合剂为乙二胺四乙酸二钠盐(EDTA)、乙二胺四乙酸钠钙盐或其混合物；所述pH值调节剂是盐酸、氢氧化钠或其混合物。
本发明所述油性介质中的维生素E油是合成α-生育酚(dl-α-tocopherol)；植物油是红花油、大豆油、玉米油、薏苡仁油、鸦胆子油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯(MCT)或其混合物，动物油是牛羊脂、猪油、鱼油、鲸蜡油或其混合物；所述表面活性剂中的磷脂是大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂或其混合物；所述表面活性剂中的吐温是吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85或其混合物；所述表面活性剂普朗尼克是普朗尼克F68(以下简称F68)。
本发明优选的方案
本发明的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中以重量计各组分百分含量为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.01％～5％
油溶性介质 5％～30％
表面活性剂 0.5％～8％
渗透压调节剂 0.5％～5％
金属螯合剂 0.01％～1％
pH调节剂 适量
其余为注射用水
本发明进一步优选方案
本发明的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中以重量计各组分百分含量为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.05％～1.0％
油溶性介质 8％～20％
表面活性剂 2％～6％
渗透压调节剂 2％～5％
金属螯合剂 0.01％～0.5％
pH调节剂 适量
其余为注射用水
本发明的最优选方案是经过筛选得到的，其具体配方组成见实施例6：
本发明的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中以重量计各组分百分含量为：
曲安奈德棕榈酸酯0.5％
油溶性介质：大豆油7.5％；中链脂肪酸甘油三酯(MCT)7.5％
表面活性剂：大豆卵磷脂2.4％；吐温-80 0.2％；F68 0.3％；油酸钠0.1％
渗透压调节剂：甘油2.5％
金属螯合剂：EDTA 0.02％
pH值调节剂：适量
其余为注射用水。
本发明还提供了一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：
(1)将处方量的渗透压调节剂、金属螯合剂及可以溶于水的表面活性剂与预热至70-80℃的注射用水进行混合，磁力搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将可以溶于油的表面活性剂和曲安奈德棕榈酸酯加至油性介质中，加热至70-80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，6,000～20,000rmp下搅拌3～10min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值4～9，加预热至70-80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以50～90MPa压力高压均质1～10次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃15min。
本发明优选的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物的制备方法为：
(1)将处方量的渗透压调节剂、金属螯合剂及可以溶于水的表面活性剂与预热至70-80℃的注射用水进行混合，磁力搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将可以溶于油的表面活性剂和曲安奈德棕榈酸酯加至油性介质中，加热至70-80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，8,000～16,000rmp下搅拌4～8min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用氢氧化钠或盐酸溶液调节pH值5～8，加预热至70-80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以60～90MPa压力高压均质6～10次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃15min。
本发明最优选的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物的制备方法为：
(1)将处方量的渗透压调节剂、金属螯合剂及可以溶于水的表面活性剂与预热至80℃的注射用水进行混合，磁力搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将可以溶于油的表面活性剂和曲安奈德棕榈酸酯加至油性介质中，加热至80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，10000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用0.1molL-1氢氧化钠或0.1molL-1盐酸溶液调节pH值7.5左右，加入预热至80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质7次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃15min。
