CN101701065B - 高纯度聚山梨酯-80的合成方法 - Google Patents
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Abstract
高纯度聚山梨酯-80的合成方法，所述的聚山梨酯-80(I)为失水山梨醇乙氧基化合物与油酸的部分酯化产物，步骤是：(1)以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，得到失水山梨醇(II)；(2)失水山梨醇(II)在碱性催化剂的作用下与环氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)；环氧乙烷的加成数为20；(3)失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与高纯度油酸在酯化催化剂作用下反应再精制后得到高纯度聚山梨酯-80(I)。本发明使产品的乳化和增溶性能更加完美，产品质量容易达到注射级的要求、质量容易控制和稳定性好；相同浓度下具有更低的溶血率，作为注射用辅料具有可预见的、临床使用更安全。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工合成方法，具体涉及一种高纯度聚山梨酯-80(I)的合成方法。
背景技术
聚山梨酯-80(I)，也称聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯，它是一种亲水型非离子表面活性剂，由于其具有较好的助溶作用，在制备难溶性药物的注射剂时，常用作助溶剂、乳化剂和稳定剂。
文献报道的(I)的合成方法通常有以下两种：
方法一：山梨醇与油酸在碱性催化剂作用下同时发生脱水和酯化反应，得到失水山梨醇单油酸酯，再与20摩尔份数环氧乙烷缩合反应，得到聚山梨酯-80(I)。
方法二：山梨醇在酸性或碱性催化剂作用下先脱水，得到失水山梨醇，再与油酸酯化得到失水山梨醇单油酸酯，最后与20摩尔份数环氧乙烷缩合反应，得到聚山梨酯-80(I)。
上述方法所用油酸中含有包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸等不希望的其他脂肪酸，油酸的含量通常只有70～80％。
上述方法有如下几方面的共同缺点：
一是反应过程中山梨醇的酯化和脱水同时进行会产生大量的山梨醇聚合物(糖苷)，通常含量在8％以上，而且糖苷很难除尽；
二是失水山梨醇单油酸酯在与环氧乙烷聚合时，环氧乙烷与体系中的微量水分聚合，产生副产物低分子量的聚乙二醇，通常含量在3％以上；
三是在生产失水山梨醇单油酸酯的过程中，会有少量的未反应油酸，再进行环氧乙烷加成反应得到的聚山梨酯-80(I)时，产品中将含2～3％的聚氧乙烯油酸酯；
四是所用油酸中的其他脂肪酸与失水山梨醇形成的酯含量高，为20％-30％，在药学应用上存在局限性；
五是得到的聚山梨酯-80(I)色泽差，不符合药学应用(如用于注射剂)的要求；
六是生产操作可塑性差，产品质量不易控制。
一些不同的中药注射液在临床使用中曾发生相同的严重毒副作用，其大多数原因是由辅料中的聚山梨酯-80纯度不高所致。可见，提供一种高纯度聚山梨酯-80的合成方法已经成为十分紧迫的科研课题。
发明内容
本发明的目的是提供一种高纯度山梨酯-80(I)的合成方法。高纯度山梨酯-80(I)为失水山梨醇聚氧乙烯醚-20，即失水山梨醇和大约20摩尔倍数的环氧乙烷共聚物，与主要为油酸的脂肪酸(油酸含量大于90％)部分酯化的混合物。
众所周知：高分子聚合物的摩尔倍数不可能是十分严格的具体比例，所以本申请请求保护的聚氧乙烯(20)中的失水山梨醇和环氧乙烷共聚的“20摩尔倍数”是指“大约20摩尔倍数”。
其特征在于，合成步骤为：
首先使山梨醇在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，得到失水山梨醇(II)。
其次，失水山梨醇(II)在碱性催化剂的作用下，与环氧乙烷聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)。
再次，失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸在酯化催化剂作用下反应，再用传统方法精制后，得到聚山梨酯-80(I)。
所述山梨醇失水用的酸性催化剂为硫酸、磷酸、亚磷酸或者是对甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亚磷酸的酸式盐，或者是富含氢质子的固体酸；催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5～5％；反应温度50～180℃，真空度为700～759mmHg；所得的失水山梨醇羟值为1000～1300mgKOH/g，最好为1050～1200mg KOH/g。
所述失水山梨醇与环氧乙烷聚合所用的碱性催化剂为碱金属(C1～C4)烷氧基化合物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物；催化剂的加入量为山梨醇重量的0.1％～2.0％，优化比例为0.5～1.5％，最好为0.9～1.2％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15～0.18，最好为1∶0.16～0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90～170℃，优化温度为100～150℃，最好为110～120℃。
所述失水山梨醇聚氧乙烯醚的羟值为145～155mgKOH/g，平均分子量为1020～1050。
所述油酸的纯度不小于90％；失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸的重量比为1∶0.28～0.35，最好是1∶0.30～0.33；所用的酯化催化剂为氢氧化钠、磷酸钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸，或者是对甲苯磺酸；催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸重量之和的0.1～2.0％，最好为0.5～1.2％；酯化反应温度随所用催化剂的不同而有所变化，为80～240℃；酯化反应时间通常为6～12小时。
本发明所述的聚山梨酯-80(I)的新合成方法与以往工艺相比有以下优点：
一、本发明聚山梨酯-80(I)生产过程中，失水山梨醇中聚合物(糖苷)含量≤0.5％，聚乙二醇含量≤0.01％，聚氧乙烯油酸酯含量≤0.01％；二是油酸的含量≥90％；三是产品的色度(APHA)≤50。纯度高、有害杂质少、色泽浅等优越性质，使产品的乳化和增溶性能更加完美，产品质量容易达到注射级的要求。
