CN104080777B - 用作mogat-2抑制剂的吗啉基衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供式I化合物或其药用盐，使用该化合物治疗高甘油三酯血症的方法，以及制备该化合物的方法。

Description

用作MOGAT-2抑制剂的吗啉基衍生物
摄入过量膳食脂肪是饮食诱发性肥胖的主要原因，并且会对人类健康有深远的不利影响。人类的膳食脂肪中超过90%是三酰甘油（或甘油三酯），其几乎完全被小肠吸收。认为酶酰基CoA：单酰基甘油酰基转移酶-2（MOGAT-2）在小肠中膳食脂肪的吸收中起到重要作用。已经证明缺乏MOGAT-2的小鼠当喂食高脂肪饮食时防止发展为肥胖、葡萄糖耐受不良、高胆固醇血症和发展为脂肪肝。另外，还表明缺乏MOGAT-2的小鼠在膳食橄榄油激发（challenge）后表现出较低的血浆三酰甘油水平（Yen等人, Nat. Med. 2009, 15(4), 442-446.）。
需要额外的用于治疗高甘油三酯血症的药物。还需要新型的MOGAT-2受体抑制剂。本发明通过提供可能适合治疗高甘油三酯血症的供选择的化合物和治疗方法来满足这些要求中的一个或多个。
本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1选自-CH3和-CF3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H、-OC1-3烷基和卤素；R5选自H、-CF3、-OCH3和卤素；R6选自H和卤素；前提是 R4、R5和R6中的至少一个为H。
本发明的化合物可以具有一个或多个手性中心。在下式II的化合物中，将所述手性中心中的一个用星号（*）标识。当R1为-CH3时，优选的化合物在该手性中心具有(R)构型。当R1为-CF3时，优选的化合物具有(S)构型。
在一个实施方案中，R1为-CH3。在另一个实施方案中，R1为-CF3。
优选R2为H。
优选R3为H。
优选R4选自H、-OCH(CH3)2和卤素。更优选R4选自H和卤素。还更优选R4选自H和Cl。
优选R5选自H、-CF3、-OCH3、F和Cl。更优选R5选自H、-CF3、F和Cl。还更优选R5为H。
优选R6选自H和F。优选R6为F。
本发明提供下式III的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CH3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H、-OCH(CH3)2和卤素；R5选自H、-CF3、-OCH3、Cl和F；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CH3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H和卤素；R5选自H、-CF3、F和Cl；并且R6选自H和F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CH3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H和卤素；R5选自H、F和Cl；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CH3；R2为H；R3为H；R4选自H和Cl；R5为H、Cl和F；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CH3；R2为H；R3为H；R4选自H和Cl；R5为H；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物，其中，R1为-CH3；R2、R3、R4和R5各自为H；并且R6为F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CF3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H、-OCH(CH3)2和卤素；R5选自H、-CF3、-OCH3、Cl和F；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CF3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H和卤素；R5选自H、-CF3、F和Cl；并且R6选自H和F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CF3；R2选自H和-CH3；R3选自H和-CH3；R4选自H和卤素；R5选自H、F和Cl；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CF3；R2为H；R3为H；R4选自H和Cl；R5为H、Cl和F；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1为-CF3；R2为H；R3为H；R4选自H和Cl；R5为H；并且R6选自H或F。
本发明提供根据式I或式II的化合物，其中，R1为-CF3；R2、R3、R4和R5各自为H；并且R6为F。
优选所述药学上可接受的盐选自盐酸盐（chloride salt）和马来酸盐。更优选所述药学上可接受的盐为马来酸盐。
优选的化合物为：
N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺；
N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐；和
N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺马来酸盐。
本发明提供一种药物组合物，其包含如上所述式1、式II或式III的化合物或其药学上可接受的盐以及至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还提供一种治疗需要治疗高甘油三酯血症的患者的方法，所述方法包括给予所述患者有效量的根据上述式I、式II或式III的化合物。
本发明提供根据上述式I、式II或式III的化合物，其用于治疗高甘油三酯血症。
本发明提供根据上述式I、式II或式III的化合物在制备用于治疗高甘油三酯血症的药物中的用途。
术语“药学上可接受的盐”是指认为对于临床和/或兽医用途可接受的本发明的化合物的盐。药学上可接受的盐和用于制备它们的一般方法在本领域是众所周知的。参见例如：P. Stahl等人, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)；S.M. Berge等人, "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977。
