CN101880248B - 羟苯磺酸钙水合物的合成反应 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及制药工业中羟苯磺酸钙水合物的合成工艺。用对苯二酚与浓硫酸直接磺化后再在水溶液状态下与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物。该合成工艺操作简化，节约工业化成本；反应条件温和，产物纯度高；反应终点可控，适用于工业化大生产。

Description

羟苯磺酸钙水合物的合成反应
技术领域
本发明涉及制药工业中羟苯磺酸钙水合物的合成工艺。
背景技术
羟苯磺酸钙(Calcium Dobesilate)化学名称为2，5-二羟基苯磺酸钙，其结构式为：
Figure BSA00000143472300011
由法国Carroin公司于1971年首次上市，为国际上广泛应用的微血管循环改善剂，用于预防和治疗为玄关循环障碍引起的多种疾病。
国内外研究报道的关于该化合物的合成工艺方法大致有以下几种：(1)以对苯二酚为起始原料，经重铬酸钾与连二硫酸钾加成，在与高氯酸置换；(2)在惰性气体氮的保护下，对苯二酚与浓硫酸磺化，有机溶剂乙酸乙酯-乙醇共沸脱水制备；(3)利用对苯二酚在卤代烃中加入浓硫酸反应，再与碳酸钙中和制备；(4)利用对苯二酚在醚类溶剂中与浓硫酸低温下磺化，与碳酸钙中和制备；(5)利用对苯二酚与浓硫酸磺化，在有机溶剂(如乙醇)溶解状态下与碳酸钙中和制备。
但以上各试验方法均不同程度的存在污染高、收率低、工艺复杂等缺点，如(1)中所述，由于该方法合成路线长，对设备的要求高，三废难处理，对环境的污染大；(2)中由于采用了氮气进行保护，工艺复杂，产率较低，有机溶剂难以回收；(3)中由于采用了毒性较大的溶媒，不利用环境保护；(4)中采用低温操作，能源消耗大，且用易燃易爆的溶剂，不利用工业化大生产；(5)中多数步骤采用低温操作，能源消耗大，采用有机溶剂增加了药品的制造成本，且不利用环境保护；(6)产品的纯度低，不易控制对苯二酚杂质量，造成产品有一定副作用。
发明内容
本发明提供了一种羟苯磺酸钙水合物的合成工艺，用对苯二酚与浓硫酸直接磺化后再在水溶液状态下与碳酸钙中和反应制备羟苯磺酸钙水合物。该合成工艺操作简化，节约工业化成本；反应条件温和，产物纯度高；反应终点可控，适用于工业化大生产。
本发明的目的是通过以下方式实现的：将浓硫酸置反应釜中，搅拌状态下按对苯二酚与浓硫酸的重量比例范围为1∶1～1.5加入对苯二酚进行磺化反应，升温至30～100℃，并保持反应温度1～3小时，得白色粘稠物；按对苯二酚与纯化水重量比为1∶2～2.5，将纯化水加入反应釜中，搅拌下缓慢加入碳酸钙进行中和反应，至pH值达到2～7，停止加入碳酸钙；离心分离，所得滤液于搅拌状态下加热浓缩，浓缩至比重为1～1.5g/ml时，将浓缩药液于室温条件下冷却析晶，抽滤，加水洗涤后得白色结晶固体粗品，滤液回收；按粗品与纯化水的重量比1∶0.2～10将粗品与纯化水混合，搅拌，升温至30～100℃，保持温度，减压浓缩至药液比重为1～1.8g/ml时，热滤，除去不溶性杂质，在0～50℃条件下析晶，过滤，并用纯化水洗涤1～10次，使最终滤液pH值为4-6，干燥，即得高纯度的羟苯磺酸钙水合物。
如上所述的羟苯磺酸钙水合物的合成工艺：
对苯二酚与浓硫酸的重量比，优选为1∶1.2-1.5；最优选为1∶1.3。
磺化反应温度，优选为40～100℃；更优选为80～85℃。
对苯二酚与纯化水重量比为1∶2～2.5，优选为1∶2。
中和反应的pH值，优选为2～6；更优选为3.5～4.5。最终滤液pH值优选为5-6。
浓硫酸的浓度为85％-95％。
本发明羟苯磺酸钙结晶粗品的收率达到50.3％，重结晶收率达到80.2～83.5％，而且重结晶的收率更稳定。
