CN101983977B - 注射用聚山梨酯-80的合成方法 - Google Patents
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Abstract
注射用聚山梨酯80(Ⅰ)的合成方法：(1)以山梨醇为原料在酸性催化剂和真空状态下部分失水，经三次结晶提纯得到高纯度一失水山梨醇(Ⅱ)；(2)进一步失水后经减压蒸馏提纯得到高纯度二失水山梨醇(Ⅲ)；(3)高纯度一失水山梨醇(Ⅱ)和高纯度二失水山梨醇(Ⅲ)按比例混合后得到的高纯度失水山梨醇(Ⅳ)在碱性催化剂与环氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)；(4)失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)与高纯度油酸在酯化催化剂作用下反应再精制后得到注射用聚山梨酯80(Ⅰ)。本发明液相色谱图仅有两个主产物峰，无其它杂质峰；与传统工艺产品比较纯度更高、工艺更稳定、可控、质量满足注射用要求，具有更可靠的临床使用安全性。
Description
技术领域
本发明涉及一种化工合成方法，具体涉及一种注射用(高纯度)聚山梨酯-80(I)的合成方法。
背景技术
聚山梨酯-80(I)，也称聚氧乙烯(20)失水山梨醇单油酸酯，它是一种亲水型非离子表面活性剂，由于其具有较好的助溶作用，在制备难溶性药物的注射剂时，常用作助溶剂、乳化剂和稳定剂。
文献报道的(I)的合成方法通常有以下两种：
方法一：山梨醇与油酸在碱性催化剂作用下同时发生脱水和酯化反应，得到失水山梨醇单油酸酯，再与约20摩尔份数环氧乙烷缩合反应，得到聚山梨酯-80(I)。
方法二：山梨醇在酸性或碱性催化剂作用下先脱水，得到失水山梨醇，再与油酸酯化得到失水山梨醇单油酸酯，最后与约20摩尔份数环氧乙烷缩合反应，得到聚山梨酯-80(I)。
上述方法有如下几方面的共同缺点：
一是上述方法中山梨醇在失水反应过程中除产生一失水山梨醇和二失水山梨醇(异山梨醇)外，同时产生分子内多失水和分子间失水反应，产生大量的山梨醇聚合物(糖苷)，通常含量在8％以上；这些山梨醇聚合物进一步与脂肪酸、环氧乙烷等反应产生不希望的醚酯类产物，含量在10％左右。
二是上述方法所用油酸中油酸的含量通常只有70～80％，其它还含有包括肉豆蔻酸、棕榈酸、棕榈油酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸等不希望的其他脂肪酸，这些脂肪酸与失水山梨醇、聚山梨醇、环氧乙烷反应产生不希望的醚酯类产物，含量在20～30％。
三是失水山梨醇单油酸酯在与环氧乙烷聚合时，环氧乙烷与体系中的微量水分聚合，产生副产物低分子量的聚乙二醇，通常含量在3％以上；
四是在生产失水山梨醇单油酸酯的过程中，会有少量的未反应油酸，再进行环氧乙烷加成反应得到的聚山梨酯80(I)时，产品中将含2～3％的聚氧乙烯油酸酯；
五是上述方法合成的聚山梨酯80(I)色泽差，为黄色至棕黄色，不符合注射使用要求；
六是希望的有效物含量仅为60-70％，副产物及杂质含量高，在药学应用上存在局限性，不符合注射使用要求；
七是生产操作可塑性差，产品质量不易控制。
一些不同的中药注射液在临床使用中发生的不良反应，大多与使用低质量、低纯度、不符合注射使用要求的聚山梨酯80相关。可见，提供一种注射用聚山梨酯-80(I)的合成方法已经成为十分紧迫的科研课题。
本申请人曾申请了一种“高纯度聚山梨酯80的合成方法”(申请号：200910035922.5)，通过该方法合成的聚山梨酯80，其纯度得到很大提高，产品质量容易达到注射级的要求、质量容易控制和稳定性好，作为注射用辅料使用具有可预见的、临床使用安全性。但要达到理想的纯度和注射用要求，仍然需要进一步研究和改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种注射用聚山梨酯-80(I)的合成方法。注射用山梨酯-80(I)为：高纯度失水山梨醇(IV)和大约20摩尔倍数的环氧乙烷加成聚合产物失水山梨醇聚氧乙烯醚(20)(V)，与主要为油酸的脂肪酸(油酸含量大于90％)部分酯化的混合物。通过该方法合成的聚山梨酯-80(I)副产物含量更低、纯度更高、工艺更稳定、可控、质量满足注射用要求，具有更可靠的临床使用安全性。
所述的高纯度失水山梨醇(IV)中：一失水山梨醇与二失水山梨醇(异山梨醇)的总含量大于99％；