本发明的药物制剂可以通过本领域已知的步骤使用已知或容易获得的添加剂制备。本文所用的术语“药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂”是指与该制剂中的其它成分相容并且对患者无害的一种或多种载体、稀释剂和赋形剂。药物组合物以及它们的制备方法在本领域是已知的，并且可以在Remington, “The Science and Practice of Pharmacy” (A. Gennaro等人编辑，第19版，Mack Publishing Co.)中找到实例。适合此类制剂的药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂的非限制性实例包括以下物质：淀粉、糖、甘露醇和二氧化硅衍生物；粘合剂，例如羧甲基纤维素和其它纤维素衍生物、海藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮；保湿剂，例如甘油；崩解剂，例如碳酸钙和碳酸氢钠。
本文所用的患者是指需要治疗的动物，优选不限于哺乳动物，所述哺乳动物优选为人；或者伴侣动物，例如狗或猫；或者家禽。
除非有相反说明，本文所说明的化合物使用ACDLABS或Symyx Draw 3.2命名和编号。
通用化学
本文所用的以下术语具有如下所示的含义：“ACN”是指乙腈；“DCM”是指二氯甲烷；“DEA”是指二乙胺；“DMEA”是指二甲基乙胺；“DMF”是指二甲基甲酰胺；“ee”是指对映体过量；“EtOAC”是指乙酸乙酯；“EtOH”是指乙醇；“h”是指小时；“HPLC”是指高效液相色谱；“IPA”是指异丙醇；“异构体1”是指第一个洗脱异构体；“异构体2”是指第二个洗脱异构体；“LC/MS”是指液相色谱-质谱联用；“MeOH”是指甲醇；“min”是指分钟；“MS”是指质谱；“NMR”是指核磁共振；“SFC”是指超临界流体色谱；“THF”是指四氢呋喃。
方案1说明式I的化合物的通用合成。
市售的或者通过已知的文献方法合成的取代吗啉化合物1与醛或酮2在还原胺化条件下反应而得到式I的化合物（参见Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: a guide to functional group preparations, 第2版, 第835-846页, Wiley-VCH, (1999)）。优选吗啉化合物1与化合物2在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化物和酸例如乙酸的存在下在二氯甲烷中反应而得到式I的化合物，其可以用适当的酸例如盐酸转化成适合的盐而形成盐酸盐。
制备 1
(N-Z)-N-[(4-溴苯基)亚甲基]-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（40.5 g, 0.33 mol）分批加入4-溴苯甲醛（65.57 g, 0.35 mol）于甲苯（283 mL）中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15分钟，然后加入氢氧化钠（1.34 g, 0.33 mol）。将该悬浮液在室温下搅拌12 h。加入硫酸钠（16 g）和Celite®（16 g）并搅拌该悬浮液15 min。过滤并减压浓缩滤液。将残余物通过硅胶色谱用己烷/EtOAc（100%至70%己烷）洗脱纯化而得到呈白色固体的标题化合物（85.5 g，收率88%）。MS (m/z): 288 (M+1)。
制备 2
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基]-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将0℃下的纯(三氟甲基)三甲基甲硅烷（109 mL, 0.74 mol）添加到0℃下的四丁基乙酸铵（88 g, 0.29 mol）和(N-Z)-N-[(4-溴苯基)亚甲基]-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（85 g, 0.29 mol）于DMF（1.2 L）中的搅拌溶液中。将该混合物在0-5℃搅拌90 min。加入饱和氯化铵水溶液（1.2 L）并用EtOAc（4 x 400 mL）萃取。合并萃取液并依次用水和盐水（2 x 1 L）洗涤该萃取液，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液。用己烷（200 mL）研磨残余物10分钟，过滤并减压干燥滤液而得到呈黄色固体的标题化合物（81 g，收率76%，>98 de）。MS (m/z): 358 (M+1)。
制备 3
(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺
将HCl（4M于二氧杂环己烷中, 226 mL, 0.9 mol）添加到N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基-(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺（81 g, 0.23 mol）于MeOH（670 mL）中的悬浮液中。将该混合物在室温下搅拌1小时。减压除去溶剂，并用甲基叔丁基醚（200 mL）研磨残余物10 min而得到呈棕色固体的HCl盐。将该盐溶于水（1.2）并加入足量的2N NaOH溶液而将该水溶液的pH提高到pH=10。用甲基叔丁基醚（3 x 500 mL）萃取该混合物。用水然后用盐水（各500 mL）洗涤有机相，经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液而得到呈黄色固体的标题化合物（46 g, 收率80%, 98% ee）。MS (m/z): 358 (M+1)。
制备 4
N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基]甲烷磺酰胺
在0℃下，将甲烷磺酰氯（16.42 mL, 0.21 mol）滴加到(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙胺（49 g, 0.19 mol）、4-二甲基氨基吡啶（1.18 g, 9.0 mmol）、2,6-二甲基吡啶（67 mL, 0.57 mol）于DCM（250 mL）中的混合物中。将该混合物升温到室温，并在该温度下搅拌20小时。用DCM（300 mL）稀释反应混合物，并依次用2M HCl（2 x 200 mL）、水（250 mL）和然后盐水（250 mL）洗涤该混合物。收集有机相并经硫酸镁干燥，过滤并减压浓缩滤液。用己烷（200 mL）研磨残余物10 min，过滤，并减压干燥固体而得到呈浅棕色固体的标题化合物（60 g, 收率93%, 98% ee）。MS (m/z): 332 (M+1)。
