CN110981763A - 羟苯磺酸酯化合物及其制备方法 - Google Patents

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    • C07C309/72—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
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Abstract

本发明公开了一种羟苯磺酸酯化合物及其制备方法，该方法首先将2,5‑二羟基苯磺酸与原甲酸三丙酯在反应溶剂中进行反应，再经过分离纯化得到羟苯磺酸酯化合物，如式(I)所示结构：
Figure DDA0002335931510000011
式中，R为CH2CH2CH3或CH(CH3)2。本发明所述方法合成路线短，操作简单，大大降低羟苯磺酸酯的合成难度，且成本低廉、绿色环保，产品收率高，具有很好的样品制备基础和应用价值。

Description

羟苯磺酸酯化合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种羟苯磺酸酯化合物及其制备方法。
背景技术
在制药行业中，磺酸或磺酰卤类试剂常被用作烷基化试剂和催化剂，还常应用于药物化学合成的纯化或成盐步骤。合成反应或重结晶步骤中任何残留醇的存在都可能导致形成磺酸酯。临床研究发现磺酸酯能够直接与生物大分子(DNAs、RNAs及蛋白质)发生烷基化反应，可能会导致DNA的突变。甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯及甲磺酸异丙酯已被证明具有基因毒性，而其他具有磺酸基的物质可能存在潜在基因毒性，对人类健康造成威胁。因此，利用各种分析技术手段研究检测磺酸酯的限度是非常必要的，对于此类基因毒性杂质的测定，除了需要克服灵敏度、选择性以及样品基质干扰等挑战外，磺酸酯的高反应活性也为分析方法的开发带来了难度。
磺酸酯根据取代基不同可分为烷基磺酸酯和芳基磺酸酯。烷基磺酸酯，如甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)、甲磺酸异丙酯(IMS)、甲磺酸正丁酯(NBMS)等；芳基磺酸酯，如苯磺酸甲酯(MBS)、苯磺酸乙酯(EBS)、对甲苯磺酸酯(MP-TS)等。这些磺酸酯是由甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸与甲醇、乙醇或其它低级醇结合而形成的。药物活性成分如以烷基磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐及羟乙基磺酸盐形式存在或药物合成过程中使用到了磺酸类试剂，磺酸酯就会被视为潜在的基因毒性杂质而存在。
按照美国FDA和EMEA指南和国家药品监督管理局《药物遗传毒性研究技术指导原则》的要求，必须对原料药或药品中任何可能存在、未在早期合成步骤中清除的所有基因毒性杂质进行监测。对于基因毒性杂质来说，限度则需控制到ppm级别，所以基因毒性杂质的标准比普通杂质严格了近百倍乃至千倍。
非线性或阈值明确的剂量效应关系的遗传毒性机理包括：与细胞分化过程中纺锤体相互作用；拓扑异构酶抑制；DNA合成抑制；过度的防御机制；代谢过度和生理性干扰(如诱导红血球生成，高体温和低体温)。
诸如磺酸酯类的有明确遗传毒性阈值的化合物，不产生遗传毒性风险的暴露水平可以被确定，方法可参照ICH的Q3C“杂质指导原则”中二类溶剂的限度确定方法。该方法可计算“每日最大允许暴露量”(PDE)，数据来源于“不确定因数”动物研究中的NOEL(未观察到效果的最低水平)或观察到效果的最低水平(LOEL)。
表1.含有磺酸酯类药物列表
基因毒性杂质分类 药物名称
甲磺酸酯类 甲磺酸依普罗沙坦甲磺酸伊马替尼
苯磺酸酯类 苯磺酸氨氯地平
对甲苯磺酸酯类 阿瑞匹坦对甲苯磺酸拉帕替尼
羟苯磺酸酯类 羟苯磺酸钙
用的检测方法有直接进样法和衍生化法：
a.直接进样法：烷基磺酸酯类化合物沸点较低，适合用GC法测定。目前欧洲药典(EP)已经给出了通用的基因毒性杂质检测方法，利用GC方法分别针对活性成分中的甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯及甲磺酸酰氯进行检测。但常规的GC法灵敏度较低，较难达到痕量基因毒性杂质检测限度的要求，目前常采用GC-MS法来测定磺酸酯类杂质。芳基磺酸酯类化合物的沸点较高，不适合采用GC法测定，故常采用高效液相色谱法进行测定。为进一步提高检测的灵敏度，现在多采用LC-MS、和LC-MS/MS方法进行测定。
b.衍生化法：提为进一步提高检测灵敏度，提高样品的稳定性，避免发生降解反应，可以对样品进行适当衍生化处理后，再采用GC-MS、LC-MS等方法进行分析，便于检测。欧洲药典8.0中使用碘化钠为衍生化试剂，采用HS-GC-MS法来测定甲磺酸倍他司汀中的甲磺酸甲酯(MMS)、甲磺酸乙酯(EMS)及甲磺酸异丙酯(IMS)。
羟苯磺酸钙是一种用于改善微循环的血管营养药，能选择性作用于毛细血管壁，调节和改善毛细血管壁的渗透性和脆性，主要用于各种原因引起的毛细血管疾病，对急性心肌梗塞也有良好的效果，是目前唯一防治糖尿病视网膜病变的有效药物。本品已被欧洲药典、英国药典、中国药典等收载，制剂已在欧洲、美洲亚洲等地区的多个国家上市。
本品多以对苯二酚为原料进行合成，因此一般认为底物对苯二酚是本品在合成过程中残留的主要杂质。目前，欧洲药典、英国药典、中国药典和《进口药品复核标准汇编》中均以控制对苯二酚(另称氢醌)的限量以保证产品的质量，检测方法基本上引用欧洲药典的高效液相色谱方法。