本发明的特征在于，注射用聚山梨酯-80(I)合成所用的失水山梨醇为高纯度一失水山梨醇(II)与高纯度二失水山梨醇(异山梨醇)(III)按质量比0.25～4∶1混合而得到，失水山梨醇中一失水山梨醇与二失水山梨醇(异山梨醇)总含量大于99％；失水山梨醇聚氧乙烯醚(20)(V)中的失水山梨醇和环氧乙烷共聚的“20摩尔倍数”是指“大约20摩尔倍数”，具体为17～24摩尔倍数；所用的油酸为高纯度油酸，其油酸含量大于90％；
本发明的特征还在于，合成步骤及方法为：
首先以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下部分失水，经结晶提纯得到高纯度的一失水山梨醇(II)；前述失水产物或结晶母液进一步部分失水，经减压蒸馏提纯得到二失水山梨醇(III)，(II)和(III)按一定比例混合后得到高纯度失水山梨醇(IV)。
其次，高纯度失水山梨醇(IV)在碱性催化剂作用下，与环氧乙烷聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)。
再次，失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)与油酸在酯化催化剂作用下，经中和、吸附、过滤、除热源处理，再经孔径0.22μm的精密滤棒进行无菌过滤得到注射用聚山梨酯80(I)。
所述的高纯度一失水山梨醇(II)中一失水山梨醇与二失水山梨醇(异山梨醇)总含量大于99％，且一失水山梨醇含量大于96％。
所述的高纯度的二失水山梨醇(III)中二失水山梨醇(异山梨醇)与一失水山梨醇总含量大于99％且一失水山梨醇含量大于96％。
所述的高纯度失水山梨醇(IV)由高纯度一失水山梨醇(II)和高纯度二失水山梨醇(异山梨醇)(III)按一定质量比混合而得到，其质量混合比为0.25～4∶1，优选为0.5～2.5∶1，最好为0.7～2.0∶1；高纯度失水山梨醇(IV)中一失水山梨醇与二失水山梨醇(异山梨醇)的总含量大于99％。
所述的失水山梨醇聚氧乙烯醚(20)(V)中所聚合的环氧乙烷与高纯度失水山梨醇(IV)的重量比为1∶0.14～0.20，优选为1∶0.15～0.18，最好为1∶0.16～0.17。
所述的制备高纯度一失水山梨醇(II)和高纯度二失水山梨醇(异山梨醇)(III)所用酸性催化剂为硫酸、磷酸、亚磷酸或者是对甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亚磷酸的酸式盐，或者是富含氢质子的固体酸；酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5～1.5％，优选为0.8～1.2％；
失水反应温度50～180℃，真空度为700～759mmHg。
所述的高纯度一失水山梨醇(II)的精制方法为在低级醇溶液中进行多次结晶的方法。最好在甲醇溶液中多次结晶。
所述的高纯度二失水山梨醇(异山梨醇)(III)的精制方法为真空精馏提纯的方法。
所述的制备失水山梨醇聚氧乙烯醚(20)(V)所用的催化剂为碱性催化剂，具体为碱金属C1～C4烷氧基化合物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物；所述碱性催化剂的加入量为高纯度失水山梨醇(IV)重量的0.1％～2.0％，优选为0.5％～1.5％，最好为0.9～1.2％；环氧乙烷与高纯度失水山梨醇(IV)的反应温度为90～170℃，优选为100～150℃，最好为110～120℃。
所述的注射用聚山梨酯-80(I)合成所用的油酸的纯度不小于90％，优选为不小于95％，最好为不小于99％。
所述的注射用聚山梨酯-80(I)合成，失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)与油酸的重量比为1∶0.28～0.35，优选为1∶0.30～0.33。
所述的注射用聚山梨酯-80(I)合成，所用的酯化催化剂为氢氧化钠、磷酸钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸，或者是对甲苯磺酸；酯化催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚(V)与油酸重量之和的0.1～2.0％，优选为0.5～1.2％；酯化反应温度随所用催化剂的不同而有所变化，为80～240℃，优选为150～220℃；酯化反应时间为6～12小时。