制备 5
N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-(4-甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺
将含N-[(1S)-1-(4-溴苯基)-2,2,2-三氟乙基]甲烷磺酰胺（30 g, 90 mmol）、乙酸钯(II)（0.81 g, 3.6 mmol）、丁基二-1-金刚烷基膦（3.89 g, 10.84 mmol）和四甲基乙二胺（10.50 g, 90 mmol）的甲苯（1.5 mL）加入到2L PARR反应器中。将该反应器密封，并用合成气（75 psi的1:1 CO/H2）对该反应器加压。在将温度保持在95℃的同时将该反应混合物搅拌16 h。将该混合物冷却，排气，并打开反应器。将该混合物经过Celite®过滤，并减压浓缩滤液。将粗残余物通过硅胶色谱用己烷/EtOAc（8:2至1:1）洗脱纯化而得到标题化合物（22.8 g, 90%, 80% ee）。通过将该化合物经过手性柱：Chiralpak AS-H (2.1x25cm, 5 uM) CO2/EtOH (9:1)洗脱而富集手性纯的该化合物，从而得到标题化合物（19 g, 收率75%, 98% ee）。MS (m/z): 282 (M+1)。
制备 6
N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]甲烷磺酰胺
在0℃下，将甲烷磺酰氯（13.44 mL, 0.17 mmol）添加到(1R)-1-(4-溴苯基)乙胺（25 g, 0.12 mol）和三乙胺（51 mL, 0.36 mol）于DCM（250 mL）中的混合物中。升温到室温并搅拌2.5 h。用2M HCl水溶液（100 ml）洗涤反应混合物。然后依次用水和然后盐水（2 x 100 mL）洗涤有机相。将该有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩滤液而得到残余物。将该残余物用己烷（150 mL）研磨，过滤，并减压干燥而得到呈黄色固体的标题化合物（33.24 g, 96%, ee > 98%）。MS (m/z): 278 (M+1)。
制备 7
N-[(1R)-1-(4-甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺
在300 mL PARR反应器中将N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]甲烷磺酰胺（10 g, 35 mmol）、(1,1'-双(二苯基膦)-二茂铁)氯化钯(II)（733 mg, 0.9 mmol）、碳酸钠（3.81 g, 35 mmol）和DMF（50 mL）混合。加入三乙基甲硅烷（11.6 mL, 0.72 mmol），并用一氧化碳吹扫该反应器三次。向该反应器中充入一氧化碳（50 psi），并在90℃搅拌混合物15 h。将该反应器冷却到室温，打开该反应器，将混合物通过Celite®垫过滤，并用DCM（150 mL）洗涤该垫。依次用水、然后盐水（2 x 80 mL）洗涤滤液。将有机相减压浓缩而得到呈橙色油状的残余物。将该橙色油通过硅胶快速色谱用己烷/EtOAc（0至30% EtOAc）洗脱纯化而得到标题化合物（5.6 g, 70%, ee> 98%）。MS (m/z): 228 (M+1)。
制备 8
(1S)-2-溴-1-(4-氟苯基)乙醇
在氮气气氛下于22℃向30升圆底烧瓶中充入(S)-1-甲基-3,3-二苯基-3a,4,5,6-四氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮杂环戊硼烷（oxazaborole）的溶液（1 M于甲苯中; 44 mL; 44 mmol）。加入硼烷-N,N-二乙基苯胺络合物（1230 g; 7540 mmol）于甲基叔丁基醚（4.5 L）中的溶液。加热该混合物并在40℃保持 30 min。经30 min滴加溴-4-氟苯乙酮（1640 g; 7530 mmol）于甲基叔丁基醚（4.5 L）中的溶液。将该混合物在40℃搅拌2小时。用冰水浴冷却到10℃，然后缓慢加入MeOH（590 mL）淬灭反应。将该混合物保持在10-20℃的同时搅拌30 min。当该混合物在10℃时，向该混合物中加入盐酸（3.0 M, 7.5 L）。搅拌1小时并过滤。收集滤液。该滤液中分层，用甲基叔丁基醚（1x 3 L）萃取水相，将有机相合并，并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，并在减压下从该滤液中除去挥发物而得到呈浅黄色油状的标题化合物（1650 g, 99%）。MS (m/z): 201 (M-OH); ee值: 97.5% (AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 µm柱；使用99:1 己烷:EtOH；25℃；流速1.0 mL/min)。
制备 9
(S)-2-(4-氟苯基)环氧乙烷
将(1S)-2-溴-1-(4-氟苯基)乙醇（1650 g, 7.53 mol）溶于6.8 L甲基叔丁基醚。当该混合物在20℃时加入NaOH（2M, 于H2O中; 4.93 L）。将该混合物保持在20-22℃的同时搅拌3 h。分离各层，并用甲基叔丁基醚（1 x 2 L）萃取水层。将有机相合并，用盐水（1 x 2 L）洗涤该有机相，经Na2SO4干燥并过滤，浓缩滤液而得到残余物。通过硅胶快速柱色谱用石油醚:EtOAc的50:1混合物纯化而洗脱产物。将该产物级分浓缩而得到呈浅黄色油状的标题化合物（880 g, 84%）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.27-7.21 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 3.86 (dd, J= 2.6, 4.0 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 4.1, 5.5 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 2.6, 5.4 Hz, 1H); ee值: 97.5% (AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 µm柱；使用99:5 己烷:乙醇；25℃；流速1.0 mL/min)。
制备 10
(1S)-2-(苄基氨基)-1-(4-氟苯基)乙醇