通过以下实验证明本发明的优点：
实验一、曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物刺激性试验
(1)血管刺激性实验
将曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物(Cz)和市售曲安奈德注射液(Cs，混悬型)按临床用药量(30mg/次)进行体表面积换算得出实验兔用剂量(1.4mg/kg)。试验前按2ml/kg的给药量用无菌的生理盐水注射液新鲜配制。选用体重2.5～3.0kg的健康新西兰白兔6只，雌雄兼有。注射部位用碘酊和乙醇消毒后，3只白兔于右耳耳缘静脉注射曲安奈德注射液(Cs)，左耳注射相同剂量无菌的生理盐水注射液作为对照；另3只白兔于右耳耳缘静脉注射曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物(Cz)，左耳注射相同剂量无菌的生理盐水注射液作为对照，注射速度为2.8ml/min(相当于人临床注射速度)。每日一次，连续三天，末次给药24小时后，由耳缘静脉注入空气处死白兔，肉眼观察注射部位的反应情况，并解剖兔耳血管及周围组织做石蜡切片(注射部位下向心端1cm及5cm处)，HE染色，光镜检查。肉眼观察注射部位反应情况的结果如表-1所示，病理切片由辽宁省疾病预防控制中心检查，并呈递检查报告。
结果：如表-1所示，曲安奈德两种注射剂血管刺激性试验肉眼观察结果表明：Cz的血管刺激性弱于Cs。而镜检报告表明：Cs组对新西兰白兔耳血管有一定程度的血管刺激性，Cz组对新西兰白兔耳血管未见明显刺激性。
表-1血管刺激性试验肉眼观察
(2)肌肉刺激性实验
曲安奈德两种注射剂的剂量换算、药物配制、新西兰白兔的选择同上(共4只，每种注射剂2只)。剪去白兔两侧股四头肌部位的兔毛，用碘酊和乙醇消毒后，分别在右侧股四头肌注射曲安奈德注射液(Cs)和曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物(Cz)1ml，左侧股四头肌注射等量的无菌生理盐水注射液作为对照，注射48小时后，由耳缘静脉注入空气处死白兔，解剖取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉组织的反应情况，确定反应级数。
0级：无变化。
1级：轻度充血，其范围在0.5cm×1.0cm以下。
2级：中度充血，其范围在0.5cm×1.0cm以上。
3级：重度充血，伴有肌肉变性。
4级：出现坏死，有褐色变性。
5级：出现广泛性坏死。
然后算出4块股四头肌反应级数总和，如果股四头肌反应级数的最高值和最低值之差大于2，则应另取2只健康白兔重新试验。得到结果后，若4块股四头肌反应级数总和小于10，则认为供试品的局部刺激性试验符合规定。
结果：如表-2所示，曲安奈德两种注射剂的肌肉刺激性试验结果表明：Cz的肌肉刺激性弱于Cs。
表-2肌肉刺激性试验结果
实验二、溶血性实验
自新西兰白兔的颈总动脉取血20ml，置于烧瓶内，用玻璃棒轻轻搅动，数分钟后，除去纤维蛋白，取出血液，加等量生理盐水注射液，离心(1500r/min，10min)，除去上清液；沉淀的红细胞再加生理盐水注射液清洗，离心。如此反复直至上清液透明，按红细胞的容量用生理盐水配成2％的混悬液。
取干净试管7支，分别编号，依次加入下表内各液，第6管不加供试液作为空白对照管，第7管用蒸馏水代替生理盐水，摇匀，置于37℃水浴中，分别于0.5小时、1小时、2小时、3小时观察是否有溶血现象发生。
结果：见表-3、表-4，曲安奈德两种注射剂的溶血性实验结果表明：Cs、Cz都未见溶血现象发生，两种注射剂的溶血性实验都合格
表-3曲安奈德注射液(Cs)溶血性实验结果
-，未见溶血；+，溶血。
表-4曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物(Cz)溶血性实验结果
-，未见溶血；+，溶血。
实验三、过敏性实验
取健康豚鼠8只，体重250～280g，雌雄各半，曲安奈德注射液(Cs)、曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物(Cz)两种注射剂各4只(雌雄各半)，按曲安奈德临床应用剂量(30mg/次)折算豚鼠用量(0.46mg/200g)并用生理盐水注射液配制，每只豚鼠ip(腹腔注射)相应供试液0.5ml，隔日一次，共三次。在首次注射后的第14、21天于每只豚鼠的后脚掌外侧静脉注入相应供试药液1ml(剂量折算同前)，进行攻击。每次静脉给药后观察2小时，如出现抓鼻、竖毛、咳嗽、呼吸困难中的两种或两种以上者判为阳性；如有痉挛、大小便失禁、虚脱、休克、死亡现象之一者判为阳性。未出现上述症状的为阴性。
结果：如表-5所示，曲安奈德两种注射剂的过敏性实验结果表明：Cs、Cz两种注射剂都符合过敏性实验标准。
但实验过程中，Cs剂量组可能是因为药物的胃肠刺激性过大，导致豚鼠厌食厌水、不主动饮食，分别于给药后不同天数死亡。(实验重复三次)
表-5过敏性实验结果
阴性，表示未过敏。
实验四、曲安奈德棕榈酸酯体外动力学研究
(1)水解动力学