本发明所述的注射用聚山梨酯-80(I)的合成方法与以往工艺相比有以下优点：
一、本发明聚山梨酯-80(I)的合成方法，通过对一失水山梨醇和二失水山梨醇进行精制提纯后再混合制备失水山梨醇用于后续工序的合成，有效的去除了其中的糖苷和未反应山梨醇，糖苷含量为0，保证了用于乙氧基化的中间体失水山梨醇纯度大于99％。
二、本发明的合成步骤保证了中间产品游离聚乙二醇含量(≤0.01％)和终产品中聚氧乙烯油酸酯含量(≤0.01％)更低。
三、本发明所用的油酸为高纯度油酸，含量含量≥90％，其他脂肪酸酯类产物含量更低(≤10％)。
四、本发明得到的聚山梨酯80纯度高、色泽浅(APHA≤50)、杂质含量更少，流动性好、冻点低，产品质量完全符合欧美发达国家药典标准。
五、本发明合成聚山梨酯-80(I)，具有工艺操作、产品质量更容易控制，工艺、质量稳定性更好。
六、本发明得到的聚山梨酯80，其皂化液液相色谱分析显示只有两个主成份特征峰，无其它杂质峰。
七、本发明合成的聚山梨酯-80(I)进行动物全身用药的过敏性、血管刺激性和溶血性试验，结果提示本发明样品安全性好，可用于注射制剂。本发明注射用聚山梨酯80以10mg/ml的浓度用于静脉给药，不会导致家兔血管的病理改变；以1％浓度体内给药均不会引起血管内溶血；1.2％以下浓度给药不会造成豚鼠的过敏反应。
为了进一步说明本发明，列举了比较例，即用传统方法合成聚山梨酯-80；列举了比较例、实施例、进口产品及市售产品的安全性研究数据。为了便于比较，比较例及实施例相关物化数据列于表1；安全性研究结果列于实施例后。
比较例1聚山梨酯-80的合成
比较例1.1失水山梨醇单油酸酯的合成
将350g70％山梨醇投入酯化釜中，在100～120℃脱水3h，降温至80℃时，加入2.45g亚磷酸，在750mmHg真空度和105～110℃下搅拌反应5小时，得到失水山梨醇；再在酯化釜中加入440g油酸(纯度95.6％)和5gNaOH，在200℃下进行酯化反应10小时，得到失水山梨醇单油酸酯。
比较例1.2聚山梨酯-80的合成
将220克失水山梨醇单油酸酯和1.5gKOH投入聚合反应釜中，在110℃下加入环氧乙烷462g，进行加成反应，通过中和、过滤等后处理，得到聚山梨酯-80。
比较例2聚山梨酯-80的合成
比较例2.1失水山梨醇单油酸酯的合成
将350g70％山梨醇、480g油酸、2.8g亚磷酸、4.2gNaOH投入酯化釜中，在100～120℃脱水3h，然后逐步升温至230℃下进行酯化反应10小时，得到失水山梨醇单油酸酯。
比较例2.2聚山梨酯-80的合成
与比较例1.2一致。
附图说明
图1为本发明注射用聚山梨酯80皂化液液相色谱图。
具体实施方式
为了更好的说明本发明，我们列举下列实施例，但本发明并不仅限于下述实施例。
实施例1一失水失水山梨醇的合成
实施例1.1在2000毫升三口瓶中加入1400g山梨醇(70％)，100～120℃真空脱水3小时。降温到80℃，加入50g 20％硫酸水溶液，真空、脱水反应，真空度750mmHg，脱水温度105～120℃，时间5小时；用20％的氢氧化钠水溶液中和至中性，加入活性炭脱色、过滤、真空干燥得到失水山梨醇粗品，粗品经液相色谱分析，含量73.74％。将制得的1，4-失水山梨醇粗品800g，与甲醇混合进行一次结晶、二次结晶和三次结晶，三次结晶产物含量为99.25％(其中一失水山梨醇含量为97.46％)。
实施例1.2与实施例1.1基本相同，但有如下改变，用10g的亚磷酸代替48ml20％硫酸水溶液，得到的产物含量99.21％(其中一失水山梨醇含量为97.28％)。
实施例1.3与实施例1.1基本相同，但有如下改变，用10g对甲苯磺酸代替120ml20％硫酸水溶液，得到的产物含量99.20％(其中一失水山梨醇含量为96.88％)。
实施例1.4与实施例1.1基本相同，但有以下改变，所用的酸性催化剂为磷酸，加入量为10g；反应温度50～60℃，真空度为700mmHg，得到的产物含量99.50％(其中失水山梨醇含量为97.32％)。
实施例1.5与实施例1.1基本相同，但有以下改变：所述酸性催化剂的加入量为35g；反应温度170～180℃，真空度为759mmHg，得到的产物含量为99.12％(其中一失水山梨醇含量为97.18％)。