本发明中，浓硫酸在磺化反应中既做溶剂又作反应物，实验发现，当浓硫酸的量少时，搅拌不充分导致磺化反应不完全，从而使对苯二酚超标；而当硫酸量过大时，一方面增加了中和反应碳酸钙的投料量，另外，硫酸过量，直接向磺化反应中加入纯化水时放热明显，也可影响产品质量。
本发明工艺的优点是，本发明利用对苯二酚为起始原料，常温下与浓硫酸直接进行磺化反应，浓硫酸既可作磺化剂，又可作为溶剂；其反应条件温和；不需要惰性气体的保护，不需要使用有毒的卤代烃作为溶剂，中间产物无需分离；在水溶液中用碳酸钙进行中和反应，而没有使用如乙醇等中和溶剂，简化了在加入乙醇之前降低溶液温度加入之后再升温的工艺步骤，同时还大大降低成本，且有利于环保；更重要的是，由于没有使用乙醇等有机溶剂，通过严格控制对苯二酚与纯化水的重量比，使得后续析出的羟苯磺酸钙结晶纯度提高，晶体中对苯二酚杂质含量小于0.003％，降低了因对苯二酚引起的恶心、呕吐、腹痛、窒息感、呼吸困难、呕血、血尿等副作用。
利用pH值控制碳酸钙的中和反应终点，可控性强；在精制工艺中，也不使用有机溶剂，而直接使用水作为溶媒，以保证药物的质量；利用该工艺还可提高药品的收率，产物纯度高。
通过对本工艺生产的羟苯磺酸钙水合物的产品质量分析可知，所得的羟苯磺酸钙水合物含量均大于99.8％(按无水物计算)。
通过以下实验比较中和溶剂的选择对本发明产品质量的影响：
按照本发明的工艺，选择乙醇、乙醇和水，以及水三组不同的溶剂作为中和溶剂，搅拌下加入碳酸钙进行中和反应，其他步骤同上述工艺，比较最终产品的性能，结果如下：
Figure BSA00000143472300031
由上述数据分析：用单一溶剂乙醇作为中和溶剂，其酸度较低，对苯二酚含量偏高。另外，由数据看出，随水在溶剂中所占比重增加其对苯二酚的含量在减少，酸度在增加，至于为什么随着溶剂中水所占比重的增加对苯二酚的含量下降目前无明确理论依据，这是实验意外的发现，分析原因可能是溶剂环境的影响。另外，工艺中对硫酸的投料量做了精确选择，使中和反应加入纯化水时温度变化小，避免了现有技术中使用乙醇作为中和溶剂时导致的因放热过快使乙醇挥发改变了溶剂比例，从而造成的产品质量问题。
具体实施例
实例1：
将1.2kg浓度为90％的浓硫酸置反应釜中，搅拌状态下加入1.25kg的对苯二酚，然后再加入0.4kg浓硫酸，边搅拌边升温至80℃，保温搅拌反应2小时，加入纯化水2.5kg，搅拌，缓缓加入碳酸钙，保持60℃至药液pH值至4.5时，为反应终点，停止向反应釜内加入碳酸钙；离心过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，分离硫酸钙，取滤液置浓缩釜内，加热浓缩，至药液比重为1.3g/ml时，结束浓缩，取浓缩液于室温状态下冷却析晶，过滤，得粗品约2.4kg。
将2.4kg粗品置浓缩釜中，加入纯化水0.8kg，搅拌，升温至60℃，保持温度，减压浓缩至药液比重为1.3g/ml时，热滤，除去不溶性杂质，在20℃条件下冷却析晶，过滤，并用纯化水洗涤2～3次，使滤液pH值为5，干燥，母液回收得成品0.95kg，收率(摩尔)为79.2％，测定含量大于99.8％(按无水物计算)。
成品经检测，结果如下：
Figure BSA00000143472300041
经成品检测，本品符合药品质量标准的规定。
实例2：
将1.25kg浓度为85％的浓硫酸置反应釜中，搅拌状态下加入1.25kg的对苯二酚，边搅拌边升温至70℃，保温搅拌反应1小时，加入纯化水3.0kg，搅拌，缓缓加入碳酸钙，保持60℃至药液pH值至4.5时，为反应终点，停止向反应釜内加入碳酸钙；离心过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，分离硫酸钙，取滤液置浓缩釜内，加热浓缩，至药液比重为1.3g/ml时，结束浓缩，取浓缩液于6℃条件下冷却析晶，过滤，得粗品约2.2kg。