在氮气气氛下向10 L圆底烧瓶中充入(S)-2-(4-氟苯基)环氧乙烷（880 g, 6.38 mol）。加入苄胺（2047 g, 19.13 mol），同时将该混合物保持在20℃。将该混合物加热到80℃，并将该混合物在该温度下搅拌5 h。冷却到22℃，并搅拌16 h。加入H2O（3 L）淬灭反应。过滤并用水（2 x 1 L）洗涤滤饼。将所得到的固体用庚烷（2 L）制浆，并过滤从而得到标题化合物（1216 g, 77%）。MS (m/z): 246 (M+1); ee值: 99.0 % (AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 µm柱；使用90:10 己烷(含0.02%二乙胺):EtOH；25℃；流速1.0 mL/min)。
制备 11
N-苄基-2-氯-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]乙酰胺
将(1S)-2-(苄基氨基)-1-(4-氟苯基)乙醇（1215 g, 4.96 mol）溶于12.15 L DCM，并将该混合物冷却到0℃。经30 min滴加NaOH（1M 于H2O中, 5.46 L, 5.46 mol）。在将该混合物保持在0-3℃的同时剧烈搅拌10 min，然后经1 h滴加氯乙酰氯（616.5 g, 5.46 mol）于4.86 L DCM中的溶液，同时将温度保持在6℃以下。将该混合物在0℃搅拌1 h，分离各层，并用DCM（1 x 2 L）萃取水相。合并有机层和萃取液，将其用10%盐酸（1.5 L）、水（1.5 L）和1M NaOH（1 L）洗涤。经Na2SO4干燥并过滤。收集滤液，并在减压下除去溶剂而得到呈无色油状的标题化合物（1440 g, 90%）。MS (m/z): 322(M+1)。
制备 12
(6S)-4-苄基-6-(4-氟苯基)吗啉-3-酮
将N-苄基-2-氯-N-[(2S)-2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基]乙酰胺（1440 g, 4.48 mol）添加到叔丁醇（14.5 L）中并逐份添加叔丁醇钾（753 g, 6.73 mol），同时将该混合物保持在22℃。将该混合物保持在22℃并搅拌1.5小时。加入氯化铵（1306 g）的饱和水溶液淬灭反应。再搅拌1小时，然后加入H2O（2 L）。用EtOAc（2 x 10 L）萃取，合并萃取液，并减压浓缩该萃取液而得到残余物。将该残余物再溶于EtOAc（20 L），并用H2O（10 L）洗涤。将该EtOAc溶液经Na2SO4干燥并过滤。收集滤液，并在减压下除去溶剂而得到呈无色油状的标题化合物（1250 g, 98%）。MS (m/z): 286 (M+1)。
制备 13
(2S)-4-苄基-2-(4-氟苯基)吗啉
在氮气气氛下，将(6S)-4-苄基-6-(4-氟苯基)吗啉-3-酮（625 g, 2.19 mol）于THF（22 L）中的溶液滴加到含氢化铝锂的THF（1M于 THF中, 5.0 L, 5 mol）中，同时将温度保持在20℃。将该混合物加热到70℃并搅拌1.5 h。将该混合物冷却到0℃，并加入H2O（200 mL）淬灭反应，然后加入NaOH水溶液（4 M, 1.25 L），然后再加入水（600 mL）。将所得到的混合物搅拌30 min，过滤，并用EtOAc（10 L）冲洗固体。收集滤液，并减压浓缩该滤液而得到标题化合物（561 g, 94%）。MS (m/z): 272 (M+1)。
制备 14
(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐
将(2S)-4-苄基-2-(4-氟苯基)吗啉（948 g, 3.5 mol）溶于1,2-二氯乙烷（17 L）。将该混合物加热到70℃，并在加热的同时滴加氯甲酸1-氯乙酯（1500 g, 10.5 mol）。将该混合物在70℃搅拌3 h，然后将该混合物浓缩而得到残余物。将该残余物溶于MeOH（10 L），并加热到70℃，同时搅拌1 h。将溶液减压浓缩而得到残余物。将该残余物用EtOAc（5 L）制浆，过滤，并用EtOAc（1 L）洗涤固体而得到灰白色固体。将该固体用10:1 EtOAc/MeOH (10:1; 3 L)制浆，过滤，收集固体而得到呈白色固体的标题化合物（300 g）。将母液浓缩而得到额外的物质。将该物质用EtOAc/MeOH (2:1; 1 L)的混合物制浆，并过滤而得到额外的105 g呈白色固体的标题化合物。将多批产物混合而得到标题化合物（405 g, 53%）。MS (m/z): 182 (M-Cl)。ee值 100 % (AD-H 250 mm x 4.6 mm x 5 um柱；使用90:10 己烷(含0.02% DEA):乙醇；25℃；流速1.0 mL/min)。
制备 15
2-溴-1-(2-异丙氧基苯基)乙酮
将1-(2-异丙氧基苯基)乙酮（1.0 g, 6 mmol）溶于Et2O（25 mL）并滴加溴（0.3 mL, 6 mmol），同时在暗处在室温下搅拌该混合物。用饱和Na2CO3水溶液洗涤该反应混合物。将该混合物经MgSO4干燥，过滤，收集滤液，在减压下除去挥发物而得到标题化合物（1.5 g, 83%）。MS (m/z): 258 (M+1)。
制备 16
4-苄基-2-(2-氯-4-氟苯基)吗啉
将甲酸（98-100%; 0.30 mL, 8 mmol）和2-苄基氨基乙醇（1.21 g, 8 mmol）混合，并将所得的混合物用冰浴冷却。加入2-溴-1-(2-氯-4-氟苯基)乙酮（1.0 g, 4 mmol），将该混合物加热至回流，并在该温度下搅拌20 h。将该混合物用DCM稀释，并用饱和Na2CO3水溶液洗涤。将有机相经MgSO4干燥，过滤，收集滤液，并减压浓缩。通过快速柱色谱用0-20%梯度的甲基叔丁基醚/己烷洗脱纯化。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到呈黄色油状的标题化合物（1.22 g, 43%）。MS (m/z): 306 (M+1)。
制备 17
4-苄基-2-(2-异丙氧基苯基)吗啉
基本上通过制备16的方法制备4-苄基-2-(2-异丙氧基苯基)吗啉。MS m/z 312 (M+1)。
制备 18
2-(6-氯-4-氟环己-2,4-二烯-1-基)吗啉
将4-苄基-2-(2-氯-4-氟苯基)吗啉（529 mg, 1.73 mmol）溶于DCM（2.5 mL）。加入氯甲酸1-氯乙酯（1.25 g, 8.65 mmol），加热到80 ℃，并搅拌过夜。加入MeOH（2.5 mL），并在65℃搅拌3小时。减压浓缩，并通过SCX色谱用0-100%梯度的(2N NH3/MeOH)/MeOH洗脱纯化。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到呈白色固体的标题化合物（345 mg, 92%）。MS (m/z): 216(M+1)。
制备 19
2-(2-异丙氧基苯基)吗啉