实施例1.6与实施例1.1基本相同，但有以下改变：所述酸性催化剂的加入量为75g，得到的产物含量为99.26％(其中一失水山梨醇含量为97.38％)。
实施例2二失水山梨醇的合成
实施例2.1在2000毫升三口瓶中加入1400g山梨醇(70％)，100～120℃真空脱水3小时。降温到80℃，加入50g 20％硫酸水溶液，真空、脱水反应，真空度750mmHg，脱水温度105～120℃，时间5小时；继续升温至150～170℃脱水反应6小时，用20％的氢氧化钠水溶液中和至中性，加入活性炭脱色、过滤、真空干燥得到二失水山梨醇粗品，粗品经液相色谱分析，含量63.2％。将制得的二失水山梨醇粗品，进行减压蒸馏，真空度759mmHg，收集175～185℃馏分，即为二失水山梨醇(异山梨醇)，其含量为99.86％(其中二失水山梨醇含量为97.58％)。
实施例2.2与实施例2.1基本相同，但有如下改变，用10g的亚磷酸代替48ml20％硫酸水溶液，得到的产物含量99.29％(其中二失水山梨醇含量为97.66％)。
实施例2.3与实施例2.1基本相同，但有如下改变，用10g对甲苯磺酸代替120ml20％硫酸水溶液，得到的产物含量99.050％(其中二失水山梨醇含量为96.17％)。
实施例2.4与实施例2.1基本相同，但有以下改变，所用的酸性催化剂为磷酸，加入量为10g；反应温度50～60℃，真空度为700mmHg，得到的产物含量99.20％(其中失水山梨醇含量为96.39％)。
实施例2.5与实施例2.1基本相同，但有以下改变：所述酸性催化剂的加入量为35g；反应温度170～180℃，真空度为759mmHg，得到的产物含量为99.45％(其中二失水山梨醇含量为96.48％)。
实施例2.6与实施例2.1基本相同，但有以下改变：所述酸性催化剂的加入量为75g，得到的产物含量为99.86％(其中二失水山梨醇含量为97.89％)。
实施例2.7与实施例2.1基本相同，但有以下改变：将所用的山梨醇(70％)改为实施例1中收集的母液混合物，得到的产物含量为99.55％(其中二失水山梨醇含量为98.28％)。
实施例3失水山梨醇聚氧乙烯醚的合成
实施例3.1在耐压反应釜中加入51g一失水山梨醇、51g二失水山梨醇和1.0g NaOH(或KOH)固体，用氮气置换后升温至90℃，慢慢加入环氧乙烷618g，在110℃、0.4MPa下反应，至压力不再降低，降温出料，用1.2g冰醋酸和10g 600NS中和吸附，真空脱水，过滤，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为152.2mgKOH/g，色度APHA＜20。
实施例3.2与实施例3.1基本相同，但有如下改变，用3.3g30％的KH(或NaH)的矿物油溶液代替1.0g NaOH(或KOH)固体，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为151.2mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例3.3与实施例3.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为141.8mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例3.4与实施例3.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的2.0％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.18；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为170℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为163.1mgKOH/g，色度APHA＜20。