二、本发明合成聚山梨酯-80(I)，具有工艺操作方便、可控性强、产品质量容易控制和稳定性好等优点。
三、本发明合成的聚山梨酯-80(I)，与市售同类产品相比相同浓度下具有更低的溶血率，作为注射用辅料具有可以预见的、更好的临床使用安全性。
为了进一步说明本发明，列举了比较例，即用传统方法合成聚山梨酯-80；列举了比较例、实施例、进口产品及市售产品溶血性研究数据。为了便于比较，比较例及实施例相关物化数据列于表1；溶血性研究数据和结果列于表2及附图1。
比较例1 聚山梨酯-80的合成
比较例1.1 失水山梨醇单油酸酯的合成
将350g70％山梨醇投入酯化釜中，在100～120℃脱水3h，降温至80℃时，加入2.45g亚磷酸，在750mmHg真空度和105～110℃下搅拌反应5小时，得到失水山梨醇；再在酯化釜中加入440g油酸(纯度95.6％)和5gNa0H，在200℃下进行酯化反应10小时，得到失水山梨醇单油酸酯。
比较例1.2 聚山梨酯-80的合成
将220克失水山梨醇单油酸酯和1.5gKOH投入聚合反应釜中，在110℃下加入环氧乙烷462g，进行加成反应，通过中和、过滤等后处理，得到聚山梨酯-80。
比较例2 聚山梨酯-80的合成
比较例2.1 失水山梨醇单油酸酯的合成
将350g70％山梨醇、480g油酸、2.8g亚磷酸、4.2gNaOH投入酯化釜中，在100～120℃脱水3h，然后逐步升温至230℃下进行酯化反应10小时，得到失水山梨醇单油酸酯。
比较例2.2 聚山梨酯-80的合成
与比较例1.2一致。
表1.相同原料、不同工艺条件下制备的聚山梨酯-80的质量比较
| 试验例 | 油酸(％) | 糖苷(％) | 聚乙二醇(％) | 聚氧乙烯油酸酯(％) | 羟值(mgKOH/g) | 皂化值(mgKOH/g) | 色度(APHA) | V25(mm2/s) |
| 实施例3.1 | 90.5 | 0.15 | 0.006 | 0.004 | 72.80 | 51.20 | ＜50 | 355.3 |
| 实施例3.2 | 90.5 | 0.09 | 0.002 | 未检测出 | 70.20 | 52.30 | ＜30 | 358.6 |
| 实施例3.3 | 90.5 | 0.20 | 0.003 | 0.001 | 71.50 | 51.60 | ＜50 | 356.2 |
| 实施例3.4 | 95.6 | 0.19 | 0.002 | 未检测出 | 70.20 | 52.30 | ＜20 | 358.6 |
| 实施例3.5 | 95.6 | 0.14 | 0.004 | 0.003 | 73.20 | 53.00 | ＜20 | 357.5 |
| 实施例3.6 | 95.6 | 0.14 | 0.005 | 0.003 | 74.10 | 52.80 | ＜30 | 360.8 |
| 实施例3.7 | 90.5 | 0.10. | 0.005 | 0.004 | 71.08 | 52.50 | ＜50 | 372.3 |
| 实施例3.8 | 90.5 | 0.13 | 0.008 | 0.005 | 73.50 | 51.80 | ＜50 | 375.5 |
| 比较例1 | 95.6 | 9.60 | 4.40 | 2.30 | 73.03 | 53.20 | ＜300 | 442.1 |
| 比较例2 | 95.6 | 10.20 | 3.60 | 2.20 | 71.15 | 53.60 | ＜450 | 459.6 |
具体实施方式
为了更好的说明本发明，我们列举下列实施例，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例1 失水山梨醇的合成
实施例1.1 将3500g70％山梨醇投入釜中，100～120℃脱水3h，降温至80℃时，加入120ml20％硫酸水溶液，在750mmHg真空度和105～110℃下搅拌反应5小时；用20％的氢氧化钠水溶液中和至中性，活性碳脱色，过滤，减压蒸干水份，真空干燥，得到白色固体失水山梨醇，羟值1100mgKOH/g。
实施例1.2 与实施例1.1基本相同，但有如下改变，用24.5g亚磷酸代替120ml20％硫酸水溶液，得到的失水山梨醇羟值为1092mgKOH/g。
实施例1.3 与实施例1.1基本相同，但有如下改变，用24.5g对甲苯磺酸代替120ml20％硫酸水溶液，得到的失水山梨醇羟值为1051mgKOH/g。
实施例1.4 与实施例1.1基本相同，但有以下改变，所用的酸性催化剂为磷酸，加入量为12.3g；反应温度50～60℃，真空度为700mmHg，得到的失水山梨醇羟值为1064mgKOH/g。
实施例1.5 与实施例1.1基本相同，但有以下改变：所述酸性催化剂的加入量为36.8g；反应温度170～180℃，真空度为759mmHg，得到的失水山梨醇羟值为1096mgKOH/g。
实施例1.6 与实施例1.1基本相同，但有以下改变：所述酸性催化剂的加入量为19.6g，得到的失水山梨醇羟值为1076mgKOH/g。
实施例2 失水山梨醇聚氧乙烯醚的合成
实施例2.1 在耐压反应釜中加入102g失水山梨醇和1.0g NaOH(或KOH)固体，用氮气置换后升温至90℃，慢慢加入环氧乙烷618g，在110℃、0.4MPa下反应，至压力不再降低，降温出料，用10g 600NS中和，真空脱水，过滤，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为151.5mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例2.2 与实施例2.1基本相同，但有如下改变，用3.3g30％的KH(或NaH)的矿物油溶液代替1.0g NaOH(或KOH)固体，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为149.2mgKOH/g，色度APHA＜20。
实施例2.3 与实施例2.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为146.8mgKOH/g，色度APHA＜20。