在合成羟苯磺酸钙的过程中，一般会使用醇类如甲醇、乙醇和异丙醇等有机溶剂，作为磺酸和磺酸盐类化合物，很难避免苯磺酸酯类化合物的生成。
目前，磺酸酯的合成主要有以下几种：
方法一：磺酸与醇类
Figure BDA0002335931490000041
方法二：磺酰氯与醇类
Figure BDA0002335931490000042
从现有的羟苯磺酸酯合成方法中可以看出，无论哪种方法，对接反应收率都较低，合成过程中溶剂消耗量大，磺酸酯的制备操作繁琐，制备成本高，直接导致了羟苯磺酸酯的制备成本高以及制备难度大，不适合工业放大生产。
发明内容
本发明针对目前羟苯磺酸酯类杂质在药物安全控制中的价值以及其合成的较大难度的问题，提供一种羟苯磺酸酯化合物及其制备方法。该方法合成路线短，操作简单，所用原料已有详细的制备方法，制备方法简单，成本低廉，大大降低羟苯磺酸酯的合成难度。
为实现上述目的，本发明所设计一种羟苯磺酸酯化合物，其特征在于：所述化合物如式(I)所示结构：
Figure BDA0002335931490000043
式中，R为CH2CH2CH3或CH(CH3)2。
当R为CH2CH2CH3时，该化合物为2,5-二羟基苯磺酸正丙酯，其如式(Ⅱ)所示结构，
当R为CH(CH3)2时，该化合物为2,5-二羟基苯磺酸异丙酯，其如式(III)所示结构；
Figure BDA0002335931490000051
本发明还提供了一种上述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)2,5-二羟基苯磺酸(IV)与原甲酸三丙酯(V)在反应溶剂中进行反应，
2)经过分离纯化得到羟苯磺酸酯化合物(I)，其合成路线如所示：
Figure BDA0002335931490000052
进一步地，所述2,5-二羟基苯磺酸(IV)与原甲酸三丙酯(V)的摩尔比为：1:1-5。
再进一步地，所述反应溶剂为原甲酸三酯、二氯甲烷、乙酸乙酯和无水乙醇的任意一种或任意两种，用量为2,5-二羟基苯磺酸(IV)与原甲酸三丙酯(V)体积之和的1-10倍。
再进一步地，所述步骤2)中，分离纯化具体为两种：
①反应液冷却，加入稀盐酸分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，合并有机层，干燥剂干燥，抽滤，浓缩滤液至干；剩余物进行柱层析分离纯化；
②直接减压或常压蒸除溶剂，剩余物进行柱层析分离纯化。
再进一步地，所述柱层析分离纯化为硅胶柱层析。
再进一步地，所述硅胶柱的硅胶目数为100-500目。
再进一步地，所述柱层析分离纯化中，分离纯化溶剂为二氯甲烷、石油醚和乙酸乙酯中的任一种或二种的混合溶剂。
本发明的有益效果：
1.本发明所述方法合成路线短，操作简单，大大降低羟苯磺酸酯的合成难度，且成本低廉、绿色环保，产品收率高，具有很好的样品制备基础和应用价值。
2.本发明原料成本低，易得，反应比较温和，后处理操作简单方便，所得产品纯度较高。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的样品的高效液相色谱(HPLC)谱图；
图2为本发明实施例1制得的样品的质谱(MS)谱图；
图3为本发明实施例2制得的样品的核磁氢谱(HNMR)谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细描述，以便本领域技术人员理解。
实施例1
2,5-二羟基苯磺酸正丙酯的制备：
1.在加有回流冷凝管的单口烧瓶中加入100ml的二氯甲烷和50ml的原甲酸三正丙酯，搅拌下加入5g的对羟基苯磺酸，反应体系加热至回流，反应6h，
2.待体系pH＝6时停止反应，减压蒸除溶剂，浓缩物通过柱层析分离纯化(石油醚)得到3.58g棕黄色油状物，即为2,5-二羟基苯磺酸正丙酯，如结构式(II)所示。
上述2,5-二羟基苯磺酸正丙酯HPLC：96.25％，MS：227(M+Na)。
实施例2
2,5-二羟基苯磺酸异丙酯的制备：
1.在加有回流冷凝管的单口烧瓶中加入25ml的乙酸乙酯和5ml的原甲酸三异丙酯，搅拌下加入5g的对羟基苯磺酸，反应体系在60℃反应8h，
2.待体系pH＝7时停止反应，反应液冷却，加入稀盐酸分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，干燥剂干燥，抽滤，浓缩滤液至干，浓缩物通过硅胶柱层析分离纯化(二氯甲烷/乙酸乙酯＝10:1)得到2.45g棕黄色油状物，即为2,5-二羟基苯磺酸异丙酯，如结构式(III)所示。
实施例3
2,5-二羟基苯磺酸正丙酯的制备：
在单口烧瓶中加入10ml的原甲酸三正丙酯，搅拌下加入5g的对羟基苯磺酸，常温下搅拌反应36h，减压蒸除溶剂，粗品通过柱层析分离纯化(二氯甲烷)得到1.56g深棕色油状物，即为2,5-二羟基苯磺酸正丙酯，如结构式(II)所示。
实施例4
2,5-二羟基苯磺酸异丙酯的制备：
在单口烧瓶中加入30ml的乙酸异丙酯和10ml的原甲酸三异丙酯，搅拌下加入5g的对羟基苯磺酸，常温下搅拌反应24h，反应液冷却，加入稀盐酸分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯提取，合并有机层，干燥剂干燥，抽滤，浓缩滤液至干，浓缩物通过硅胶柱层析分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得到1.31g棕黄色油状物，即为2,5-二羟基苯磺酸异丙酯，如结构式(III)所示。
其它未详细说明的部分均为现有技术。尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。