在氮气气氛下，将4-苄基-2-(2-异丙氧基苯基)吗啉（0.51 g, 2 mmol）、10% PdOH/碳（0.51 g, 10 mol%）和无水甲酸铵（0.53 g, 10 mmol）混合。将所得的混合物加热至回流并搅拌。通过薄层色谱监控反应过程。反应结束后，将反应混合物通过Celite®垫过滤，收集滤液，并在减压下除去溶剂而得到呈油状的标题化合物（0.25 g, 63%）。MS (m/z): 433 (M+1)。
制备 20
N-[2-[2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙氧基]乙基]-4-硝基苯磺酰胺
将环氧乙烷（11 mL, 220 mmol）一次性全部加入到冷却到0℃的DCM中，然后通过注射器加入1-甲氧基-3-乙烯基苯（7.09 g, 52.82 mmol）。在将该混合物保持在0℃的同时进行搅拌。加入N-溴琥珀酰亚胺（9.4 g, 52.82 mmol）和4-硝基苯磺酰胺（8.9 g, 44.02 mmol）。用箔包裹烧瓶，并在将该反应混合物保持在室温的同时搅拌20 h。减压浓缩，过滤，并减压浓缩滤液而得到残余物。将该残余物通过快速柱色谱用5-40%梯度的EtOAc/己烷洗脱纯化。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到呈深黄色油状的标题化合物（14.22 g, 70.3%）。MS (m/z): 459(M+1)。
制备 21
2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)磺酰基吗啉
将N-[2-[2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙氧基]乙基]-4-硝基苯磺酰胺（14.22 g, 30.96 moles）溶于ACN（200 mL），加入碳酸钾（6.42 g, 46.44 mmol），并将该混合物加热至回流。在回流的同时搅拌该混合物3 h。将所得的混合物冷却到室温，并用EtOAc稀释该混合物。通过Celite®过滤，减压浓缩滤液而得到残余物。将该残余物通过快速柱色谱用50-80%梯度的EtOAc/己烷洗脱纯化。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到呈橙色固体的标题化合物（11.2 g, 95.6%）。MS (m/z): 379(M+1)。
制备 22
2-(3-甲氧基苯基)吗啉
将2-(3-甲氧基苯基)-4-(4-硝基苯基)磺酰基吗啉（11.2 g, 29.6 mmol）溶于ACN（150 mL）和水（2.67 mL）。在搅拌混合物的同时加入LiOH（6.21 g, 147.99 mmol），然后加入1-丙硫醇（13.42 mL, 147.99 mmol）。将该混合物在室温下搅拌25 h。将该混合物用EtOAc稀释，并加入盐水。用EtOAc萃取两次。收集并减压浓缩萃取物至约200 mL，然后用 1N HCl洗涤三次。合并水性酸萃取物，并加入Na2CO3直至该混合物为碱性。用EtOAc萃取该碱性溶液三次，合并萃取液，用盐水洗涤萃取液，并经Na2SO4干燥。过滤，收集滤液，并在减压下除去溶剂而得到残余物。将该残余物通过快速柱色谱用EtOAc、然后用5-100%梯度的(10% 2M NH3/MeOH)/DCM洗脱纯化。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到呈黄色油状的标题化合物（3.09 g, 15.99 mmol）。MS (m/z): 194(M+1)。
制备 23
N-[(1R)-1-(4-乙酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺
向管中充入N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]甲烷磺酰胺（29 g, 104 mmol）、丁基乙烯基醚（34.23 mL, 261 mmol）、乙酸钯(II)（14.04 g, 63 mmol）、双(1,3-二苯基膦基)丙烷（52.7 g, 125 mmol）和碳酸钾（17.3 g, 125 mmol）。将该管用氮气脱气2分钟，然后加入H2O（69.5 mL）和DMF（69.5 mL）。将该管密封，并在110 ℃搅拌20 h。将该反应混合物冷却到室温，并加入HCl（2N, 60 mL）。在室温下搅拌该混合物10 min。用NaOH颗粒将该混合物的pH调节到pH=7，用DCM（220 mL）稀释，经过Celite®垫过滤，并依次用K2CO3水溶液（2x 120 mL）、盐水（2x 100 mL）和H2O（100 mL）洗涤滤液。将该混合物经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液而得到残余物。将残余物通过快速柱色谱用EtOAc/己烷（不连续梯度：0%、5%、10%、20%、30%及最终40% EtOAc）洗脱纯化。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到呈黄色油状的标题化合物（17.6 g, 70.0%）。MS (m/z): 242 (M+1)。
制备 24
N-[(1R)-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]乙基]甲烷磺酰胺, 异构体2
将N-[(1R)-1-(4-乙酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺（15 g, 62 mmol）溶于EtOH（155.4 mL），并用冰浴冷却。加入硼氢化钠（1.2 g, 31.1 mmol），并在冰浴中将所得的混合物搅拌2 h。用H2O（20 mL）淬灭反应，并减压浓缩。用EtOAc（90 mL）和H2O（50 mL）稀释残余物。分离各层并用盐水（2x 50 mL）洗涤有机层，经MgSO4干燥，过滤，并减压浓缩滤液而得到残余物。使用色谱条件K（见下文）纯化和分离异构体，收集第二个洗脱异构体作为标题化合物（2.01 g, 13%）。MS (m/z): 261 (M+18)。
实施例 1
N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺
在氮气气氛下，在22℃将(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐（29.5 g, 128.8 mmol）悬浮于DCM（17 L）中，并加入三乙胺（35.89 mL, 257.5 mmol）。加入N-[(1R)-1-(4-甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺（29.26 g, 128.8 mmol），并搅拌所得的溶液30 min。加入乙酸（8.85 mL, 154.5 mmol），然后分三批逐批加入三乙酰氧基硼氢化钠（86.17 g, 386.3 mmol）。搅拌3 h，通过LCMS监控反应直至完成。通过缓慢加入碳酸氢钠的饱和水溶液（259.31 mL）淬灭反应而得到pH=8的溶液。分离各层，并用200 mL DCM萃取水层。合并有机层，并用饱和碳酸氢钠、水、盐水洗涤，然后经MgSO4干燥。过滤，收集滤液，并浓缩得到残余物。将该残余物通过硅胶快速柱色谱使用100% DCM至DCM:MeOH (95:5)的梯度纯化。合并产物级分，并浓缩得到呈黄色稠油状的标题产物（41 g, 81.13 %）。MS (m/z): 393 (M+1)。