实施例3.5与实施例3.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.5％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为151.2mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例3.6与实施例3.1基本相同，但有以下改变：碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的1.2％；环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃，得到的失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为153.0mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例3.7与实施例3.1基本相同，但有如下改变，一失水山梨醇与二失水山梨醇重量比为2∶1，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为167.1mgKOH/g，色度APHA＜20。
实施例3.8与实施例3.1基本相同，但有如下改变，一失水山梨醇与二失水山梨醇重量比为4∶1，环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.14，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为155.3mgKOH/g，色度APHA＜20。
实施例3.9与实施例3.1基本相同，但有如下改变，一失水山梨醇与二失水山梨醇重量比为0.3∶1，环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.2，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚，测羟值为153.6mgKOH/g，色度APHA＜30。
实施例4聚山梨酯-80的合成
以下不同方法得到的聚山梨酯-80，其主要物化数据列于表1。
实施例4.1在反应釜中加入412g实施例3制得的失水山梨醇聚氧乙烯醚、132g油酸(90.5％)和5gNaH2PO3，氮气吹鼓下于220℃搅拌反应5h，降至室温，用脱色土和硅藻土处理，过滤，经0.22μ滤芯过滤除菌除热源，得到注射用聚山梨酯-80。
实施例4.2与实施例4.1基本相同，但有如下改变，用5g亚磷酸代替5g NaH2PO3。
实施例4.3与实施例4.1基本相同，但有如下改变，用5g对甲苯磺酸一水合物代替5gNaH2PO3。
实施例4.4与实施例4.1基本相同，但有如下改变，所用油酸纯度为95.6％。
实施例4.5与实施例4.1基本相同，但有如下改变，纯度为99.3％。
实施例4.6与实施例4.4基本相同，但有如下改变，失水山梨醇聚氧乙烯醚与油酸重量比为1∶0.30。
实施例4.7与实施例4.4基本相同，但有以下改变：失水山梨醇聚氧乙烯醚与油酸重量比为1∶0.35。
表1.相同原料、不同工艺条件下制备的聚山梨酯-80的质量比较
实施例5，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为硫酸氢钠；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5％；
反应温度50～60℃，真空度为700mmHg。
实施例6，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为磷酸二氢钠；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的1.5％；
反应温度170～180℃，真空度为759mmHg。
实施例7，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为亚磷酸二氢钠；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.8％。
实施例8，与实施例1.1基本相同，但有以下改变：
所用的酸性催化剂为富含氢质子的固体酸；
所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的1.2％。
实施例9，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
所用的碱性催化剂为碱金属C1～C4烷氧基化合物之一甲醇钠；
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为120℃。