人体内大部分是酸碱性不同的水环境，这种环境非常有利于酯的水解，故研究了曲安奈德棕榈酸酯在pH为2.4，3.7，4.4，5.4，6.2，7.4，8.9，10.2和11.2的磷酸盐缓冲溶液(0.01mol/l)中的水解情况。
配制200ug/ml曲安奈德棕榈酸酯甲醇溶液，取3ml加入27ml缓冲液，将溶液分装后于80℃恒温水浴槽中进行加速试验。分别于0、1h、2h、4h、8h、12h、24h、48h和72h取样进行含量测定，以即时药物浓度的对数对时间作图，根据直线斜率计算不同pH条件下乳剂和溶液的降解速率常数(kobs)和降解半衰期(T1/2)。结果见表-6。由结果可知，曲安奈德棕榈酸酯在pH 5.4～7.4范围内水解最缓慢，化学性质最稳定。
表-6水解动力学试验结果
(2)酶解动力学
是否具有前体药物的特征，主要是看该药能否在体内迅速转化为原型药物而产生药效。曲安奈德棕榈酸酯在血浆及肝匀浆液中的体外酶解动力学的测定结果见表-7，表-8。由表对比可见，曲安奈德棕榈酸酯进入体内，从脂质微球中释放后，缓慢降解为原型药物，发挥药效。这对于需长期使用该药物的慢性疾病，特别是慢性风湿性关节炎，达到了减轻副作用和维持治疗效果的目的。
表-7血浆水解情况
表-8肝匀浆液水解情况
实验五
实施例1至10制备的曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物的稳定性考察试验
表-9实施例1至10制备的组合物样品0天各项指标考察结果
| 样品 | 外观 | pH值 | 粒径(nm) | Zeta电位 | 标示百分含量(％) | 包裹率(％) |
| 制剂实施例1 | 均匀乳状液 | 6.05 | 162 | -25.56 | 98.8 | 94.5 |
| 制剂实施例2 | 均匀乳状液 | 5.85 | 151 | -26.82 | 97.5 | 95.3 |
| 制剂实施例3 | 均匀乳状液 | 5.80 | 162 | -30.42 | 96.6 | 94.8 |
| 制剂实施例4 | 均匀乳状液 | 6.10 | 183 | -22.56 | 97.9 | 96.3 |
| 制剂实施例5 | 均匀乳状液 | 5.95 | 165 | -30.23 | 96.5 | 97.4 |
| 制剂实施例6 | 均匀乳状液 | 5.90 | 143 | -26.78 | 99.7 | 98.5 |
| 制剂实施例7 | 均匀乳状液 | 5.85 | 182 | -34.32 | 92.3 | 90.2 |
| 制剂实施例8 | 均匀乳状液 | 5.90 | 154 | -25.78 | 98.7 | 97.5 |
| 制剂实施例9 | 均匀乳状液 | 5.48 | 168 | -29.78 | 95.4 | 92.5 |
| 制剂实施例10 | 均匀乳状液 | 5.53 | 173 | -31.78 | 96.2 | 91.5 |
表-10实施例1至10制备的组合物样品25℃放置6个月各项指标考察结果
| 样品 | 外观 | pH值 | 粒径(nm) | Zeta电位 | 标示百分含量(％) | 包裹率(％) |
| 制剂实施例1 | 均匀乳状液 | 6.02 | 160 | -26.06 | 97.4 | 94.5 |
| 制剂实施例2 | 均匀乳状液 | 5.78 | 154 | -26.52 | 97.1 | 94.8 |
| 制剂实施例3 | 均匀乳状液 | 5.85 | 158 | -31.02 | 97.1 | 94.1 |
| 制剂实施例4 | 均匀乳状液 | 6.04 | 178 | -23.58 | 96.9 | 94.8 |
| 制剂实施例5 | 均匀乳状液 | 5.90 | 160 | -28.23 | 97.5 | 90.5 |
| 制剂实施例6 | 均匀乳状液 | 5.85 | 149 | -27.78 | 98.4 | 96.6 |
| 制剂实施例7 | 均匀乳状液 | 5.80 | 191 | -36.37 | 91.3 | 85.0 |
| 制剂实施例8 | 均匀乳状液 | 5.79 | 165 | -24.57 | 97.2 | 95.3 |
| 制剂实施例9 | 均匀乳状液 | 5.40 | 172 | -26.48 | 94.8 | 91.8 |
| 制剂实施例10 | 均匀乳状液 | 5.40 | 179 | -30.37 | 95.8 | 91.3 |
表-11实施例1至10制备的组合物样品6～10℃放置12个月各项指标考察结果
| 样品 | 外观 | pH值 | 粒径(nm) | Zeta电位 | 标示百分含量(％) | 包裹率(％) |
| 制剂实施例1 | 均匀乳状液 | 5.23 | 175 | -24.66 | 97.9 | 93.9 |
| 制剂实施例2 | 均匀乳状液 | 5.46 | 171 | -25.81 | 97.5 | 94.3 |
| 制剂实施例3 | 均匀乳状液 | 5.29 | 168 | -31.33 | 95.9 | 93.1 |
| 制剂实施例4 | 均匀乳状液 | 5.21 | 180 | -21.78 | 96.9 | 94.2 |
| 制剂实施例5 | 均匀乳状液 | 5.27 | 184 | -27.27 | 97.8 | 91.9 |
| 制剂实施例6 | 均匀乳状液 | 5.30 | 159 | -28.65 | 98.7 | 97.5 |
| 制剂实施例7 | 均匀乳状液 | 5.82 | 201 | -37.43 | 91.3 | 89.8 |