实施例 2
N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺马来酸盐
。
方法 1:
将N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺（250.47 mg）溶于EtOAc（10 mL）。在60℃加入溶于EtOAc（2 mL）的马来酸（85 mg）。冷却到室温，并将该混合物搅拌30 min。过滤浆液，并用EtOAc（5 mL）冲洗。收集并减压干燥滤饼而得到呈固体的标题化合物（280 mg, 97.7%）。MS (m/z): 393 (M-马来酸+1)。
方法 2:
将N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺（270 g）溶于EtOAc（10 L）。将该混合物加热到60℃，并加入马来酸（96 g, 1.1eq）/EtOAc（2.8L）。使该混合物冷却到室温，并搅拌所得的混合物14 h。过滤该浆液，用EtOAc（5L）冲洗固体，并减压干燥滤饼。将该固体溶于5体积的EtOH（1.4L），加热到90℃，并加入水（280 mL）。将该混合物在90℃加热1 h，然后将其冷却到室温过夜。过滤沉淀物，在真空烘箱中在40℃干燥而得到呈白色固体的标题化合物（256 g, 70%）。MS (m/z): 393 (M-马来酸+1)。
实施例 3
N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐
将N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺（50 g, 127.39 mmol）溶于异丙醇（200 mL）。向该溶液中滴加HCl（4M于二氧杂环己烷中; 63.70 mL, 254.78 mmol），并在室温下搅拌50 min。在减压下除去挥发物，加入H2O（200 mL），然后蒸发水。加入H2O（200 mL）和异丙醇（100 mL），并浓缩到总体积为80 mL。过滤所得到的稠浆液，用H2O洗涤固体，通过过滤收集，并在55℃减压干燥滤饼而得到呈白色固体的标题化合物（40.6 g, 75%）。MS (m/z): 393 (M-Cl)。
实施例 4
N-[(1R)-1-(4-{1-[(2S)2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]乙基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐, 异构体1
基本上通过实施例3的方法制备N-[(1R)-1-(4-{1-[2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]乙基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐, 异构体1。MS (m/z) 407 (M-Cl)。
实施例 5
N-[(1S)-1-(4-{[2-(2-氯苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)-2,2,2-三氟乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐, 异构体2
将2-(2-氯苯基)吗啉草酸盐（200 mg, 0.696 mmo）、三乙胺（193 µL, 1.39 mmol）、N-[(1S)-2,2,2-三氟-1-(4-甲酰基苯基)乙基]甲烷磺酰胺（205.3 mg, 0.73 mmol）和DCM（15 mL）混合。加入乙酸（47.8 µL, 0.83 mmol）和三乙酰氧基硼氢化钠（465 mg, 2.09 mmol），并在室温下搅拌5 h。用饱和NaHCO3水溶液将该混合物的pH调节到10。搅拌直到气体逸出停止，分离各层，并用DCM萃取水层两次。合并有机萃取物，用盐水洗涤该萃取物，并经MgSO4干燥。过滤混合物，收集滤液，并减压浓缩该滤液而得到残余物。将该残余物在10 g SCX柱上纯化，用DCM、50% MeOH/DCM、100% MeOH洗涤该柱，然后用NH3/MeOH（2N）洗脱。减压浓缩产物级分而得到油状的粗产物。通过手性HPLC使用条件E（见下文）纯化该油而得到游离碱（104 mg, 32.3%）作为第二个洗脱异构体。将该游离碱（104 mg, 0.224 mmol）溶于1 mL DCM，并滴加HCl/Et2O（2 M, 561.6 µL, 1.12 mmol）。在室温下搅拌5分钟，然后减压除去溶剂而得到标题化合物（99 mg, 88.2%）。MS (m/z): 463(M-Cl)。
基本上通过实施例5的方法制备以下的化合物。表1中所有以下实施例通过从手性起始物质开始和/或使用以下指定的色谱柱和条件而分离为单一异构体。该分离可以游离碱或其盐的形式进行。
实施例 17
N-[(1R)-1-[4-[1-[(2S) 2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]乙基]苯基]乙基]甲烷磺酰胺, 异构体1
将N-[(1R)-1-[4-(1-羟基乙基)苯基]乙基]甲烷磺酰胺异构体2（420 mg, 1.73 mmol）和DCM（5 mL）混合。将该混合物冷却到0℃，并用氮气吹扫。加入乙酰溴（295.8 µL, 3.45 mmol），并搅拌反应物10分钟，同时将其保持在0℃。加入额外量的乙酰溴（519.5 µL, 6.90 mmol），并再搅拌10 min。将反应物用DCM稀释，并减压蒸发溶剂而得到残余物。将该残余物溶于DMF（2 mL），并加入(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉盐酸盐（71.1 mg, 0.327 mmol）、K2CO3（135.4 mg, 0.980 mmol），并在室温下搅拌过夜。过滤反应物，并利用SCX色谱以DCM、DCM/MeOH (1:1)、MeOH、最终2M NH3/MeOH的洗脱顺序纯化滤液。合并产物级分，并在减压下除去溶剂而得到残余物。将该残余物通过反相HPLC（XTerra MS C18柱, pH 8）纯化，收集第一个洗脱异构体（异构体1）作为标题化合物（9.6 mg, 7.2%）。MS (m/z): 407 (M+1)。
　 MOGAT-2 抑制分析