实施例2.4 与实施例2.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的2.0％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.18；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为170℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为148.8mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例2.5 与实施例2.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.5％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为151.2mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例2.6 与实施例2.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的1.2％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为153.0mgKOH/g，色度APHA＜40。
实施例3 聚山梨酯-80的合成
以下不同方法得到的聚山梨酯-80，其主要物化数据列于表1。
实施例3.1 在反应釜中加入412g实施例2制得的失水山梨醇聚氧乙烯醚、132g油酸(90.5％)和5gNaH2PO3，氮气吹鼓下于220℃搅拌反应5h，降至室温，用脱色土和硅藻土处理，过滤，得到高纯度的聚山梨酯-80。
实施例3.2 与实施例3.1基本相同，但有如下改变，用5g亚磷酸代替5g NaH2PO3。
实施例3.3 与实施例3.1基本相同，但有如下改变，用5g对甲苯磺酸一水合物代替5g NaH2PO3。
实施例3.4 与实施例3.1基本相同，但有如下改变，所用油酸纯度为95.6％。
实施例3.5 与实施例3.4基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90℃。
实施例3.6 与实施例3.4基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的2.0％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.18；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为170℃。
实施例3.7 与实施例3.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.5％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃。
实施例3.8 与实施例3.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的1.2％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例4，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为硫酸氢钠；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5％；
反应温度50～60℃，真空度为700mmHg。
实施例5，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为磷酸二氢钠；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的1.5％；
反应温度170～180℃，真空度为759mmHg。
实施例6，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为亚磷酸二氢钠；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.8％。
实施例7，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为富含氢质子的固体酸；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的1.2％。
实施例8，与实施例2.1基本相同，但有以下改变：
所用的碱性催化剂为碱金属C1～C4烷氧基化合物之一甲醇钠；
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为120℃。
实施例9，与实施例2.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.9％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃。
实施例10，与实施例2.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例11，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90℃。
实施例12，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的2.0％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.18；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为170℃。
实施例13，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.5％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃。
实施例14，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
酯化催化剂的加入量为失水山梨醇醚及油酸重量之和的1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例15，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
酯化催化剂为Na3PO4，酯化催化剂加入量的加入量为失水山梨醇醚及油酸重量之和的1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例16，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
酯化催化剂为NaOH，酯化催化剂加入量的加入量为失水山梨醇醚及油酸重量之和的0.5％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
溶血性研究
本发明采用紫外分光光度法平行测定了聚山梨酯-80A、B、C和D四种聚山梨酯-80的溶血率，并比较了它们的差异，作为对本发明产品高纯度聚山梨酯-80的进一步说明。
四种聚山梨酯-80的来源和合成工艺见表2。
表2 试验用聚山梨酯-80样品情况表
| 试样名称及编号 | 试样批号 | 试样级别 | 生产工艺 | 试样来源 |