| 制剂实施例8 | 均匀乳状液 | 5.75 | 184 | -27.78 | 97.6 | 95.5 |
| 制剂实施例9 | 均匀乳状液 | 5.42 | 198 | -32.48 | 94.3 | 91.8 |
| 制剂实施例10 | 均匀乳状液 | 5.38 | 193 | -23.98 | 95.7 | 91.2 |
本发明把药物曲安奈德棕榈酸酯做成脂质微球注射用药物组合物后，由于组合物中90％～99％的曲安奈德棕榈酸酯被包裹在油相或油水界面膜中，可以避免与血管内壁或体液的直接接触，从而降低了药物在注射部位所产生的刺激性及由此而引发的全身毒性；其粒径在200nm左右，经注射进入人体后会随血液循环浓集于网状内皮系统丰富的肝脏及肺部，有利于提高抗炎药物的疗效，减小其对正常细胞的损害，因而可减低全身性的不良反应，增加药物的有效作用。另外，各种皮肤疾患、免疫性疾患、支气管哮喘、肩周炎、腱鞘炎、急性扭伤、慢性腰腿痛及眼科疾患等病人身体多数处于负氮状态，应及时补充营养及能量。脂质微球注射用药物组合物主要由油相、乳化作用的表面活性剂和等渗调节剂等组成，它能为机体提供必需的脂肪酸和能量，维持细胞结构和人体脂肪组织的恒定，这对经胃肠供给脂肪难以耐受的病人来说显然是较为理想的选择。
附图说明：
图1LM结构示意图
具体实施方式
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
组成：
曲安奈德棕榈酸酯 10％
大豆油 25％
中链脂肪酸甘油三酯 15％
大豆卵磷脂 6.4％
吐温-80 0.8％
F68 1.0％
甘油 6.5％
EDTA 0.5％
油酸钠 0.1％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
(1)将处方量的甘油、吐温-80、F68、EDTA、油酸钠与预热至80℃的注射用水进行混合，搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将处方量的大豆卵磷脂、曲安奈德棕榈酸酯加至大豆油和中链脂肪酸甘油三酯的油性介质中混合，加热至80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)在80℃加热下，将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用0.1molL-1的盐酸溶液调节pH值7.5左右，加入预热至80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质7次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃1.5min。
实施例2
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.01％
大豆油 2.0％
中链脂肪酸甘油三酯 1.5％
大豆卵磷脂 0.5％
吐温-80 0.05％
F68 0.05％
甘油 2.25％
EDTA 0.02％
油酸钠 0.01％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
用本实施例各组分及其用量按照与实施例1相同的制备方法制备。
实施例3
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.2％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 5.0％
大豆卵磷脂 3.5％
吐温-80 0.8％
F68 0.6％
甘油 0.5％
油酸钠 0.06％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
用本实施例各组分及其用量按照与制剂实施例1相同的制备方法制备。
实施例4
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 5.0％
大豆油 30％
中链脂肪酸甘油三酯 20％
大豆卵磷脂 3.0％
F68 0.5％
吐温-80 0.4％
甘油 2.25％
油酸钠 0.06％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
(1)将处方量的甘油、F-68、油酸钠、大豆卵磷脂与预热至80℃的注射用水进行混合，磁力搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将处方量的吐温-80、曲安奈德棕榈酸酯加至大豆油和中链脂肪酸甘油三酯的油性介质中混合，加热至80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)在80℃加热下，将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，10,000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用0.1molL-1的盐酸溶液调节pH值7.5左右，加入预热至80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质7次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃15min。
实施例5
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.75％