实施例10，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.9％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃。
实施例11，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例12，与实施例4.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.1％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.15；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为90℃。
实施例13，与实施例4.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的2.0％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.18；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为170℃。
实施例14，与实施例4.1基本相同，但有以下改变：
碱性催化剂的加入量为失水山梨醇重量的0.5％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.16；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为130℃。
实施例15，与实施例4.1基本相同，但有以下改变：
酯化催化剂的加入量为失水山梨醇醚及油酸重量之和的1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例16，与实施例4.1基本相同，但有以下改变：
酯化催化剂为Na3PO4，酯化催化剂加入量的加入量为失水山梨醇醚及油酸重量之和的1.2％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
实施例17，与实施例3.1基本相同，但有以下改变：
酯化催化剂为NaOH，酯化催化剂加入量的加入量为失水山梨醇醚及油酸重量之和的0.5％；
环氧乙烷与失水山梨醇的重量比为1∶0.17；环氧乙烷与失水山梨醇的反应温度为150℃。
聚山梨酯80皂化液液相色谱检测
检测目的：检测产品纯度。
检测仪器：岛津LC-20AT液相色谱仪，RID-10A型折光视差检测器。
实验条件
色谱柱：Aminex HPX-87H ion Exclusion Column(7.8×300mm)
柱温：55℃恒温；
流动相：0.5‰硫酸水溶液；流速：0.60mL/min；
进样量：10μL。
实验方法
称取1g聚山梨酯80样品置于100mL锥形瓶中，加入20mL20g/L氢氧化钠甲醇溶液，安装好回流冷凝管，在80℃水浴上回流皂化反应35min，反应完毕后，将冷凝管去掉，加入50mL水，摇匀。用5％的盐酸水溶液将溶液调至中性偏酸性，用20mL正庚烷在分液漏斗中萃取，检测水相。
安全性研究
进行了本发明聚山梨酯80全身用药的过敏性、血管刺激性和溶血性试验，作为对本发明产品注射用聚山梨酯-80的进一步说明。
1、实验过程
1.1血管刺激性试验：取健康家兔3只，分别将动物固定于兔固定箱内，左右耳缘静脉分别无菌注射0.9％氯化钠注射液及1％的1号样品2.5ml/kg。每天用药量均分两次给予，上午和下午各给一次，相邻两次间隔时间约6h，连续给药7天，0.9％氯化钠注射液给药量同受试药，肉眼观察注射局部情况。于末次给药后24小时，将动物处死，并进行组织切片检查。
1.2体外溶血性试验：常规制备2％的兔红细胞悬液适量备用，药物浓度分别为0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％。置37℃水浴中，3小时后取出观察溶血情况并拍照记录。
1.3全身用药的过敏性试验
取体重250-300g健康豚鼠132只，按体重随机分为2组，即阴性对照组，阳性对照组，每组各设4个浓度组，每组6只，雌、雄各半。阴性对照组以0.9％氯化钠注射液致敏，并以该注射液进行攻击；阳性对照组预先以4％鸡蛋清致敏，并以该试剂进行攻击；各组首先隔日腹腔注射药液0.5ml/只，共注射3次，然后将每组豚鼠均分为2小组，其中1小组豚鼠在第1次腹腔注射药液后第14天经前肢静脉注射原药液1ml/只(样品均加0.04％伊文思蓝，过0.2μm微孔滤膜)；另1小组豚鼠于第1次腹腔注射药液后第21天经前肢静脉注射原药液1ml/只(样品均加0.04％伊文思蓝，过0.2μm微孔滤膜)。观察静脉注射原药液后30分钟内的豚鼠过敏症状，并按评分标准进行评分。