在该分析中评价了化合物对人MOGAT-2的体外抑制活性。MOGAT-2在肠道甘油三酯再合成途径中将油酰基从油酰基-CoA转移到单油酰基-甘油(“MAG”)而形成二油酰基-甘油(“DAG”)。该分析利用Microscint E萃取，其相对于亲水性分子选择性地萃取疏水性分子，从而将14C-油酰基-CoA从14C-DAG中分离。
基因工程昆虫SF9细胞表达人MOGAT-2。使用蛋白酶抑制剂（Roche Cat# 11873580001）在20 mM NaCl中制备细胞裂解物。将表达人MOGAT-2的SF9细胞以15,000 rpm均质20 x2秒（PT-3100 Polytrone）。将匀浆以1000 g在4℃离心10分钟。将上清液收集到单独的管中用于蛋白质定量和活性测试。通过色谱法纯化甘油单油酸酯底物（Spectrum Chemical, CAS#25496-72-4）。制备单酰基甘油（MAG）底物/磷脂囊泡（二油酰基磷脂酰胆碱“DOPC”）。制备总脂质（MAG和DOPC）浓度为20 mM的MAG/DOPC囊泡。制备MAG与总脂质的不同摩尔比用于化合物筛选（8.9%）或化合物动力学研究（2.6-40%）。在玻璃管中将适量纯化的MAG和DOPC（Avanti Polar Lipids # 850375C）在氯仿中混合。然后，在N2气流下蒸发氯仿，然后减压干燥30分钟。向干燥的MAG/DOPC混合物中加入适量缓冲液（Tris-Cl pH 7.4, 250 mM蔗糖, 1 mM EDTA）达到期望的总脂质浓度。对该MAG/DOPC溶液进行超声处理直至该溶液澄清。利用动态光散射测定囊泡尺寸以确定均匀性。
所述分析缓冲液由100 mM Tris, pH 7.5 (Invitrogen 15567-022)、11% DMSO、250 mM蔗糖 (Sigma S-0389)、1 mM EDTA和完全蛋白酶抑制剂混合物（Roche Diagnostic 12454800）组成。将测试化合物与底物和酶一起加入到该缓冲液中。反应的最终浓度为0.016 mg/mL SF9细胞提取物、20 μM油酰基-CoA（3.5 μM 14C-油酰基-CoA）、1.26 mM以经超声处理的囊泡形式存在的、由8.9:91.1（摩尔比）MAG:DOPC组成的总脂质。在室温下孵育90分钟后，通过加入AESSM（12.5%的100%变性EtOH; 11% DI H2O; 2.5% 1.0N NaOH; 59%异丙醇 (Mallinckrodt 3031-08); 15% 庚烷 (Omni Solv HX0078)）（以体积计）停止反应。加入Microscint E，然后将板密封，并在室温下平衡至少4小时后，在闪烁计数器上计数。使用Excel Fit软件（第4版；利用4-参数非线性对数方程（ABase Equation 205）分析数据），通过浓度相对于MOGAT-2相对活性作图而计算IC50（达到半数最大抑制时的浓度）。
所有本文例示的化合物在该MOGAT-2体外分析中具有小于100 nM的IC50，并且实施例2表现出12 nM的IC50。
　 MOGAT-2 细胞分析中的抑制活性
在该分析中评价了化合物在细胞环境中对人MOGAT-2的抑制活性。Caco-2是人结肠癌细胞株并且常用作肠上皮细胞的模型。Caco-2不表达MOGAT-2，且因此通过稳定转染将人MOGAT-2工程化到该细胞株中。利用MAG类似物2-O-十六烷基甘油（HDG）检测细胞MOGAT-2活性，因为HDG不会水解并且所得产物容易通过质谱监测。利用与DOPC的混合物以经超声处理的囊泡形式将该底物传递至细胞。
将Caco2细胞接种到100 mm培养皿上，在完全培养基（3/1 DMEM: F12 + 10% FBS + 20mM HEPES + 庆大霉素）中24小时后达到80%汇合。利用Lipofectamine 2000 (Invitrogen)，使用hMOGAT-2质粒（MOGAT-2-pCDNA3.1-Hygro）转染细胞。在暴露于转染混合物6小时后，在PBS中清洗细胞三次，然后加入培养基。再将细胞培养18小时的培养期，用胰蛋白酶处理细胞，并将细胞在100 mm培养皿中连续稀释。加入完全培养基 + 400 μg/ml潮霉素，并培养至出现克隆。将该克隆分离并转移到24孔培养皿中，并生长至汇合。使用Qiagen RNAeasy试剂盒从这些克隆中制备RNAs。在7900序列检测系统（ABI）上使用ABI库存分析（HS00228262）进行Taqman分析。使用山羊多克隆抗体（Santa Cruz, SC-32392）通过蛋白质印迹分析（Western blot analysis）分析这些克隆的裂解物，以证实对应于MOGAT-2的38 kD蛋白质的人MOGAT-2表达。
在玻璃管中将2-O-十六烷基甘油（“HDG”, Biosynth Chemistry & Biology, # H-1806, 562.7 μl, 20 mg/ml）和DOPC（14.3 ml, 20 mg/ml）在氯仿中混合，首先在N2气下干燥，然后再减压干燥30分钟。向干燥的HDG/DOPC混合物中加入20 ml缓冲液（150 mM Tris-Cl pH 7.4, 250 mM蔗糖, 1 mM EDTA），同时超声处理直至该溶液变澄清。在37℃、5% CO2下将Caco2细胞平板接种到涂覆有多聚-D-赖氨酸的96孔板（“细胞板（Cell Plate）”）上过夜。除去生长培养基，并在含有2%BSA（Sigma）的DMEMF12（3:1）培养基（GIBCO 93-0152DK）中用测试化合物预处理细胞30分钟。在含有40 μM油酸和800 μM 8.9:91.9（摩尔比）HDG/DOPC的2% BSA DMEMF12（3:1）培养基中用一种测试化合物处理细胞4小时。用50 μl胰蛋白酶溶液胰蛋白酶化处理细胞，并加入50 μl PBS。立即在干冰上冷冻细胞，并储存在-20℃用于LC-MS分析。如下用氯仿/甲醇提取细胞：将细胞转移到2 ml平板上，用200 µL甲醇洗涤细胞板，然后将甲醇洗涤液转移到该2 ml平板，再用200 µL PBS洗涤细胞板，并将PBS洗涤液转移到该2 ml平板。将氯仿（400 µL）和内标物（19.52 ng/mL）DAG（15:0,15:0 (Sigma)）、D5-TAG（39.03 ng/mL）、CDN（16,16,16）添加到该2 ml平板中。上下翻转该密封的2 mL平板（10x），然后涡旋和旋转。从该2 mL平板中移除400 µL的底层，并添加到另一个平板“终板(Final Plate)”的孔中。将CHCl3:MeOH（400 µL 2:1）添加到该2 mL平板中。再次上下翻转该密封的2 mL平板（10x），涡旋和旋转。从该2 mL平板中移除220 µL的底层，并添加到终板中。将终板干燥，并用500 mL IPA重构。将终板密封，并振荡5 min。使用带有10 µL回路（loop）的Leap自动进样器从所述终板注入10 µl样品到保持在60℃的Halo C8柱（2.1 x 50, 2.7 uL粒径）上，所述柱与Shimadzu溶剂输送系统相连。监测通道以采集D5 C16 TAG内标物和醚TAG、以及C52和C54天然TAGs的数据。溶剂A是含有20 µM乙酸铵的80/20 H2O/甲醇。溶剂B是含有20 µM乙酸铵的50/50 IPA/THF。流速为0.4 mL/min。洗涤溶剂为H2O/甲醇和DCM。使用Xcalibur软件提取目标峰面积，并将数据输出到Excel，其使用以下公式：（醚TAG的面积/C54天然TAG的面积）/IS的面积。该比率有效地说明各孔中的细胞数的变化。在以下表3中提供该基于MOGAT-2细胞的分析结果。该基于MOGAT-2细胞的分析结果表明表6中所列的实施例在细胞环境中抑制人MOGAT-2。