中链脂肪酸甘油三酯 25％
大豆卵磷脂 2.8％
吐温-80 0.4％
F68 0.3％
甘油 2.5％
EDTA 0.02％
油酸钠 0.2％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
用本实施例各组分及其用量按照与实施例1相同的制备方法制备。
实施例6
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.5％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 2.4％
吐温-80 0.2％
F68 0.3％
油酸钠 0.1％
甘油 2.5％
EDTA 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
用本实施例各组分及其用量按照与实施例1相同的制备方法制备。
实施例7
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.5％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 2.4％
吐温-80 0.4％
油酸 0.06％
甘油 2.25％
EDTA 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
(1)将处方量的甘油、吐温-80、EDTA与预热至80℃的注射用水进行混合，磁力搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将处方量的油酸、大豆卵磷脂、曲安奈德棕榈酸酯加至大豆油和中链脂肪酸甘油三酯的油性介质中混合，加热至80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)在80℃加热下，将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，10000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用0.1molL-1氢氧化钠溶液调节pH值6.2左右，加入预热至80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质7次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃15min。
实施例8
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.75％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 3.0％
吐温-80 0.4％
甘油 2.5％
油酸钠 0.06％
EDTA 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
用本实施例各组分及其用量按照与实施例1相同的制备方法制备。
实施例9
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.5％
薏苡仁油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 2.4％
吐温-80 0.4％
甘露醇 2.25％
油酸钠 0.06％
EDTA 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
以薏苡仁油替代大豆油，以甘露醇替代甘油，用本实施例各组分及其用量按照与实施例1相同的制备方法制备。
实施例10
每100ml曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物中各成分的组成及制备工艺
曲安奈德棕榈酸酯 0.5％
蓖麻油 15％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 2.4％
F68 0.5％
油酸钠 0.06％
甘露醇 2.25％
EDTA 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
制备方法：
以蓖麻油替换大豆油，以甘露醇替代甘油，用本实施例各组分及其用量按照与实施例1相同的制备方法制备。
Claims (11)
1.一种含有曲安奈德棕榈酸酯的脂质微球注射用药物组合物，其中含有曲安奈德棕榈酸酯、油性介质、表面活性剂、渗透压调节剂、金属螯合剂、pH值调节剂和注射用水。
2、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.001％～10％
油性介质 2％～50％
表面活性剂 0.2％～10％
渗透压调节剂 0.1％～10％
金属螯合剂 0％～2％
pH调节剂 适量
其余为注射用水
其中油性介质选自维生素E油、植物油、动物油；
其中表面活性剂选自磷脂、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、吐温、普朗尼克、聚氧乙烯蓖麻油、油酸钠、油酸、胆酸、去氧胆酸；
其中渗透压调节剂选自甘油、山梨醇、甘露醇、葡萄糖；
其中金属螯合剂选自乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钠钙盐；
其中pH值调节剂选自氢氧化钠、盐酸。