2、结果
2.1血管刺激性试验：以0.9％氯化钠注射液为对照，注射药物的家兔静脉血管形态学无明显差异，未见药物毒性所致的病理形态学改变。
2.2体外溶血性试验：0.2％，0.4％，0.6％，0.8％，1.0％浓度下均不产生溶血，阴性对照组均不产生溶血，阳性对照组全部溶血。
2.3过敏性试验：各剂量组经三次腹腔注射相应剂量药物后，豚鼠无明显反应，于第14天与第21天分组进行前肢静脉注射前，无一死亡。
样品浓度为0.3％、0.6％、1.2％时豚鼠无过敏反应，2.4％时豚鼠有轻微过敏反应。
第1次腹腔注射药液后第21天，各组豚鼠经前肢静脉给予相应剂量药物后，阳性对照鸡蛋清组全部死亡，阴性对照生理盐水组全部存活，存活豚鼠均无明显过敏反应。
3、结论
3.1注射用聚山梨酯80适当用量静脉给药，不会引起明显的血管伤害反应。
3.2聚山梨酯80适当浓度静脉给药，不会引起机体明显的溶血反应。
3.3聚山梨酯80在浓度1.2％以下时不引起豚鼠过敏反应，2.4％时产生轻微过敏反应，提示过敏反应与给药剂量正相关。豚鼠对发明样品反应较小，提示该样品安全性较高。
Claims (10)
1.一种注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）为失水山梨醇乙氧基化合物与油酸的部分酯化产物，其特征在于，合成步骤如下：
[1]以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下分子内部分失水，失水量1摩尔，失水产物用水稀释后中和、过滤、浓缩得一失水山梨醇粗品，粗品在低级醇中经过三次结晶得到高纯度的一失水山梨醇（Ⅱ）；
⑵ 以山梨醇为原料，在酸性催化剂的作用和真空状态下分子内部分失水，失水量2摩尔；或以（1）中收集的结晶母液真空下脱除游离溶剂和水后的浓缩物，在酸性催化剂的作用和真空状态下进一步进行分子内部分失水，失水量1摩尔；失水产物经中和、过滤、浓缩得二失水山梨醇粗品、粗品经减压蒸馏得到高纯度的二失水山梨醇（Ⅲ）；
⑶ 高纯度一失水山梨醇（Ⅱ）和高纯度二失水山梨醇（Ⅲ）按一定比例混合后得到的高纯度失水山梨醇（Ⅳ）在碱性催化剂的作用下与环氧乙烷加成聚合，得到失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ），其中环氧乙烷的用量为高纯度失水山梨醇（Ⅳ）摩尔数的17~24倍；
⑷ 失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）与高纯度油酸在酯化催化剂作用下反应再精制后得到注射用聚山梨酯80（Ⅰ）；
所述的高纯度一失水山梨醇（Ⅱ）和高纯度二失水山梨醇（Ⅲ）混合得到的高纯度失水山梨醇（Ⅳ）中，一失水山梨醇（Ⅱ）和二失水山梨醇（Ⅲ）的重量混合比为0.25~4：1。
2.根据权利要求1所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，步骤⑴与步骤⑵中所用的酸性催化剂为硫酸、磷酸、亚磷酸或者是对甲苯磺酸；或者是硫酸、磷酸、亚磷酸的酸式盐，或者是富含氢质子的固体酸；失水产物中和所用的中和剂为碱金属氢氧化物或碱金属碳酸盐。
3.根据权利要求1所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，步骤⑴中所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量的0.5~1.5%；分子内失水反应温度50~180℃，真空度为700~759mmHg；所述的结晶所用低级醇为甲醇或乙醇；结晶温度为0~40℃；
三次结晶后所得的高纯度一失水山梨醇（Ⅱ）中，一失水山梨醇（Ⅱ）与二失水山梨醇（Ⅲ）含量之和不低于99%，其中一失水山梨醇（Ⅱ）重量含量不低于96%。
4.根据权利要求1所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，步骤⑵中所述酸性催化剂的加入量为山梨醇重量或母液浓缩物的0.5~1.5%；分子内失水反应温度50~180℃，真空度为700~759mmHg；二失水山梨醇粗品减压蒸馏的温度100~200℃，真空度为700~759mmHg；