Claims (9)

1.一种羟苯磺酸酯化合物，其特征在于：所述化合物如式(I)所示结构：
Figure FDA0002335931480000011
式中，R为CH2CH2CH3或CH(CH3)2。
2.一种权利要求1所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
1)2,5-二羟基苯磺酸与原甲酸三丙酯在反应溶剂中进行反应，
2)经过分离纯化得到羟苯磺酸酯化合物。
3.根据权利要求1所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，2,5-二羟基苯磺酸(IV)与原甲酸三丙酯(V)的摩尔比为：1:1-5。
4.根据权利要求2所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，反应溶剂为原甲酸三酯、二氯甲烷、乙酸乙酯和无水乙醇的任意一种或任意两种，反应溶剂的用量为2,5-二羟基苯磺酸与原甲酸三丙酯体积之和的1-10倍。
5.根据权利要求2所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，分离纯化具体步骤如下：
反应液冷却，加入稀盐酸分层，收集有机层，水层用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，合并有机层，干燥剂干燥，抽滤，浓缩滤液至干；剩余物进行柱层析分离纯化。
6.根据权利要求2所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)中，分离纯化具体步骤如下：
直接减压或常压蒸除溶剂，剩余物进行柱层析分离纯化。
7.根据权利要求5或6所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述柱层析分离纯化为硅胶柱层析。
8.根据权利要求7所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述硅胶柱的硅胶目数为100-500目。
9.根据权利要求7所述羟苯磺酸酯化合物的制备方法，其特征在于：所述柱层析分离纯化中，分离纯化溶剂为二氯甲烷、石油醚和乙酸乙酯中的任一种或二种的混合溶剂。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101386589A (zh) * 2008-10-22 2009-03-18 成都福瑞生物工程有限公司 芳基氟化硫型氟代试剂及其制备方法
CN101880248A (zh) * 2010-06-13 2010-11-10 宁夏康亚药业有限公司 羟苯磺酸钙水合物的合成反应
CN109678764A (zh) * 2018-12-05 2019-04-26 湖北广辰药业有限公司 一种羟苯双磺酸及其钙盐和制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101386589A (zh) * 2008-10-22 2009-03-18 成都福瑞生物工程有限公司 芳基氟化硫型氟代试剂及其制备方法
CN101880248A (zh) * 2010-06-13 2010-11-10 宁夏康亚药业有限公司 羟苯磺酸钙水合物的合成反应
CN109678764A (zh) * 2018-12-05 2019-04-26 湖北广辰药业有限公司 一种羟苯双磺酸及其钙盐和制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FERDA HACI VELIOĞ LU等: "Preparation of sulfonic acid functional proton conducting phosphazenes by covalent protection", 《POLYM .CHEM.》 *
JOHN I. TRUJILLO等: "Facile Esterification of Sulfonic Acids and Carboxylic Acids with Triethylorthoacetatel", 《TEHAHEDRON LETTERS》 *

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