表3
实施例 IC50 nM (标准偏差, n*)
2 44 (27, 4)
3 274 (261, 17)
5 16 (1, 2)
11 98 (34, 2)
14 40 (21, 3)
16 94 (94, 4)
狗油丸剂模型中的药理作用
在小肠中发现的MOGAT-2抑制作用对于治疗由过量脂肪摄入引起的高甘油三酯血症可能是有用的。为了评价实施例化合物抑制TAG吸收的能力，每项研究有21条雄性比格犬参加（每个治疗组n=7），所选择的每条犬的体重为9-13 kg。在室温72 ± 8℉和30%-70%相对湿度下，将犬饲养在具有标准光周期（12小时光照和12小时黑暗）的笼子中。研究开始前将犬禁食16小时，然后向所述禁食的犬给药媒介物（1% HEC, 0.25%, 吐温80, 消泡剂）或包含在该媒介物中的一种测试化合物。在给药后1小时将犬放血，（从颈静脉抽出0.5 ml）作为0时间点的样品。在采集完该0时间点的样品后，立即向所述犬给药橄榄油（Sigma Catalog#: O-1514, 5 ml/kg）。在给药化合物/媒介物后1.5、2、3、5、7和9小时采集样品至置于冰上的EDTA管中。将样品以9000 cpm离心15 min，并利用Roche Hitachi 917分析（Roche Cat no. 1877771）血浆总甘油三酯。对于血浆TAG18.1_18.1_18.1测定，提取样品，并与上述MOGAT-2细胞分析中类似地使用10 μL血浆进行LC/MS/MS分析。
分析物为TAG 18:1 18:1 18:1的[M+NH4]+离子，其质量为902.8 m/z，内标物为D5 TAG 16:0 16:0 16:0，其质量为829.8 m/z。报告在TAG 18:1 18:1 18:1相对量下902.8 m/z (TAG 18:1 18:1 18:1)的603.5 m/z子离子与829.8 m/z (D5 TAG 16:0 16:0 16:0内标物)的556.5 m/z子离子的比例变化。使用Graphpad Prism4从总TAG AUC中减去基线TAG AUC来计算净血浆TAG AUC（净AUCTAG = 给药油丸剂后的AUCTAG – 0时间点的AUCTAG）。如下计算血浆甘油三酯的抑制百分率：（油丸剂组的净TAG AUC均值 – 接受化合物治疗的油丸剂组的净TAG AUC均值/油丸剂组的净TAG AUC均值）* 100。最终统计分析使用单因素方差分析（One way Anova）的Dunnett方法与对照组比较。将所有净TAG AUC值换算成分级的平均AUC以供比较，从而限制研究中的变异性。本发明的实施例化合物抑制MOGAT-2活性和降低体内TAG吸收的能力可以根据该分析进一步评价。
在该模型中，在三项研究中以30 mg/kg的剂量、在两项研究中以75 mg/kg的剂量评价了实施例2。结合这些研究的结果表明餐后甘油三酯波动（excursion）的统计学上显著的减少（p<0.05）。结果如下：30 mg/kg PO下的TAG吸收抑制率为43%（18.1 TAG为45%），并且75 mg/kg PO下的TAG吸收抑制率为64%（18.1 TAG为63%）。
本发明例举的化合物可以按照已接受的做法容易地配制成药物组合物，例如参见Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co. Easton Pa. 1990。治疗医师或其他医务人员将能够确定用于治疗需要治疗特别是高甘油三酯血症的患者的化合物的有效量。优选的药物组合物可以配制成用于口服给药的片剂或胶囊。所述片剂或胶囊可以包含对于治疗需要治疗的患者有效量的本发明的化合物。

Claims (16)

1.下式化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1选自-CH3和-CF3；
R2选自H和-CH3；
R3选自H和-CH3；
R4选自H、-OC1-3烷基和卤素；
R5选自H、-CF3、-OCH3和卤素；
R6选自H和卤素；
前提是R4、R5和R6中的至少一个为H。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CH3。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为-CF3。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中R2为H。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中R3为H。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中R4选自H和卤素。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R5选自H、-CF3、F和Cl。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中R5为H。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中R6为F。
10.下式化合物或其药学上可接受的盐：
。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐选自盐酸盐和马来酸盐。
12.根据权利要求11所述的化合物，其中所述药学上可接受的盐为马来酸盐。
13.化合物，其为N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺盐酸盐。
14.化合物，其为N-[(1R)-1-(4-{[(2S)-2-(4-氟苯基)吗啉-4-基]甲基}苯基)乙基]甲烷磺酰胺马来酸盐。
15.药物组合物，其包含根据权利要求1至14中任一项所述的化合物以及至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
16.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物在制备用于治疗高甘油三酯血症的药物中的用途。
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