减压蒸馏后所得的高纯度二失水山梨醇（Ⅲ）中，二失水山梨醇（Ⅲ）与一失水山梨醇（Ⅱ）含量之和不低于99%，其中二失水山梨醇（Ⅲ）重量含量不低于96%。
5.根据权利要求1~4所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述高纯度失水山梨醇（Ⅳ）与环氧乙烷的加成聚合所用的碱性催化剂为碱金属C1~C4烷氧基化合物、碱金属氢化物或碱金属氢氧化物；所述碱性催化剂的加入量为高纯度失水山梨醇（Ⅳ）重量的0.1%~2.0%；所述环氧乙烷与高纯度失水山梨醇（Ⅳ）的重量比为1:0.14~0.20或摩尔比为17~24；环氧乙烷与高纯度失水山梨醇（Ⅳ）的反应温度为90~170℃。
6.根据权利要求5所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述高纯度一失水山梨醇（Ⅱ）和高纯度二失水山梨醇（Ⅲ）混合得到的高纯度失水山梨醇（Ⅳ）中，一失水山梨醇（Ⅱ）和二失水山梨醇（Ⅲ）的重量混合比为0.5~2.5：1；所述高纯度失水山梨醇（Ⅳ）与环氧乙烷的加成聚合所用的碱性催化剂的加入量为高纯度失水山梨醇（Ⅳ）重量的0.5%~1.5%；所述环氧乙烷与高纯度失水山梨醇（Ⅳ）的重量比为1:0.15~0.18或摩尔比为18~22；环氧乙烷与高纯度失水山梨醇（Ⅳ）的反应温度为100~150℃；
所得失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）羟值为145~175 mgKOH/g，色度APHA≤150。
7.根据权利要求6所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述高纯度一失水山梨醇（Ⅱ）和高纯度二失水山梨醇（Ⅲ）混合得到的高纯度失水山梨醇（Ⅳ）中，一失水山梨醇（Ⅱ）和二失水山梨醇（Ⅲ）的重量混合比为0.7~2.0：1；所述高纯度失水山梨醇（Ⅳ）与环氧乙烷的加成聚合所用的碱性催化剂的加入量为高纯度失水山梨醇（Ⅳ）重量的为0.9~1.2%；环氧乙烷与高纯度失水山梨醇（Ⅳ）的重量比为1:0.16~0.17或摩尔比为19~21；环氧乙烷与高纯度失水山梨醇（Ⅳ）的反应温度为110~120℃；
所得失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）羟值为150~170 mgKOH/g，色度APHA≤120。
8.根据权利要求1所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述油酸的纯度不小于90%；失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）与油酸的重量比为1:0.28~0.35；所用的酯化催化剂为氢氧化钠、磷酸钠、亚磷酸二氢钠、亚磷酸，或者是对甲苯磺酸；酯化催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）与油酸重量之和的0.1~2.0%；酯化反应温度为80~240℃；酯化反应时间为6~12小时。
9.根据权利要求1所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所述失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）与油酸的重量比为1:0.30~0.33；酯化催化剂的使用量为失水山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅴ）与油酸重量之和的0.5~1.2%；酯化反应温度为150~220℃。
10.根据权利要求1~4之一所述的注射用聚山梨酯80（Ⅰ）的合成方法，其特征在于，所得到的注射用聚山梨酯-80（Ⅰ）具有以下特征：
⑴ 色度（APHA）≤50；
⑵ 糖苷含量为0；
⑶ 流动性好，粘度V25(mm2/s)：340-370；
⑷ 冻点低，冻点：≤-5℃；
⑸ 脂肪酸组成中油酸含量≥90%；
⑹ 聚氧乙烯油酸酯含量≤0.01%；
⑺ 皂化液液相色谱分析显示仅有两组主成分特征峰，无其它杂质峰。
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