| 聚山梨酯-80A | 20090816A | 拟药用注射级 | 实施例3.4 | 本发明 |
| 聚山梨酯-80BPolysorbate80(HX) | 807367D | 药用注射级 | 未知 | 日本NOF公司 |
| 聚山梨酯-80C | 20090816B | 药用口服、外用 | 比较例1 | 本发明 |
| 聚山梨酯-80D | -- | 试剂 | 未知 | 上海化学试剂供应站购 |
实验过程：
1、取家兔血浆，反复离心以清洗血细胞，取下层沉淀物，用生理盐水配制成浓度2％的血细胞悬液。
2、在离心管中分别定量加入生理盐水、2.5％试样溶液和2％红细胞悬液，置于37℃恒温箱恒温3小时。
3、各管溶液离心，取上层清液，在540nm波长处用紫外分光光度计扫描。用下式计算各试样的溶血率：
溶血率(％)＝(ODt-ODnc)/(ODpc-ODnc)×100％
式中：ODt——试验管吸光度
ODnc——阴性对照管吸光度
ODpc——阳性对照管吸光度。
4、以聚山梨酯-80浓度为横坐标，溶血率为纵坐标，将上述试验结果拟合成图1所示的曲线。
试验结果显示，聚山梨酯-80的溶血率与浓度成正相关。样品A的浓度小于0.2％时，溶血率不大于10％，当浓度大于0.2％时开始明显产生溶血作用；样品B的浓度超过0.1％时，溶血现象就明显增强；样品C和D的溶血现象更加突出，特别是样品C，在各个浓度范围溶血率均大于90％，显示其安全性极差。
令人惊奇的是，上述试验结果说明，用本发明工艺生产的高纯度聚山梨酯-80与传统工艺产品和市售产品相比均具有明显低的溶血现象，显示了本发明的先进性和优越性。
Claims (9)
1.一种高纯度聚山梨酯-80的合成方法，所述的聚山梨酯-80(I)为失水山梨醇乙氧基化合物与油酸的部分酯化产物，其特征在于，合成步骤如下：
(1).以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，得到失水山梨醇(II)；
(2).失水山梨醇(II)在碱性催化剂的作用下，与环氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)；其中环氧乙烷的加成数为20；
(3).失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与高纯度油酸在酯化催化剂作用下反应，再精制后，得到高纯度聚山梨酯-80(I)
其中所述的高纯度油酸的纯度不小于90％。
2.根据权利要求1所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，
所用的酸性催化剂为硫酸、磷酸、亚磷酸或者是对甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亚磷酸的酸式盐，或者是富含氢质子的固体酸；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5～1.5％；
反应温度50～180℃，真空度为700～759mmHg；
所得的失水山梨醇羟值为1000～1300mgKOH/g。
3.根据权利要求2所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.8～1.2％；
所得的失水山梨醇羟值为1050～1200mgKOH/g。
4.根据权利要求1所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所用的碱性催化剂为碱金属C1～C4烷氧基化合物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物；所述碱性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.1％～2.0％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15～0.18；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90～170℃。
5.根据权利要求1所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所述碱性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5％～1.5％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16～0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为100～150℃。
6.根据权利要求1所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，
所用的碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.9～1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为110～120℃；
环氧乙烷与失水山梨醇在碱性催化剂作用下反应，所得到失水山梨醇聚氧乙烯醚的羟值为145～155mgKOH/g，平均分子量为1020～1050。
7.根据权利要求1所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸的重量比为1∶0.28～0.35；所用的酯化催化剂为氢氧化钠、磷酸钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸，或者是对甲苯磺酸；酯化催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸重量之和的0.1～2.0％；酯化反应温度为80～240℃；酯化反应时间为6～12小时。
8.根据权利要求1～7之一所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所述失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸的重量比为1∶0.30～0.33；所用的酯化催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚(III)与油酸重量之和的0.5～1.2％。
9.根据权利要求8所述的高纯度聚山梨酯-80的合成方法，其特征在于，所得到的高纯度聚山梨酯-80(I)具有以下特征：
聚二乙醇含量≤0.01％；
聚氧乙烯油酸酯含量≤0.01％；
糖苷含量≤0.5％；
色度≤50；
油酸含量≥90％。
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