3、权利要求2所述的组合物，其中维生素E油是合成α-生育酚，植物油选自红花油、大豆油、玉米油、薏苡仁油、鸦胆子油、蓖麻油、棉籽油、椰子油、棕榈油、中链脂肪酸甘油三酯，动物油选自牛羊脂、猪油、鱼油、鲸蜡油；
磷脂选自大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂；
吐温选自吐温20、吐温40、吐温60、吐温80、吐温85；
普朗尼克是普朗尼克F68。
4、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.01％～5％
油溶性介质 5％～30％
表面活性剂 0.5％～8％
渗透压调节剂 0.5％～5％
金属螯合剂 0.01％～1％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
5、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.05％～1.0％
油溶性介质 8％～20％
表面活性剂 2％～6％
渗透压调节剂 2％～5％
金属螯合剂 0.01％～0.5％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
6、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.5％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 2.4％
吐温-80 0.2％
普朗尼克F68 0.3％
油酸钠 0.1％
甘油 2.5％
乙二胺四乙酸二钠盐 0.02％
pH值调节剂： 适量
其余为注射用水。
7、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.75％
中链脂肪酸甘油三酯 25％
大豆卵磷脂 2.8％
吐温-80 0.4％
F68 0.3％
甘油 2.5％
乙二胺四乙酸二钠盐 0.02％
油酸钠 0.2％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
8、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.5％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 2.4％
吐温-80 0.4％
油酸 0.06％
甘油 2.25％
乙二胺四乙酸二钠盐 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
9、权利要求1所述的组合物，其中各组分含量的重量百分比分别为：
曲安奈德棕榈酸酯 0.75％
大豆油 7.5％
中链脂肪酸甘油三酯 7.5％
大豆卵磷脂 3.0％
吐温-80 0.4％
甘油 2.5％
油酸钠 0.06％
乙二胺四乙酸二钠盐 0.02％
pH调节剂 适量
其余为注射用水。
10、权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将处方量的渗透压调节剂、金属螯合剂及可以溶于水的表面活性剂与预热至80℃的注射用水进行混合，磁力搅拌，直至各成份溶解，得水相；
(2)将可以溶于油的表面活性剂和曲安奈德棕榈酸酯加至油性介质中，加热至80℃，磁力搅拌使溶解，得油相；
(3)将水相加入含药油相中，转入组织捣碎机内，10000rmp下搅拌5min，直至油相均匀分散，得初乳；
(4)将初乳用0.1molL-1氢氧化钠或0.1molL-1盐酸溶液调节pH值7.5左右，加入预热至80℃的注射用水至全量；
(5)转移至高压均质机中，以70MPa压力高压均质7次，取样镜检，至平均粒径在200纳米左右；
(6)灌装于玻璃瓶中，充氮气，封口，置于旋转水浴灭菌器中灭菌，121℃15min。
11、权利要求1所述的组合物，其特征在于组合物中90％～99％的曲安奈德棕榈酸酯被包裹在油相或油水界面膜中。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA200810088998XA CN101332186A (zh) | 2008-04-11 | 2008-04-11 | 一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA200810088998XA CN101332186A (zh) | 2008-04-11 | 2008-04-11 | 一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101332186A true CN101332186A (zh) | 2008-12-31 |
Family
ID=40195241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA200810088998XA Pending CN101332186A (zh) | 2008-04-11 | 2008-04-11 | 一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101332186A (zh) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101701065B (zh) * | 2009-10-14 | 2011-08-10 | 南京威尔化工有限公司 | 高纯度聚山梨酯-80的合成方法 |