将2.2kg粗品置浓缩釜中，加入纯化水0.8kg，搅拌，升温至60℃，保持温度，减压浓缩至药液比重为1.3g/ml时，热滤，除去不溶性杂质，在20℃条件下冷却析晶，过滤，并用纯化水洗涤2～3次，使滤液pH值为5，干燥，母液回收得成品0.94kg，收率(摩尔)为80.8％，测定含量大于99.9％(按无水物计算)。
本产品经检测，结果如下：
Figure BSA00000143472300051
经成品检测，本品符合药品质量标准的规定。
实例3：
将1.7kg浓度为90％浓硫酸置反应釜中，搅拌状态下加入1.25kg的对苯二酚，边搅拌边升温至85℃，保温搅拌反应1小时，降低反应温度至25℃，加入纯化水2.5kg，搅拌，缓缓加入碳酸钙，并缓缓升温至60℃，保温，加入碳酸钙至药液pH值至3.5时，为反应终点，停止向反应釜内加入碳酸钙；离心过滤，滤饼用纯化水进行洗涤，分离硫酸钙，取滤液置浓缩釜内，加热浓缩，至药液比重为1.3g/ml时，结束浓缩，取浓缩液于室温条件下冷却析晶，过滤，得粗品约2.5kg。
将2.5kg粗品置浓缩釜中，加入纯化水0.8kg，搅拌，升温至60℃，保持温度，减压浓缩至药液比重为1.3g/ml时，热滤，除去不溶性杂质，在6℃条件下冷却析晶，过滤，并用纯化水洗涤2～3次，使滤液pH值为5，干燥，母液回收得成品0.99kg，收率(摩尔)为82.5％，测定含量大于99.9％(按无水物计算)。
本产品经检测，结果如下：
Figure BSA00000143472300052
Figure BSA00000143472300061
经成品检测，本品符合羟苯磺酸钙国家药品质量标准的规定。

Claims (8)

1.一种羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其步骤为：将浓硫酸置反应釜中，搅拌状态下加入对苯二酚进行磺化反应，升温至30~100℃，并保持反应温度1~3小时，得白色粘稠物；将纯化水加入反应釜中，搅拌下缓慢加入碳酸钙进行中和反应，至pH值达到2~7，停止加入碳酸钙；离心分离，所得滤液于搅拌状态下加热浓缩，浓缩至比重为1~1.5g/ml时，将浓缩药液于室温条件下冷却析晶，抽滤，加水洗涤后得白色结晶固体粗品，滤液回收；按粗品与水的重量比为1：0.2~10将粗品与水混合，搅拌，升温至30~100℃，保持温度，减压浓缩至药液比重为1~1.8g/ml时，热滤，除去不溶性杂质，在0~50℃条件下析晶，过滤，并用纯化水洗涤1~10次，使滤液pH值为4-6，干燥，即得高纯度的羟苯磺酸钙水合物。
2.如权利要求1所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：对苯二酚与浓硫酸的重量比为1：1.2~1.5。
3.如权利要求1所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：对苯二酚与浓硫酸的重量比为1：1.3。
4.如权利要求3所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：磺化反应温度为40~100℃。
5.如权利要求2所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：磺化反应温度为80~85℃。
6.如权利要求1所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：中和反应pH值控制在2~6之间。
7.如权利要求1所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：中和反应pH值控制在3.5~4.5之间。
8.如权利要求1所述的羟苯磺酸钙水合物的合成方法，其特征在于：对苯二酚与纯化水重量比为1：2~2.5。
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