| CN102327213A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-01-25 | 严宏 | 醋酸曲安奈德纳米滴眼液及其制备方法 |
| CN109172525A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-01-11 | 昆明积大制药股份有限公司 | 一种曲安奈德修饰纳米乳注射液及其制备方法 |
-
2008
- 2008-04-11 CN CNA200810088998XA patent/CN101332186A/zh active Pending
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101701065B (zh) * | 2009-10-14 | 2011-08-10 | 南京威尔化工有限公司 | 高纯度聚山梨酯-80的合成方法 |
| CN102327213A (zh) * | 2011-09-26 | 2012-01-25 | 严宏 | 醋酸曲安奈德纳米滴眼液及其制备方法 |
| CN109172525A (zh) * | 2018-11-12 | 2019-01-11 | 昆明积大制药股份有限公司 | 一种曲安奈德修饰纳米乳注射液及其制备方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN100569294C (zh) | 一种静脉注射用高稳定长循环脂肪乳载药制剂 | |
| CN104427977B (zh) | 局部麻醉剂的储库制剂及其制备方法 | |
| ITMI950529A1 (it) | Composizioni farmaceutiche e procedimento per la loro preparazione | |
| CN106456541A (zh) | 纳米乳传递系统组合物 | |
| HU196700B (en) | Process for producing parenterally administrable, homogenized pharmaceutical compositions in emulsion form, comprising basic hydrophobic active ingredient | |
| CN104188905B (zh) | 一种稳定的氟比洛芬酯微纳米乳液及其制备方法 | |
| CN102573475A (zh) | 神经激肽-1拮抗剂的静脉内制剂 | |
| CN101019833A (zh) | 一种用作药物载体的药用油包油型非水微乳及其药物制剂 | |
| JP2002541086A (ja) | 強化された微生物的特徴を有するプロポフォール処方物 | |
| CN100375621C (zh) | 长春瑞滨脂质微球注射液及其制备方法 | |
| TW201521719A (zh) | 含有脂質化合物、三酸甘油酯及界面活性劑之組成物與使用該組成物之方法 | |
| CN104940939A (zh) | 大剂量甘油在可耐受冻融脂肪乳剂中的应用 | |
| US20100130619A1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral administration of idebenone | |
| Deng et al. | Quality by design approach for the preparation of fat-soluble vitamins lipid injectable emulsion | |
| Katiyar et al. | Microemulsions: A novel drug carrier system | |
| CN101332186A (zh) | 一种曲安奈德棕榈酸酯脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 | |
| US20080262084A1 (en) | Stable Emulsion Compositions for Intravenous Administration Having Preservatie Efficacy | |
| EP1249231B1 (de) | Pharmazeutische Formulierungen enthaltend entzündungshemmende Wirkstoffe und deren Verwendung | |
| CN101161238A (zh) | 一种基于磷脂的脂质纳米微囊及其制备方法 | |
| CN102895186B (zh) | 注射用青蒿琥酯脂肪乳的制备及其药物应用 | |
| CN101204373A (zh) | 紫杉醇脂质微球注射液及其制备方法 | |
| CN102166254A (zh) | 一种水包油型留兰香油纳米乳及其制备方法 | |
| CN101797228B (zh) | 谷维素微乳状液的制备方法 | |
| CN101332176A (zh) | 一种桂利嗪脂质微球注射用药物组合物及其制备方法 | |
| CN100515389C (zh) | 一种适用于难溶性药物的药用乳剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20081231 |